Resumo Citologia clínica matéria completa

Prévia do material em texto

Modulo 2
Alterações benignas reacionais 
Protetoras – disceratose.
Hiperceratose: processo de ceratinização de uma mucosa onde há o desenvolvimento de mais duas camadas, uma granulosa (células com intenso deposito de ceratina) e outra córnea (células mortas, anucleadas) em um tecido que antes era não ceratinizado. Caracterizada na colposcopia pela leucoplasia. É um processo benigno, porém pode mascarar um processo maligno devido a leucoplasia (placa).
Achados: presença de escama córnea (escama córnea, célula superficial morta devido ao processo de ceratinização, orangiofílicas, hiperceratinizadas e anucleadas).
Paraceratose: uma tentativa abortiva da ceratinização, vê-se o desenvolvimento de uma única camada extra de células nucleadas (vivas) ceratinizadas, e que são menores que as células superficiais.
Achados: células paraceratoticas da paraceratose, “células superficiais em miniatura”. Possuem o núcleo denso com descamação em placas/blocos, apresentam-se orangiofílicas. E as pérolas córneas relacionada também a paraceratose, possuem um arranjo concêntrico. 
Pseudoparaceratose: Situações confundidas com a paraceratose>parecem<. Pode acontecer em esfregaços atróficos e uso prolongado de AC.
Atrofia coagulativa (pseudoparaceratose): caracterizada pelos ceratinócitos (células parabasais morrendo), de coloração orangiofílicas e núcleo picnótico, possuem descamação isolada e acontece em esfregaço atrófico, possui muito infiltrado inflamatório.
Hiperplasia microglandular (pseudoparaceratose): células orangiofílicas núcleo denso, com arranjo em lençol e muito pequenas como se pode perceber comparando ao tamanho de um neutrófilo (imagem de aumento maior).
Metaplasia escamosa
Entre o epitélio colunar simples e o estratificado pavimentoso tem-se a junção escamo colunar que pode ser deslocada por diferentes processos (variação hormonal é um deles) esse deslocamento é chamado de ectopia, um desses é da região de epitélio colunar que é um epitélio frágil para a região de ectocérvice (“saída da JEC”) onde fica exposto a diversas agressões no meio vaginal (bactérias, pH ácido) e essa agressão desencadeia o processo de hiperplasia de células de reserva (formando de duas a cinco camadas dessas células) que começarão seu processo de diferenciação onde irão dar origem as células metaplásicas (que podem ser identificadas como jovens e maduras) e após isso continuarão o processo de diferenciação até chegar as células escamosas (tecido escamoso estratificado não ceratinizado) .
A ectopia para fora > colo friável pode sangrar com o coito e a metaplasia escamosa é um processo protetor. Célula metaplásicas é uma célula de transição. Marcadoras da região de JEC (É uma área de suma importância de ser analisada, pois é o local onde cerca de 90% das lesões malignas do colo surgem (regiões JEC e ZT), regiões obrigatórias de coleta e visualização através da colposcopia. Não há a possibilidade de identificar a ZT na citologia, apenas na histologia).
 
Células metaplásicas jovens: semelhante as parabasais mas lembram a sua origem endocervical devido ao núcleo se aproxima mais de célula escamosa (núcleo claro, cromatina frouxa e nucléolo). Possuem formato irregular citoplasma cianofílico denso e vacúolos citoplasmáticos decorrente de secreções pois não há sinais de morte celular. É a célula de transição entre a célula glandular e a célula escamosa. >> mais próxima da célula glandular<<<<
Células metaplásicas maduras: núcleo mais escuro citoplasma cianofílico mais denso, possui prolongações e retificação de borda (característicos de células metaplásicas maduras). Apesar de haver células com vacúolos os diagnósticos é metaplasia madura pela presença das células metaplásicas maduras. >> mais próxima da célula escamosa<<<<
Resposta fisiológica a variação hormonal, inflamação, estimulo químico e físico.
É possível observar epitélio estratificado pavimentoso, epitélio colunar simples e entre eles a junção escamo-colunar (JEC). No entanto se vê uma glândula em baixo do epitélio escamoso o que é atípico (não era para acontecer, o que indica que é uma área que se tornou estratificada) e nos diz que essa área é a ZT (zona de transformação – área entre a localização da antiga JEC e a nova JEC) pois antes havia um epitélio colunar simples (que possui glândulas) mas que agora se apresenta como epitélio estratificado.
Metaplasia tubária, lesão benigna, pseudoneoplásica >confundida com adenocarcinoma in situ<importante identificar devido essa confusão. Substituição do epitélio mucoso endocervical por epitélio semelhante ao da tuna uterina. Acontece em estado de hiporestrogenismo (diagnosticada junto a focos e endometriose cervical e na superfície peritoneal. 
Achados: placa terminal bem marcada, crescimento de cílios em grande quantidade, núcleo não está um do lado do outro, mas sim um em cima do outro (apinhamento nuclear), a cromatina granular se apresenta mais grosseira.
Reparativas
Regeneração: substituição de células após persa fisiológica.
Reparação: reconstituição do tecido após lesão.
Diferem na origem, mas na citologia não dá para diferenciar.
Reparo: Quando uma lesão, uma perda de tecido acontece, células totipotentes (células basais) começam então a se multiplicar (hiperplasia) e migrar para a região onde o tecido foi perdido, e ao chegar a multiplicação continua e é esse processo que reconstitui o tecido epitelial. Inicialmente, essa reconstituição é feita por células imaturas que irão se diferenciar e se especializar dando origem ao epitélio normal. Importante frisar que a reconstituição mantém a funcionalidade do tecido (diferente de cicatrização).
Células de reparo: essas células possuem núcleo grande com cromatina bastante frouxa (mais eucromatina que heterocromatina) e nucléolo proeminente, único ou múltiplo de tamanho variado, evidenciando que é uma célula muito ativa metabolicamente. Arranjo em sincício (limite celular difícil de distinguir).
Nucléolo evidente e múltiplo, figura de mitose >> malignidade. No entanto nesse caso apesar de poder ser confundido com processo maligno é benigno devido ao núcleo (contorno regular de cromatina fina e regular).
Cervicite folicular: processo crônico, caracterizado per denso infiltrado linfoide no tecido conjuntivo subeptelial. Mais frequentemente encontrada em mulheres nos pós menopausa >pode ser confundida com linfoma ou lesão escamosa intraepitelial de alto grau. Linfócitos (basicamente se vê apenas núcleo) de tamanho variado, e diferentes estágios de maturação e diferenciação. Macrófagos com corpos tingíveis (restos celulares).
<<existe mas ñ cai em prova
Alterações inflamatórias e degenerativas 
Associadas a inflamação e morte > no núcleo e citoplasma.
Marcadores da inflamação: Halo perinuclear juntamente com metacromasia (mesma célula com diferentes cores).
Cariomegalia: é um marcador da inflamação no máximo até 2x o seu tamanho, maior que 3x se pensa em malignidade.
Binucleação/Multinucleação: mais de um núcleo
Pseudo-eosinofilia: núcleo maior em uma célula eosinofílicas, comparando apenas um núcleo.
Célula endocervical reativa: observando a imagem, não possui o arranjo comum (paliçada e colmeia), binucleação e Cariomegalia. Reativo> núcleo maior, célula metabolicamente mais ativa
Bala de canhão: “balas de canhão”, quando vários polimorfonucleares estão grudados em uma célula do tecido escamoso. Marcador da inflamação (muito polimorfo não, mas bala de canhão sim)
Histiócitos gigante (macrófago): vários núcleos, gigantócitos. 
Achados de degeneração: Vacuolização citoplasmática, se em células orangiofílicas > processo de morte. (há também multi e binucleação e cariomegalia).
 
Cariorrexe, e picnólise também. 
Alterações celulares reativas associadas a uso de DIU
Na imagem da esquerda é possível identificar células endometriais reativas (o arranjo é isolado e o vacúolo grande está associado à células do endométrio) estão inflamadas, apresentam Cariomegalia e binucleação.
Na imagem da direita observa-se um Corpo psamomatoso (arranjo concêntrico de material calcificado),Alterações induzidas por radioterapia. Módulo 2 – aula 9, se inicia aos 15 min da aula.
Agentes infecciosos. 
Tricomoníase,
 a T. vaginalis é a mais comum. Diagnóstico clinico é difícil (sintomas raros em mulheres 20% e homens assintomáticos). É uma IST, contaminação via fômites depende muito das condições do material ex: urina e sêmen ejaculado. Fatores: Ph ideal 5,5 -6,0 (pertence a floras não lactobacilares (4,0-4,5), padrão anaeróbico, mista, bacilar ou cocóide. 
Parasita aderia a mucosa uterina e vaginal, causando uma intensa resposta inflamatória (aumento da vascularização, edema, erosão e necrose tecidual) pode aparecer no esfregaço células profundas em esfregaço trófico > devido a erosão).
 Colo em morango, porem apenas presente em 2% de mulheres sintomáticas. Pontilhado vermelho, difuso, se deve a erosão e ectasia vascular. > Clínica, exame a olho nú<
Sinais RAROS, depende do número de parasitas, agressividade do mesmo.
Homem: uretrite quando sintomático.
Mulheres: secreção vaginal amarelo-esverdeada aumentada, purulenta, espumosa( BOLHAS) e fétida (odor se acentua com a elevação do Ph).
No Papanicolau, acidentalmente, não é tão fácil: formato elipsoide, com núcleo excêntrico e em banana pouco maior que leucócitos. Tamanho pode variar > fase aguda é menor e crônica é maior. Cor cinza-azulado formato piriforme.
Esfregaços muito inflamados, apresentando basicamente todos os marcadores (pseudo-eosinofilia, policromia e halo perinuclear, Cariomegalia discreta até 3x, bi ou Multinucleação, cromatina degenerada célula morrendo, fundo sujo, flora preferencialmente não lactobacilar e presença de célula profunda).
Diagnóstico: encontro do parasita e >>>>visualização do seu núcleo<<<<< (podem ser pequenas placas de muco, leucócitos degenerados ou mal corados, o núcleo DEVE ser visto para ser laudado).
Vaginose bacteriana – 90% gardinerella vaginalis 
- A flora esperada de uma mulher saudável é 90% de lactobacilos e os outros 10% de outras bactérias. Na Vaginose há alteração de predomínio da flora endógena, uma inversão de flora > gardinerella vaginalis assume na grande maioria dos casos, e pode estar associada com Mobiluncus sp.
Normalidade: lactobacilos atuam sobre células naviculares, cheias de glicogênio, as lizando. Liberando o glicogênio e o metabolizando, gerando ácido lático como produto, o que mantém o Ph baixo 4,5, e a água oxigenada > libera O2, matando bactérias de padrão anaeróbio.
Quando os lactobacilos morrem, reduzindo em número (sêmen, antibióticos) outra bactéria assume essa flora, e frequentemente é a gardinerella: que metaboliza ácidos graxos tendo como produto Ácido acético (possui pH em torno de 5,5) e ácido graxo que atuam produzindo a quimiotaxia negativa (inibição da atração de polimorfonucleares). 
Outras bactérias ainda podem ter como produto putrecina, cadaverina e trimetilamina >> cheiro muito fétido e forte, que ficam muito evidentes com o aumento do pH (substancias aminicas > voláteis em ph mais alto).
Clinico: cheiro, secreção leitosa, Ph, teste de Koh 19%( teste de amina), colo hiperemiado.
Citológico: células cobertas por cocobacilo (indicadores) conferindo aspecto arenoso, limites citoplasmáticos imprecisos e pseudo-eosinofilia. Núcleos com aumento da picnose > efeito citotóxico dos anaeróbios, fundo muito arenoso com pouco PMN > quimiotaxia negativa<. 
Na Vaginose causada por Mobiluncus gram positivo o aspecto celular é parecido com cabelinhos comma cell. Mulieris é gram negativo.
 Tratamento preferencial com metronidazol, mas é importante fazer gram pois a mobiluncus gram positivo (curtisii) é resistente a metronidazol, tem que fazer com eritromicina.
Candidíase – candida sp.
 Levedura, faz parte da flora. Prurido intenso vulvo-vaginal, dor no sexo, secreção branco leitosa sem cheiro aspecto qualhado, irritação e erosão do tecido.
no homem, uretrite, prurido, balanite e balanopostite.
pH de crescimento abaixo de 4,5, flora associada: lactobacilar ou mista. 
Predisposição: diabetes melitus, imunossupressão (recorrente), trauma no coito, gestação, pré-menstrual, uso de ACO.
C.glabrata- esporos, não tem secreção qualhada.
C.albicans- pseudo-hifas e esporos, secreção qualhada pela pseudo hifa.
Pseudo-hifas: formam micélios, segmentadas, retas ou curvas, cor marrom acastanhada, aspecto de bambu.
Esporos: ovoide, isolados ou pequeno brotamento.
A presença de esporos e esporos em brotamento “sapatinho chinês” é indicativo de Candida sp.
fundo sujo.
Binucleação e halo perinuclear >>>>> muito frequente.
Diagnóstico: visualização de esporos e/ou pseudo-hifas.
Confusão: fungos contaminantes, muco filamentoso, cabeça de espermatozoide, 
Lepthotrix sp. 
Pode fazer parte da flora de padrão anaeróbio, porém não fica abundante, frequente simbiose em Trichomonas. Ele sozinho é assintomático em enorme maioria dos casos. Fina e longa, acinzentada ou negra, pode fazer configurações em formas de U ou S, raramente retilíneas. Pode ramificar mas não forma esporo pH 5,0-5,5, flora associada não lactobacilar, podem se apresentar isolados ou em densos acúmulos.
Diagnóstico: visualização da bactéria, não confunda com fusobacterium, filamentos finos de muco e caudas de espermatozoides, SÃO SEGMENTADAS.
Actinomyces sp. 
É uma bactéria, presente normalmente em boca, amigdalas, destes careados, faringe, vagina e intestinos. Patógenos oportunistas, seu desenvolvimento ocorre quando a integridade da mucosa é quebrada, produzindo uma reação inflamatória. Muito associada a usuárias de DIU (quadro intenso > abscessos pélvicos e doença inflamatória pélvica podendo levar a esterilidade, nesse caso retira-se o diu) ou na presença de corpos estranhos na cavidade uterina.
Anaeróbia, flora associada: não lactobacilar, ph 5,5 
Aparece como grumos amorfos azul escuros, exsudato purulento e vários histiócitos. Associadas a imagem de um ouriço do mar. O diagnóstico se dá pela visualização, cuidado com os falsos positivos associados a agregados bacterianos, grumos de hematoxilina e cristais de sulfa e cremes contraceptivos
Clamídia – Chlamydia trachomatis, 
é uma bactéria muito pequena intracelular obrigatória, não se lauda em Papanicolau. IST estrita, tem uma incubação de 1 – 3 semanas, 75% e 50% de mulheres e homens são assintomáticos, sintomas aparecem com o agravamento.
Diagnóstico é laboratorial >pcr<
Gosta de células colunares (endocervicais) e metaplásicas, esgaço infectado por clamídia é rico em metaplasia: forma infectante é o corpo elementar que é vacuolizada pela célula, no lugar de ser degradada pelo lisossomo, organiza os pequenos vacúolos em um único vacúolo >o que é apresentado< nesse ponto transformam-se em corpos reticulares responsável pela replicação, que volta a corpo elementar na medida da multiplicação, rompimento celular liberando as novas moléculas infecciosas. 
Se vê na citologia esses vacúolos intracitoplasmáticos> eosinofílico, bem demarcado e com uma poeirinha. Há falso positivos motivo pelo qual o diagnostico passou a ser apenas biologia molecular. Possui bastante metaplasia e marcações da inflamação.
Falso positivos: vacúolos intracitoplasmáticos inespecíficos.
Sinal sintomático: endocevicite, em mulheres. Mucorréia (raro), disúria e dispareunia, dor pélvica. Em homens uretrite infecciosa. 
Pode contaminar a tuba, gera uma resposta muito intensa pode levar a cicatrizes e oclusão > infertilidade ou gravidez ectópica. >> sintomas ocorrem quando a doença está bem agravada DOENÇA INFLAMATÓRIA PÉLVICA, frequente na infecção por clamídia 
Herpes – Herpes simplex
 tipo 1 – vias aéreas superiores e 10% das genitais e tipo 2 -90% de infecções genitais. O vírus tem permanece inativo, é oportunista, quando há queda imunológica ele sai dos gânglios dorsais da medula onde se escondem e aí surte o processo infeccioso. É latente e recorrente,
Aparecem vesículas, erosões superficiais e ulceração >>> bolhas, cheia de vírus<<< lesões 2-7 dias após contágio - dor e prurido>>>>clínico!
Citológico: hipertrofia nuclear e as vezes citoplasmática, citoplasma denso, hialino, Multinucleação,amoldamento nuclear, cromatina aderida à membrana nuclear (cromatina marginada). Podem ocorrer corpos de inclusão (material viral) acidofílicos intranucleares, se presentes são chamados de “olho de gato”, se ausentes apresentam núcleo com “aspecto de vidro fosco”. Não possui flora associada. 
Diagnósticos: células herpéticas.
Falso positivo: confusão com gigantócitos, inflamadas multinucleadas.
HPV	
Papiplomavírus humano – DNA vírus. É extremamente adaptado a humanos, tem como alvo pele e mucosas.
Possui 72 subunidades proteicas (possui 2 proteínas L1 e L2), a L1 é usada na vacina e usada na classificação dos vírus do hpv. Família papolomaviridae – 353 tipos e cerca de 200 tipos infectando mamíferos. E 49 gêneros (alfabeto grego) a L1 que os diferencia.
Alfa-papilomavirus: mucosotrópicos.
Sexualmente transmissíveis, 40% de chance de contágio na relação sexual desprotegida. E cerca de 80% de pessoas sexualmente ativas adquirem hpv em uma fase da vida. Cerca de 40 deles (dentro do alfa) infectam as áreas anogenitais e orofaringe.
Transmissão via fômites é muito rara.
Podem ser de alto risco (fortemente associado ao câncer): 16 e 18 mais importantes.
Baixo risco estão (fracamente associados ao câncer) causam câncer em imunossuprimidos 6 e 11 mais importantes. 
Prevalência aumenta em regiões mais pobres e pessoas menos estudadas, mulheres pardas e pretas (maior incidência). 
Áreas onde pode ser encontrado.
Camisinha não é 100% eficaz (protege o que cobre), o que estiver na língua por exemplo não tem proteção.
Câncer de colo de útero é o qual 100% dos casos é associado ao HPV. Pois nesses locais a área JEC é mais acessível o que acontece no anus também. Com a JEC acessível a associação do câncer com HPV é quase de 100%. E a importância dos vírus tipo 16 e 18, são responsáveis por cerca de 70% dos cânceres de colo de útero, praticamente todos os cânceres de anus, e todos os cânceres de outras áreas associados ao hpv.
Hpv provoca vários cânceres e o de colo e anus são hpv dependentes, dentre os outros e isso se deve a exposição da JEC.
A JEC exposta sofre agressões e passa pelo processo e metaplasia > zona de transformação, voltando a jec para a posição que deveria, o tecido colunar para dentro protegido do ambiente vaginal.
O hpv gosta/infecta de células basais, célula de reserva e célula metaplásicas. E na região de JEC o acesso a essas células é muito facilitado.
Grande maioria -80%- dos cânceres de colo são carcinomas (tecido escamoso), 
*adenocarcinoma câncer de tecido colunar glandular.
Hpv infecta células basais > carcinoma ceratinizante.
Hpv infecta célula metaplásica > carcinoma de célula grande
Hpv infecta célula de reserva > se a célula de reserva infectada vira uma célula escamosa: carcinoma de célula pequena. Se permanece como célula glandular: adenocarcinoma.
Adenocarcinoma e carcinoma de célula pequena > mais agressivos e mais raros (pois as células de reserva estão protegidas dentro do canal endocervical) e o mais prevalente é o carcinoma de célula grande. 
A metaplasia facilita o sucesso da infecção do HPV.
E é preocupante em mulheres jovens pois estão no início da vida sexual e devido aos hormônios oscilando há muita metaplasia. Logo um fator associado ao risco é o uso de anticoncepcionais hormonais > ocorrência de metaplasia.
É preciso uma microlesão para que o HPV acesse a célula basal > sexo (esclarece por que o hpv é uma IST). 
Infecta células imaturas e metabolicamente ativas o que permite que o hpv manipule a maquinaria celular (replicação).
Pode entrar em latência ou infecção produtiva: pois há produção de vírus (associado ao sistema imunológico). Quando o sistema imunológico não controla a infecção viral as células infectadas se replicam até ocorrer a liberação de novos vírus. 
A replicação viral não depende3 da replicação celular, aumentando a carga viral. E o aumento da expressão de proteínas oncogênicas que atuam nas células modificando-as normal>célula neoplásica (possuem grau de mutação). 
Para manter sempre a células disponível para a replicação (impedir a maturação) o hpv libera certas proteínas que “imortalizam” a maquinaria de replicação. >> núcleo muito aumentado.
Na latência: silenciosa, o vírus só se multiplica se a célula se multiplicas, esses também transmitem o hpv, mas a chance é menor que na infecção produtiva. Ausência de alteração morfológica associada ao hpv, carga viral estável
Teste citológico com ausência de alteração morfológica associada ao hpv, não significa que não há a doença. Células alteradas por ação do vírus.
Citologia> lesão intraepitelial escamosa de baixo/alto grau (na biopsia neoplasia intraepitelial cervical grau 1, 2, 3)
Em lesões mais graves a carga viral diminui (precursora do câncer) pois o hpv integrou ao genoma do hospedeiro. Mais forma integrada do vírus que forma episomal. Pode demorar 5 a 10 anos.
Infecção transiente: sistema imunológico atua de forma eficaz, dura por um pequeno espaço de tempo, HPV é retirado do organismo. 90% se cura no espaço de 2 anos. Pode ter lesões, mas se resolve. Vírus de baixo risco.
Infecção persistente: o organismo não reconhece a célula infectada, não eliminando o HPV, associado ao câncer. Causada por vírus de alto risco e alta carga viral. 
A única coisa que retira o HPV do organismo é o sistema imune > resposta citotóxica!
Evolução lenta >> diagnóstico precoce!!!
Vacina: sistema humoral, que facilita o citotóxico ser ativado.
Diagnostico não é feito por sangue procurando anticorpos pois a resposta é citotóxica.
 Independente da infecção pode acabar evoluindo: fica em latência (não tem lesões), pode desenvolver lesões (condiloma acuminado) na forma clínica, e subclínica.
Homens: infecções persistentes são mais frequentes em mulheres e o Clearance do hpv é mais frequente em homens. Por que?
anatomia: pouca acessibilidade da JEC, células se renovam mais por ser um órgão externo (facilita o Clearance)
hormônios: Ac é um fator de risco para mulheres, e o estrógeno um hormônio de proliferação facilita “a vida” do HPV.
Sistema imune: independe do sexo. CHAVE DA CURA.
Câncer maligno pode haver metástase.
Evolução para benigno ou maligno o que determina? Depende das mutações que essa célula carrega, se não levam a uma perda muito grande do controle de replicação origina um tumor benigno. Se carrega muitas modificações, pode dar metástase, se replique com velocidade, produza vasos sanguíneos > maligno. A velocidade de replicação depende do grau de mutação. 
NÃO HÁ TRATAMENTO PARA HPV, o que se trata são as lesões, regiões onde mutações aconteceram (alterada). Quem resolve a infecção é o sistema imune.
Manifestação
Fase latente não tem lesão, 75% dos infectados > assintomáticos. O diagnóstico é molecular: pcr (tipo geral ou específico, oferece o tipo viral) e captura hibrida (não permite a identificação do vírus, só se sabe se é de baixo ou alto risco).
Subclínica e clínica crescimento limitado e regridem espontaneamente. 
Clínica: acontece em cerca de 10% da população, provocada por vírus de baixo risco (causadas pelos tipos 6 e 11 em 90% dos casos, por isso estão na vacina) condiloma acuminado >lesão benigna<. 
Subclínica: lesões não vistas a olho nu, condiloma plano. Causados por vírus de alto e baixo risco, vista na colposcopia e peniscopia, teste com ácido acético (evidencia as áreas de lesão) e teste de schiller (a parte normal do tecido fica castanha) direciona a área para biopsia.
Condiloma plano em homem precisa de biópsia pra dizer se é hpv!!!!!!!!!
Papilomatose respiratória (condiloma na corda vocal) associada ao sexo oral.
 
células roxa: neoplásica.
grau 1 grau 2 grau 3
Colocitose: achado específico
Raspado de região peniana: escama córnea, não serve para nada pois o núcleo é a informação principal. 
Não se faz diagnóstico precoce em homens > tratamentos agressivos
 Tríade do diagnóstico: histologia, citologia e colposcopia.
Podofilina e tricloro acético apenas ambulatorial.
Podofilina pênis 
Tricloro acético colo (poucoenervado > alta resistência a dor)
HPV parte 2
Muito jovens no início da vida sexual, com o tempo o SI reage fazendo o Clearance da infecção. Porém um percentual da população fica com o hpv em infecção persistente (risco de câncer.
Idade de trinta anos > idade crítica para a lesão precursora. Identificar e diagnosticar essa lesão. Tratando a lesão significa anular a chance de câncer, no entanto pode voltar (reincidiva é frequente).
Mulheres entre 25 - 64 sejam submetidas a uma rotina de rastreamentos, Papanicolau anual e após três anos, trienais (faixa etária de risco).
Mulheres acima de 64 não é indicado para o Papanicolau > não tem incidência de câncer e lesão.
e as mais novas de 25: lesões de baixo grau se apresentadas regridem em 80% dos casos.
Entre parceiros
Concordância viral questionada, tipos de hpv diferentes ou um apresentar e outro não.
Pouco tempo de relacionamento possuem concordância viral, e relacionamentos de maior tempo não possui concordância viral.
Se deve ao sistema imunológico. Independente do parceiro ainda possuir, quando o Clearance expulsa todo o vírus de uma das partes ele não pega mais o tipo do parceiro (resposta imunológica específica).
A recidiva da lesão não está relacionada com o parceiro ter ou não ter, mas sim com uma infecção latente.
Não faz sentido o uso de camisinha no caso de parceiros.
VACINAS – particular
6,11 baixo risco, não oncogênicos e responsáveis por 90% das verrugas.
16,18 alto risco, oncogênicos responsáveis por 70% dos casos de câncer.
A vacina possui só o capsídeo, possui apenas a L1> partícula semelhante a vírus. NÃO TEM GENOMA VIRAL, há apenas a proteína do capsídeo viral > EXTREMAMENTE SEGURA< 
Bivalente: indicadas para mulheres mais velhas (6,11 ela já pode per pego e é transiente)
Quadrivalente: indicada para mulheres mais jovens
280R$ a dose (três doses) – não é toda mulher que tem condições de se vacinar contra o HPV
No sus: 
a vacina a mulheres mais velhas não é ministrada pois ela pode já ter o vírus e como a vacina é profilática, não faz sentido tomar. No entanto estudos recentes mostram que a vacina ajuda no Clearance do HPV.
Jovens: vacina ministrada é a Quadrivalente meninas 9-14 anos e meninos 11-14 anos (importante, pois o homem é o vetor. Vacinando-os protege-se também as mulheres).
Proteção de 70% contra o cancer!!
Por que vacinar?
Condiloma Acuminado
Tumor benigno, 10% dos indivíduos com hpv, associada com a população masculina. Tratamento gera transtorno na vida do paciente e gera muito gasto. 
Homens40% dos cânceres de pênis se devem ao hpv e 60% devido à falta de higiene (principalmente os quais tem fimose).
96% dos casos de câncer, precisam de amputação peniana devido à demora para procurar o médico.
Quarto tipo de câncer mais prevalente no mundo em mulheres.
"HPV tem sexo, cor e classe social .... Mulher, pobre e preta-parda" mulheres sem instrução não sabem a importância – exame desconfortável e constrangedor.
Alteração de baixo grau > câncer (10 anos de evolução).
 Carcinogênese viral
Como o hpv promove o câncer. A carcinogênese é multifatorial!
Fatores de risco de infecção
Múltiplos parceiros sexuais, baixa higiene genital, não uso de camisinha, início precoce da vida sexual, aspectos imunológicos.
· Na puberdade a mulher sobre muita metaplasia, processo importante para que a infecção por hpv tenha sucesso. 
· Homens: circuncisão, uso de preservativo, não é 100% eficaz mas reduz a chance de infecção/transmissão em 4x. (40% chance de se infectar em relação desprotegida. Com camisinha cai para 10%)
· Uma vez que o hpv está no tecido, pode ficar transiente ou persistente. Independente de persistente ou transiente a manifestação se dá de diferentes formas (produtiva latente... etc). E o tipo de lesão depende de qual tipo viral: baixo risco ou alto risco (carcinogênicos) para esses desenvolverem o câncer é necessário que a infecção causada pelo vírus de alto risco seja uma infecção persistente para que o câncer se desenvolva >acumular mutações<.
Fatores de risco de progressão de lesão
Relacionados com o hospedeiro: fumante, quantidade de filhos, uso de anticoncepcional, outros patógenos associados, fatores genéticos associados, aspectos anatômicos (JEC), sistema imune.
· Uso de contraceptivos orais, usando por 5-9 anos o risco é aumentado quase 3x. se deve ao estrógeno (hormônio de proliferação celular) e diminui a resposta imune local (a humoral não é muito significativa > anticorpos) e favorece o fenômeno de integração.
Relacionados com o HPV: Carga viral, ação das oncoproteínas (em vírus de alto risco são muito mais eficientes), capacidade de integração viral (baixo risco não se integra). 
· Não há um marcador do câncer: por isso se usa a triagem, exame Papanicolau para procurar NÃO SABEMOS QUEM É A MULHER QUE VAI DESENVOLVER CÂNCER POR SER UM PROCESSO MULTIFATORIAL não dá pra quantificar então se monitora as lesões.
O HPV infecta células de reserva, células metapásicas, e células basais (pela região de JEC ou microlesões que as expõe > surgem no em decorrencia da atividade sexual por isso o hpv é associado ao sexo)
Inicia o processo de mutações e as acumula até se transformar em célula neoplásica.
Uma vez que células neoplásicas surgem, se dividem / replicam sem estímulo.
Essa transformação não é um processo lento.
Capacidade de invasão: câncer. Adquirem propriedade de invasão, sintetizam enzimas que degradam a lamina basal entrando para o tecido conjuntivo. Perdem a adesão ficando livres para a invasão.
Acumulo gradativo de mutações> 5-10 anos > carcinogênese lenta permite diagnóstico precoce. 
Fator importante para a carcinogênese
Estar infectado por hpv de alto risco, se é uma lesão de baixo grau causada por vírus de alto risco essa pode se desenvolver em câncer.
E1 e E2 – controle da replicação e transcrição viral. Primeiras produzidas. Formam um complexo que permite que o vírus se replique e a transcrição das demais oncoproteínas.
E1 é uma helicase, abre a dupla hélice de dna
E2 se acopla a helicase e ativa os processos de replicação viral e transcrição.
E5, E6 e E7 oncoproteínas, responsáveis pelo processo de transformação maligna 
E5 age em proteínas de membrana da célula hospedeira > Receptores de fatores de crescimento
Oncoproteínas virais 
Dna vírus, genoma circular com 8000 pares de base. 
 
S e liga aos receptores e mimetiza um fator de crescimento (sinaliza a célula para se dividir) viabilizando sua replicação. E então com isso há um estimulo para a transcrição de E4 que abre dentro da célula um buraco (coilócito) onde as proteínas L1 e L2 serão produzidas e montarão o capsídeo. Os vírions são montados no espaço aberto pela E4.
E6 e E7 atua perpetuando a ação da maquinaria de replicação (que foi ativada por E5)
E6 tem como alvo as proteínas p53 que verificam e corrigem (com apoptose) erros no genoma (checkpoints dos ciclos de replicação). E6 ligada a p53 atrai a ubiquitina que quando ligada ao complexo p53E6 é degradada e a p53 começa a desaparecer e também a não ter correção de erros. E a célula mutada não vai para a apoptose pois não tem sinalização... E6 promove o acúmulo de mutações.
E7 tem como alvo a pRb, de modo semelhante ao se ligar a pRb atrai a ubiquitina que marca essa proteína pra ser degradada. A pRb é uma proteína que regula a E2F (fator de transcrição) – Se não tem pRb, a E2F fica livre estimulando a produção de proteínas. Mantem a maquinaria de replicação funcionando. 
L1 estimula o sistema humoral e é específica dos tipos virais (porém tem parte bem conservada) por isso está na vacina. L2 une as L1 para formar as capsulas proteicas.
Quanto maior a carga viral, maior a quantidade de oncoproteínas (importância da carga viral) associadas a lesões mais graves.
As chances de evolução para câncer são maiores, mas uma mulher com carga viral baixa também pode evoluir para câncer e estão relacionadas com o processo de integração.
A célula mutada não volta ao estado normal, ela precisa sumir do tecido.
· 3 regiões, sendo duas de Grupos funcionais > codificam proteínasGenes iniciais E - replicação viral, e produz as oncoproteínas que induzem a neoplasia (células das camadas profundas)
Genes tardios L – codificam proteínas do capsídeo viral (parte alta do tecido)
· Região de regulação URR ou LCR
Integração do hpv 
HPV se lineariza para se integrar ao genoma do hospedeiro. 
Quando o vírus se replica em uma grande quantidade pode começar a produzir produtos aberrantes (erros de replicação) e esses erros fazem com que transcritos aberrantes e mutações dentro do próprio vírus apareçam, e passam a ser vistas pelo sistema de defesa celular. E nesse momento acredita-se que o processo de linearização aconteça por isso. 
O hpv se quebra na região de E2 (fator de transcrição) e que devido a isso some do genoma viral, o sistema de replicação e regulação fica prejudicado então E6 e E7 aumentam em grande quantidade (acelera a transformação celular).
IMPORTANTE
 No momento que o genoma viral se integra ao genoma do hospedeiro ele rompe sequencias, pode ativar e inativar genes por isso e assim pode favorecer o processo de carcinogênese.
Região flanqueadora: transição do genoma do hospedeiro e o viral. O sistema de monitoramento do sistema reconhece essa região e a metila (silenciar genes nessa região).
Onde ele se integra e com qual frequência essa integração acontece.
Acontece gradualmente, quanto mais hpv integrado mais grave é a doença. Relacionada a lesões de alto gral. 
Após se integralizar não há partícula viral sendo produzida e a duplicação do vírus passa a ser junto com a célula. Porem ganha propriedades de invasão.
Fatores que impedem a integração de ser um marcador:
Resumo geral.
A Infecção por HPV só tem sucesso se o sistema imunológico permitir, 90% dos pacientes infectados fazem o Clearance em 2 anos. Grande parte o SI consegue reprimir o hpv e fica na forma latente, 10% evoluem para a fase clínica (lesões de alto e baixo grau) tumor benigno causado por vírus de baixo risco e 15% evolui para lesão subclínica lesão de alto e baixo grau provocada por alto e baixo risco.
 
Lesões Lsil podem retornar à normalidade.
Lesões Hsil depende do grau. Grau 2 50% voltam para grau 1. As de grua 3 80% progridem para câncer.
É um processo gradativo que demora de 5-10 anos. 
Critérios de malignidade
Achados morfológicos que as identificam como célula neoplásica.
Essas mudanças vêm de mutações que a célula acumula, portanto, uma célula neoplásica de grau baixo é diferente de uma de grau alto. 
Tamanho e forma da célula: diz respeito mais a origem (escamosa ou glandular).
Núcleo citoplasma: alta pois se maturar e diferenciar perdem a possibilidade de replicação. O processo de malignidade precisa das células imaturas.
Inter relação entre as células: “dosando a alteração” e a 
Aspectos nucleares e nucleolares
Tamanho: aumento significativo. O seu volume reflete o conteúdo de DNA e proteínas associadas.
Ploidia: reflete o número de cromossomos e indiretamente a quantidade de DNA, a aneuploidia, alteração característica da célula cancerosa com desvio do padrão normal da ploidia nuclear (para mais ou para menos).
· Cariomegalia o núcleo precisa estrar mais de 3x maior que o tamanho normal.
· Anisonucleose: variação no tamanho do núcleo.
· Contorno nuclear irregular: “denteado”, lobulados, protrusões nucleares, chanfradura “dobra de lençol”.
· Cromatina: mal distribuída e com grânulos mais grosseiros “grumos” e com espaços em branco>disposição irregular. 
Cromatina marginada, aderida a membrana nuclear
· Hipercromatismo (uns com mais hetero e outros com mais eucromatina) heterocromatina aumentada núcleo todo escuro e grande.
· Apresentação de coilócito: cavitação ampla de borda bem definida em volta de núcleo atípico.
· Perde a capacidade de diferenciar, célula diminui.
· Anisocromatismo: quando a cromatina fica com a distribuição muito irregular, aspecto “sal e pimenta” partes brancas. Grave, antecede a invasão.
· Anisocariose: nucléolos de vários tamanhos e formas entre uma célula e outra.
· Número de núcleos: acontece na malignidade, binucleação ou multi de núcleos atípicos. 
Células escamosas não tem nucléolo, se aparecer é maligno.
Macronucléolo
Presença de formas anormais, células em girino, alongadas ou fusiformes, sinete, em fibra.
Citoplasma
Escamoso: orangiofílicas
Glandular: vacúolos (não é de morte pois o núcleo está ativo)
Adesividade
Descamação em grupo possuem Adesividade, se a descamação é frouxa perderam a Adesividade. A célula maligna perde essa adesividade, na normalidade as células profundas são bem aderidas “fila indiana”. Mais perto da invasão. 
Figuras de mitose
Capacidade de replicação anormal, mais figuras de mitose encontradas de forma maligna.
Diferenciação
Tumor bem diferenciado: células que guardam alguma memória do tecido de origem. É bom, pois as mutações não levaram a perda completa de identidade. Bom prognóstico.
Pouco diferenciado é mau prognostico.
Diátese tumoral
Marcador de invasão, hemácias arrebentadas.
 
Lesoes intrepiteliais (não invadiram ainda)
LSIL
Lesão intraepitelial de baixo grau. > nic 1 na biópsia. Possuem marcadores de malignindade.
Lesões vão progredindo, acumulando mutações e esse acumulo transforma as células de forma a ser percebida na morfologia dessas células.
Maduras atípicas – baixo grau
Imaturas atípicas – alto grau
 BETHESDA é a usada
LSIL- atipia em células maduras. Alteração discreta da relação núcleo citoplasma. 
Núcleo: contorno irregular, cromatina irregular na distribuição, porém discreta. 
Hipercromasia- núcleo extremamente corado
Anisonucleose / cariose – variação no tamanho do núcleo
Coilócito: Ampla cavitação de borda bem definida em torno de um núcleo atípico
Coilocitose é o processo...
Se o núcleo tem atipia bem discreta> não se pode chamar de coilócito pseudo-coilócito (navicular, intermediária benigna).
Frequente. Porém não obrigatório.
Paraceratose atípica: achado de malignidade porem depende de outros achados na lâmina.
HSIL
Lesão intraepitelial de alto grau
Atipias cem células maduras e imaturas 
Achados de malignidade ficam mais intensos
Células imaturas atípicas 
Anisocromatismo: sal e pimenta grau máximo da irregularidade na distribuição da cromatina.
Variedade de contorno.
Pleomorfismo variação da forma / células aberrantes
Achatamento das bordas > escamoso com comprometimento glandular. Se os núcleos estão saindo para fora do arranjo é lesão glandular. 
ASC
Atipia em celulas escamosas de sifnificado indeterminado.
Diagnóstico limitrofe, não tem marcadores na lamina, falta informação suficiente 
ASC US, acredita-se que não é maligno > benigno< 
ASC H, suspeita de malignidade de alto grau
Maioria inflamação exagerada mas pode não ser.
Mais discreto que LSIL e mais acentuado que a inflamação.
Esboço de Coilocitose (pseudo-coilocitose).
As cus mantem a mulher em observação
Paraceratose atípica sozinha > ASC US, + célula madura atípica > LSIL, + célula imatura atípica > HSIL, + câncer > carcinoma. 
 
Não tem certeza do HSIL então libera ASCH
Carcinomas introdução
 
Invasão X Micro invasão
A citologia não consegue diferenciar. São aparentemente iguais.
 
Achados de microinvasão (é que no invasor tudo tem diatese e no microinvasor apenas 70% há diatese)
Esse laudo quem dá é a biópsia.
Citologia: HSIL (n exclui invasão)
Diátese: marcador de invasão. 
Macronucléolo e canibalismo: marcador de câncer
Presença de células aberrantes (pleomorfismo): presente em um tipo de câncer.
Carcinoma invasico escamoso
Areas de invasão maiores. É o mais frequente 90~95% são carcinoma (2~8% adenocarcinoma-tecido glandular)
SE TEM DIÁTESE: É CÂNCER
Tecidos no colo do útero
Bolinha: ectocérvice e vagina
Traço azul endocérvice
Traço vermelho área metaplásica
Hpv infecta células basais > carcinoma ceratinizante. (bem diferenciado)
Hpv infecta célula metaplásica > carcinoma de célula grande
Hpv infecta célula de reserva > se a célula de reserva infectada vira uma célula escamosa: carcinoma de célula pequena. Se permanece como célula glandular: adenocarcinoma.
Dos carcinomas o de célula pequena(pouco diferenciado) é o mais agressivo! o mais frequente é o de célula grande (célula metaplásica).
Tipos de carcinoma
Carcinoma Ceratinizante
Perda de adesividade > descamação isolada. 
Pérola córnea maligna > achado raro, mas se é visto: diagnóstico!
Célula aberrante (pleomorfismo).
Anisocitose células de diversos tamanhos.
Difícil classificar a flora devido a diátese (fundo super sujo).
 Macronucléolo > carcinoma
Pleomorfismo e ceratinização > carcinoma escamoso invasor ceratinizante.
DESCAMAÇÃO ISAOLADA PREDOMINANTE
Carcinoma de Células pequenas
Alta relação núcleo citoplasma (extremamente imaturas), não tem ceratinização. Não tem achado que diz a sua origem, só de células totipotentes.
Pode ter Anisocitose (tamanho diferente), mas não tem pleomorfismo (célula aberrante – marcador do bem diferenciado)
Nucléolo pode ou não estar presente. Núcleo é hipercromatico o que dificulta a visualização.
DIATESE e A MAIS ALTA RELAÇÃO NUCOEO CITOPLASMA importante.
Carcinoma de célula grande
Entre o de células pequenas e o ceratinizante. Moderadamente diferenciado. 
DESCAMAÇÃO EM SINCICIO PREDOMINANTE.
Bordas não bem delimitadas. (não maduro).
Não tem pleomorfismo nem ceratinização.
Diferente do de células pequenas por ter células com citoplasma visível.
Canibalismo acontece.
Resumo 
Diagnóstico diferencial
Confusões:
Macrófago com corpos tingiveis diz que é benígno.
No reparo a cromatina não é “maligna” e não tem diátese.
 Na atrofia: Hemaceas integras, não tem diátese e o núcelo é normal. 
Pseuso eosinofilia (atrofia coagulativa), se ve critério de morte, não de malignidade).
O fundo sujo pode confundir com diátese
Atrofia pode ter núcleo nú
Dessecamento > erro em coleta.
Atipias em células glandulares 
Lesões limítrofe 
Lesões Limítrofes: AGC Atipias em células glandulares.
Diagnóstico dado quando não se tem critérios suficiente para classificar a lesão.
-Existem atipias em células glandulares, mas não são intensas o suficiente para classificar essas alterações em adenocarcinoma in situ.
AGC não neo
As suas imagens ao lado esquerdo são as normais mostrando o arranjo em colmeia e o em paliçada.
A maior mostra a AGC não neo, critérios:
Começa a aparecer apinhamento (núcleos um acima do outro) e sobreposição (núcleos um em cima do outro). Não existe na benignidade!!!!!
 Em relação ao citoplasma, a cariomegalia aparece, mas a relação núcleo/citoplasma ainda é mais discreta. No agc não neo ainda se tem uma certa preservação da organização dos arranjos
lembrando a benignidade.
AGC neo
Todos os critérios acima, porém mais intensos.
Nucléolo raramente visível devido ao escurecimento do núcleo. 
A medida que a lesão se agrava tem um aumento da relação núcleo citoplasma.
Plumagem: núcleo chegando na periferia (mais característico do adenocarcinoma in situ) 
e o achado roseta: forma uma “florzinha” 
se tornam bem mais frequente na malignidade, podem aparecer no agc neo.
Lesão intraepitelial glandular
Adenocarcinoma in situ.
Intenso (muito) apinhamento e sobreposição. Plumagem é muito frequente, os núcleos chegam na extremidade. Não se vê nucléolo, núcleos hipercromáticos.
 Aglomerado de células (células com núcleo em charuto na vertical) arranjos mais arredondados.
Adenocarcinoma invasor
Câncer do tecido glandular,
Frequência: 
Adenocarcinoma endocervical invasor
Lesões do endocérvice podem estar associadas. Pois ambas são hpv dependente.
Na citologia os critérios são: 
Clareamento nuclear e o “reaparecimento” do nucléolo > característico.
Adenocarcinoma endometrial invasor
Não tem como causa o HPV. Indicação > sangramento pós menopausa. O diagnóstico no papanicolau é por acaso. 
0
Critérios:
Critério principal > agrupamentos arredondados ou papilíferos.
Núcleos arredondados, células pequenas, possui achados de degeneração, as células possuem vacúolos grandes e bem marcados.
Nucléolos bem marcados.
Confundir com o de células pequenas???? Este apresenta vacuolização e o nucléolo muito marcado.
A associação com lesões de baixo ou alto grau é rara devido a diferente origem (mais frequente em endovervical).
Correlação – aula 25
 Laudo citopatológico.
 Consulta pública 11de outubro a 11 de novembro de 2019 > nova nomenclatura anunciada em junho de 2020. O sistema atual é o bethesda, aplicado em 2001 com modificação em 2004.
Marcar presente> tem célula colunar endocervical ou metaplásica (coletou jec)
Ausente> endocervical e ZT não identificados nessa amostra.
O próximo campo diz em respeito dos achados e flora.
Efeito citopático pelo hpv > colócito 
Cervicite linfocítica: diagnóstico diferencial pra linfoma.
AGC não neo > SOE
Lesão de alto gral a paciente vai direto a colposcopia e a biópsia é obrigatória. Confirma o citológio e refina o diagnóstico.
Precisa-se de qualidade na coleta, e preparo da lâmina, e equipe bem treinada.
Escrutinador: técnico em citologia ou farmacêutico e biomédico.
Revisor: responsável pelo laudo, patologista ou farmacêutico/biomédico especialista.
- Falso negativo (positivo laudado como negativo). Apenas 10% das laminas negativas vão para o revisor, os outros 90% vão laudadas pelo escrutinador. Percentual alto. 
Criação do meio liquido: 100% do material vai a lamina.
Colposcopia: quem faz é médico.
Identificar lesões subclínicas (vírus de alto e baixo risco) porém as graves são causadas apenas por vírus de alto risco > Condiloma plano.
Orienta o local da biópsia. 
 
Achados colposcópicos normais: epitélio escamoso original, epitélio colunar e zona de transformação típica. Ectopia também é normal.
 
Abertura de criptas de glândulas > ZT 
 
Colposcopia anormal: indica sugestão de gravidade e indica a área alterda.
 
Teste ácido acético
lesões acetobrancas: é depois do ácido acético ver o que ficou branco, delimita a lesão e ajudaa delimitar a JEC, tecido colunar simples não fica esbranquiçado, o que fica branco é teciso escamoso e tecido escamoso alterado. Quanto mais branco mais problemático.
 
 Teste de schiller
“titulação de açúcares com iodo” Existe glicogênio nas células de tecido escamoso, e se torna cada vez mais intenso com o passar dos dias do ciclo(progesterona). Células maduras acumulam glicogênio que reagem com iodo e o complexo formado é visualizado em cor âmbar. Porém se tem células imaturas não há acumulo de glicogênio não complexa e não há coloração não tem acumulo de glicogênio significativo > iodo negativo. Característica de células muito jovens e células neoplásicas. 
Iodo claro células com pouco glicogênio colunares metaplásicas
Iodo escuro: células escamosas maduras /intermediarias e naviculares.
>>>tecido normal. Shiller deixa o colo todo acastanahdo. Iodo positivo schiller negativo. 
Shiller positivo pode ser iodo claro(mais sugestivo de alterações benignas exemplo atrofia na menopausa) ou iodo negativo (alterações malignas).
Lugol claro> conferir também a concentrção de lugol
 
Iodo negativo e schiller positivo
 Alterações sugestivas de câncer invasivo
vírus de baixo grau causa: lado esquerdo e vírus de alto gral causa: lado direito > da imagem.
Subclínicas: não vista a olho nú precisa dos testes descritos acima (lesão de baixo e alto grau).
Colposcopia insatisfatória e miscelânea
trichomonas colo em morango.
 e alterações bacterianas.
Biópsia
Mantem a estrutura e organização tecidual, facilita, confirma e refina o diagnóstico.
É um método invasívo.
É direcionada para a região alterada. Quem direciona é a clposcopia.
Correlação
É feito por uma tríade diagnóstica, um bom diagnostico> bom tratamento > cura.
Difícil quando há câncer (lesão invasiva) precisa ser prevenido 
Prevenção: vacina, Papanicolau e método preventivo na sua periodicidade indicada.