FARMACOLOGIA II

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FARMACOLOGIA II 
AUTACOIDES: Substancias naturais do organismo com estrutura 
química e atividades farmacológicas e fisiológicas variadas – 
são os chamados mediadores inflamatórios. Ex: Histamina, 
Serotonina (5-HT), oxido nítrico NO, bradicinina (BK), 
derivados lipídicos (prostaglandinas, leucotrienos e PAF) 
citocinas, neuropeptídios etc. 
São substancias rapidamente sintetizadas em resposta a 
estímulos específicos e que atuam rapidamente no proprio 
local de síntese, só permanecendo ativas por um curto período 
antes de sua degradação. 
SEROTONINA (5-HT): Em resumo é um vasodilatador 
encontrado no soro. Em 1948 foi identificada por Page em 
plaquetas. As maiores concentração de 5-HT sem encontra na 
parede do intestino, nas células enterocromafins; no sangue 
(plaquetas) onde se acumulam, mas não é produzida; SNC 
onde atua como neurotransmissor. 
Existe 7 tipos de receptores (5-HT) com subtipos do 5-HT1 e 
5-HT2. Receptores acoplados á prot G, exceto 5-HT1 (canal de 
cátion controlador por ligante). 
 
Os principais efeitos são o aumento da motilidade do trato 
gastrointestinal; contração de outros músculos lisos 
(brônquios e útero); vasoconstrição e vasodilatação 
(dependente do calibre do vaso); agregação plaquetária; 
estimulação de terminações nervosas nociceptivas periféricas 
(receptores de dor); excitação ou inibição dos neurônios do 
SNC (controle do apetite, sono, humor, alucinações etc.). 
 
Uso clínico: 
Agonistas de receptores 5-HT1: 
- (A) inibição neuronal (êmese, ansiedade: BUSPIRONA) 
- (D) vasoconstrição cerebral(enxaqueca: SUMATRIPTANA) 
 
Antagonistas de receptores 5-HT2: 
- tb outros receptores da 5-HT, a-adrenergicos – profilaxia 
enxaqueca: DIIDROERGOTAMINA E METISERGIDA. 
 
Antagonistas de receptor 5-HT3: 
- diminui êmese: ONDANSETRONA, GRANISETRONA, 
TROPISETRONA. 
 
Agonistas de receptores 5-HT4: 
- Síndrome do intestino irritável, aumenta motilidade TGI: 
TEGASERODE, METACLOPRAMIDA. 
 
OXIDO NITRICO (NO): é um mensageiro biológico (ativa a 
guanililciclase) ciclase que atua em muitos processos 
fisiológicos: neurotransmissão, coagulação sanguínea, 
controle da pressão (vasodilatador) e mediador inflamatório. 
 
Mecanismo do NO: exerce seus efeitos através de 2 
mecanismos, os quais são: 1) ativação da guanilil ciclase 
diminuindo o cálcio intracelular e causa relaxamento e 2) 
produção de efeitos citotóxicos através da formação de 
peroxinitrito (ONOO-). 
 
Funções do NO: mensageiro em processos de transdução de 
sinal; vasodilatação; inibe a adesão e agregação plaquetaria; 
neurotransmissão no cérebro e SNA periférico (não 
adrenérgico e não colinérgico); combate primitivo a infecções; 
ação na formação da memoria; atua na ereção peniana. 
 
BRADICININA: peptídeo vasoativo formado pela ação de 
enzimas (calicreinas) sobre substratos proteicos (cininogênio). 
Tem efeitos de aumento da permeabilidade vascular, 
vasodilatação e dor. 
É degradada pela cininase I e II. A maior parte do 
metabolismo (sistema calicreina-cinina) das cininas ocorre no 
pulmão, por isso os principais efeitos adversos dos inibidores 
da ECA podem causar tosse seca, por promover excesso de 
bradicinina nos pulmões. 
 
Os principais efeitos são mediados por dois receptores: 
- B1 (induzível), presente na musculatura vascular e pode ser 
induzido por estimulo traumático ou inflamatório. 
-B2 (constitutivo), esta presente em vários tecidos, estimulado 
principalmente pela bradicinina endógena. 
Principais ações: vasodilatação, dependente do endotélio (NO) 
e ativação PLA2 (fosfolipase A2) c/ liberação PGI2 
(prociclinas); permeabilidade microvascular (vênulas pós 
capilares); dor: estimulação terminais nervosas sensoriais – 
tipo C; contrai musculo liso intestinal e uterino. 
 
HISTAMINA: É uma amina biologicamente ativa encontrada 
em quase todos os tecidos humanos. É liberada no proprio 
local de ação e não tem glândulas especificas de 
armazenamento, como os hormônios têm. Também não é 
liberada pelo sistema nervoso, mas tanto a histamina como 
outros autacoides podem agir como neurotransmissores. Em 
humanos é um importante mediador de reações alérgicas e 
inflamatórias, possui importante papel na secreção de acido 
gástrico e atua como neurotransmissor e neuromodulador. 
Encontra-se principalmente na pele, mucosa do TGI 
(mecanismo de secreção de acido gástrico), pulmão e medula 
óssea. 
A histamina é um dos iniciadores da resposta inflamatória, 
sintetizada e armazenada nos grânulos de mastócitos e 
basófilos. Estas células migram continuamente através dos 
tecidos. 
 
Principais depósitos: mastócitos (tecido) e basófilos (sangue); 
epiderme; células da mucosa gástrica e brônquica; neurônios 
do SNC; células de tecidos em regeneração ou crescimento 
rápido. 
 
 
 
 
 
HISTAMINA – ANTAGONISTAS (ANTI-HISTAMINICOS) 
 
As drogas utilizadas para atenuar ou diminuir os efeitos da 
histamina se dividem em três grupos: antagonistas 
competitivos seletivos ou inversos dos receptores H1-4, 
inibidores da liberação de histamina e antagonistas 
fisiológicos da histamina. 
 
Inibidores da liberação de histamina: 
 
CROMOGLICATO: inibe a resposta alérgica imediata a um 
estimulo antigênico, porem não alivia resposta alérgica uma 
vez desencadeada. O fármaco diminui a atividade dos 
mastócitos, impedindo a liberação de seus mediadores 
inflamatórios após estimulo antigênico, por isso é considerado 
um agente estabilizador dos mastócitos. A liberação de 
mediadores de outras células imunológicas também é inibida. 
O seu mecanismo não é muito conhecido, mas pode envolver 
a inibição do transporte de íons cloreto, que, por sua vez, afeta 
a regulação do cálcio, impedindo a liberação de mediadores 
dos grânulos intracelulares. É também indicada para asma 
alérgica ou induzida pelo exercício físico. Possui o melhor 
perfil de segurança do que qualquer outra medicação para 
asma devido a sua baixa absorção sistêmica. 
É administrado via inalação; menos de 10% do fármaco que 
alcança as vias respiratórias inferores sofrem absorção 
sistêmica, e menos de 1% que alcança o TGI é absorvido. 
 
Antagonistas fisiológicos da histamina: 
 
ADRENALINA/EPINEFRINA: promovem efeitos opostos ao 
da histamina, promovendo broncodilatação por afinidade aos 
receptores beta 2 nos brônquios e vaso constrição por 
afinidade aos receptores alfa 1 em vasos o que a histamina 
traz o efeito de vasodilatação 
 
Antagonistas competitivos da histamina: 
 
Antagonistas dos receptores H1  antagonizam respostas 
induzidas pela histamina, com exceção da secreção gástrica. O 
antagonismo competitivo reversível é o mais comum e mais 
importante do antagonismo e tem duas características 
principais: na presença do antagonista a curva da concentração 
do efeito do antagonista é deslocado para a direita sem a 
mudança da inclinação ou do seu efeito máximo, a razão da 
dose aumenta linearmente com a concentração do antagonista. 
Farmacocinética: por via oral são bem absorvidos pelo TGI e 
alcança concentrações plasmáticas máximas em 2 a 3 horas. A 
duração do efeito varia, dependendo do fármaco especifico 
utilizado. São excretados por via renal e leite materno. 
Os anti-histamínicos H1 são mais uteis no tratamento de 
distúrbios alérgico para aliviar os sintomas de rinite, 
conjuntivite, urticaria e prurido, pois bloqueiam fortemente o 
aumento de permeabilidade capilar necessário para formação 
de edemas e pápulas. 
1° geração: a estrutura básica consiste em dois anéis 
aromáticos (lipofílicos) ligados a uma arcabouço de tilamina 
substituído, são neutros em pH fisiológico e atravessam a 
barreira hematoencefalica. Meia vida curta 4-6 horas. 
2º geração: são ionizados em pH fisiológico e não atravessam 
apreciavelmente a barreira hematoencefalica, por isso não 
causa efeito de sedação. Por ser metabolizado pela enzima 
CYP pode haver interação medicamentocom outros 
medicamentos, como cetoconazol. Meia vida mais prolongada 
12-24 horas. 
 
 
 
 
 
Alguns anti-histamínicos, por possuírem estrutura semelhante 
entre as aminas biogênicas, podem apresentar atividade anti-
colinergica, alfa-bloqueadora (anti adrenérgica e colinérgica), 
anti-serotoninérgica. 
 
A diferença entre a loratadina e a desloratadina é que a 
desloratadina é um metabolito da loratadina por isso é mais 
polar e uma maior dificuldade de penetrar a barreira 
hematoencefalica, portanto causa menos sonolência. 
 
Aplicações clinicas: reações alérgicas agudas, dermatite 
atópica, de contato, picada de inseto. 
Os de 1º geração podem ser usados para cinetose (enjoo de 
movimento), náuseas de gravidez e distúrbios relacionados ao 
labirinto. Áreas do cerebelo são ricas em receptores M1 e H1, 
o bloqueio desses receptores promove importante efeito 
antiemético. Sedação, pois o bloqueio de receptores H1 reduz 
a ação da histamina no centro de vigília no hipotálamo, 
produz redução do estado de alerta semelhante ao estado do 
álcool. 
 
Efeitos adversos: sedação, fadiga, tonturas, incoordenação 
motora e feitos anticolinérgicos (boca seca, tremor, vista 
turva, dilatação pupilar, retenção urinaria, constipação). 
O bloqueio alfa-adrenérgicos associado a alguns anti-
histamínicos de primeira geração predispõem ainda mais os 
indivíduos idosos a quedas. 
 
Antagonistas dos receptores H2  diferem quanto a sua 
estrutura, visto que contem um anel imidazol intacto e uma 
cadeia lateral sem carga. Esses agentes atuam como 
antagonistas competitivos e reversíveis da ligação histamina 
aos receptores H2 nas células parietais gástricas e, portanto, 
reduzem a secreção de acido gástrico. As indicações clinicas 
incluem a doença de refluxo acido e a doença ulcerosa 
peptica. A CIMETIDINA e RANITIDINA são dois dos 
antagonistas dos receptores H2 mais comumente utilizados. 
Um efeito adverso da cimetidina envolve a inibição do 
metabolismo de fármacos mediado pelo citocromo P450, 
podendo resultar em elevações indesejáveis dos níveis 
plasmáticos de certos fármacos administrados. Os receptores 
H2 são expressos no SNC e no musculo cardíaco; entretanto, 
as doses terapêuticas dos antagonistas do H2 são 
suficientemente baixas, de modo que os efeitos adversos 
cardiovasculares e do SNC são insignificantes. 
 
Farmacologia dos receptores H3  fornecem uma inibição 
por retroalimentação de certos efeitos da histamina no SNC e 
nas células ECL (enterocromafins). Os antagonistas desse 
receptor induzem um estado de vigília e melhoram a atenção, 
e acredita-se que esses efeitos sejam mediados pela 
hiperestimulação do receptores H1 corticais. Os fármacos 
incluem TIOPERAMIDA, CLOBENPROPIT, CIPROXIFAN 
e PROXIFAN. 
 
Farmacologia dos receptores H4  a semelhança com o H3 
acoplam-se á Gi/o, diminuindo as concentrações intracelulares 
de AMPc. Os receptores H4 são seletivamente expressos em 
células de origem hematopoiética, particularmente mastócitos, 
basófilos e eosinófilos, existem considerável interesse em 
elucidar o papel dos receptores no processo inflamatório. 
 
FARMACOLOGIA DA ÚLCERA PÉPTICA 
 
Refere-se a uma perda da integridade do revestimento do 
estomago ou do duodeno. 
As principais causas de formação das úlceras pépticas são 
anti-inflamatórios (AINEs), infecção H. pylori e síndrome 
Zollinger-Ellison. 
As ulcera pépticas são causadas por um desequilíbrio entre os 
fatores protetores e fatores lesivos da mucosa gastrointestinal. 
Os principais fármacos utilizados no tratamento de ulceras 
pépticas e acidez gástrica, são redutores de secreção de HCL 
(antagonistas de receptores H2 e inibidores de H,K-
ATPEASE); derivados de prostaglandinas; modificadores da 
secreção de muco e compostos de bismuto. 
 
Mecanismo da secreção gástrica: 
 
A secreção gástrica é controlada pelas vias neuro-humoral, ou 
seja, neuro-hormonal. os mediadores mais importantes da 
secreção gástrica são a ACh (em receptores M3), histamina e 
gastrina. 
O acido clorídrico é secretado no estomago pelas células 
parietais, que se localizam nas glândulas oxínticas do fundo e 
do corpo gástrico. 
A histamina, que é liberada pelas células enterocromafim-
símiles (ECL), liga-se a receptores H2 sobre a célula parietal. 
A ativação dos receptores H2 estimula a adenilil ciclase e 
aumenta o monofosfato de adenosina cíclico (AMPC) 
intracelular. Por sua vez, o AMPC ativa proteína cinase 
depende de AMPC que fosforila a H
+
/K
+
 - ATPASE na 
membrana apical da célula. A fosforilação do trocador ativa a 
saída de H
+
 da célula parietal para luz gástrica. Enquanto um 
canal de Cl
-
 da membrana apical acopla o efluxo de cloreto 
com o efluxo de próton, o que forma o HCL ao final do 
processo. 
A gastrina é secretada na corrente sanguínea pelas células G 
do antro gástrico (se liga ao CCK2), enquanto a ACh é 
liberada dos nervos pós-ganglionares. Esses secretados ligam-
se a seus receptores respectivos na célula parietal e, desse 
modo, aumentam os níveis intracelulares de cálcio (por via 
IP3), o cálcio liga-se á calmodulina e estimula a adenilil 
ciclase. O cálcio também ativa a proteína cinase C que 
fosforila e ativa os trocadores de próton e potássio para 
aumentar a secreção de prótons. 
Enquanto a histamina, a gastrina e a ACh aumentam a 
secreção de acido pelas células parietais, as células D 
secretoras de somatostatina e as prostaglandinas limitam a 
extensão da secreção gástrica de acido. A somatostatina 
diminui a secreção acida através de três mecanismos 1) 
inibição da liberação de gastrina das células G por um 
mecanismo parácrino; 2) inibição de liberação de histamina 
das células ECL e dos mastócitos; e 3) inibição direta da 
secreção de acido gástrico pelas células parietais. 
A prostaglandina E2 (PGE2) intensifica a resistência da 
mucosa á lesão tecidual a 1) reduzir a secreção gástrica basal e 
estimulada de acido; e 2) aumentar a secreção de bicarbonato 
pelas celular epiteliais (neutralização do acido), a produção de 
muco, a renovação celular e o fluxo sanguíneo local. 
 
 
 
Antagonistas do receptor H2 da histamina: 
 
Causam a redução da secreção acida basal (em jejum), assim 
como a secreção noturna e pós prandial (em torno de 60-
70%). São esses CIMETIINA, RANITIDINA, NIZATIDINA, 
FAMOTIDINA. Inibem competitivamente a ação da 
histamina. Estes são rapidamente absorvidos pelo intestino 
delgado. 
Farmacocinética: As concentrações plasmáticas são 
alcançadas dentro de 1 a 3 horas. A eliminação desses envolve 
tanto a excreção renal quanto o metabolismo hepático, 
exceção da NIZATIDINA que é eliminada primariamente 
pelos rins. 
Os efeitos adversos incluem diarreia, cefaleia, dor muscular e 
fadiga; podem causar confusão mental se administrados IV 
(CIMETIDINA E RANITIDINA). 
Interações medicamentosas: o cetoconazol, precisa de um 
meio acido para a sua absorção gástrica, o que associado com 
um antagonista H2 apresentara a redução de sua captação pelo 
ambiente alcalino. A CIMETIDINA inibe muitas enzimas do 
citocromo P450 e, por conseguinte, pode interferir no 
metabolismo hepático de diversos fármacos. Por exemplo, a 
cimetidina pode diminuir o metabolismo da lidocaína, 
fenitoína, quinidina, teofilina e varfarina, propranolol, 
diazempam, anti depressivos tricíclicos e carbamazepina 
permitindo o acumulo a níveis tóxicos desses fármacos, além 
também de ser excretada no leite materno. 
USO CLÍNICO: gastrite, ulcera gástrica e duodenal, 
prevenção da ulcera de estresse e outras condições indicada 
para a redução da acidez gástrica. 
 
Inibidores da bomba de prótons (H/K – ATPASE): 
 
Tem ação superior na supressão da secreção de acido e na 
promoção da cicatrização de ulceras pépticas. O 
OMEPRAZOL é o protótipo dessa classe. Vários outros 
também foram desenvolvidos como: ESOMEPRAZOL 
(enantiomero S do omeprazol), RABEPRAZOLo 
LANSOPRAZOL e o PANOPRAZOL. 
Todos estes são pro-fármacos que exigem a sua ativação no 
ambiente acido do canalículo da célula parietal. As 
formulações orais são de revestimento entérico para prevenir 
sua ativação prematura. O pro-fármaco é convertido em sua 
forma sulfenamida ativa no ambiente canalicular acido, e a 
sulfenamida reage com um resíduo de cistina da bomba de 
prótons, formando uma ligação dissulfeto covalente, assim 
inibindo a bomba de prótons (irreversível), levando a uma 
suspensão prolongada e quase completa da secreção de acido. 
Para remocar a bomba leva cerca de 18 horas para sintetizar 
novas bombas. 
Farmacocinética: o RABEPRAZOL e LANSOPRAZOL 
parecem ter um inicio de ação significativamente mais rápido 
do que os demais. Indicado para administração antes das 
refeições. 
USO CLÍNICO: tratamento de ulceras associadas a H. pylori 
(inibem o crescimento) e hemorrágicas e síndrome de 
Zollinger-Ellison (hipersecreção acida). 
Interações com benzodiazepínicos e varfarina. Por inibir 
citocromo P450. 
 
 
 
AINEs: o trato gastrointestinal constitui o alvo mais comum 
dos efeitos adversos do uso de AINEs. Os AINEs são ácidos 
orgânicos fracos, no ambiente acido do estomago, esses 
fármacos são compostos neutros que podem atravessar a 
membrana plasmática e penetrar nas células epiteliais 
gástricas. No ambiente intracelular neutro, os fármaco são 
reionizados e retidos. A consequente lesão intracelular é 
responsável pela lesão gastrointestinal local associada ao uso 
de AINE. Assim como também provocam lesão sistêmica do 
revestimento gastrointestinal devido a diminuição da síntese 
de prostaglandinas na mucosa, uma vez que o mecanismo dos 
AINEs inibem a COX-1 (ciclo-oxigenase-1), que produz as 
prostaglandinas gástricas, o que pode levar a ulceração da 
mucosa gástrica. 
O uso dos inibidores da bomba de prótons permite o uso 
continuo de AINE em pacientes com ulcera péptica 
conhecida. 
 
Antiácidos: 
 
Neutralizam o excesso de acidez do estomago, assim alivia o 
sintoma da dispepsia. Reagem com o acido para formar agua e 
sais. Os mais utilizados são: HIDROXIDO DE ALUMINIO e 
HIDROXIDO DE MAGNESIO. O íon hidróxido reage com o 
hidrogênio no estomago, formando agua, enquanto o 
magnésio e alumínio reagem com bicarbonato nas secreções 
pancreáticas e com fosfatos da dieta, formando sais. Os dois 
são melhores quando administrados juntos, pois evitam os 
efeitos adversos como diarreia osmótica (magnésio) e 
constipação (alumínio) 
O bicarbonato de sódio reage com o HCL, formando agua, 
dióxido de carbono e sal. Os antiácidos que contem 
bicarbonato de sódio apresentam grandes quantidades de 
sódio. Nos pacientes com hipertensão ou sobrecarga hídrica , 
os antiácidos contendo sódio podem resultar em retenção 
significativa de sódio. O carbonato de cálcio é menos solúvel 
que o bicarbonato de sódio. Reage com acido gástrico, 
produzindo cloreto de cálcio e dióxido de carbono, é também 
indicado para suplementação de cálcio para osteoporose. 
Efeito rebound: o aumento do pH gastroduodenal estimulando 
a produção de gastrina o que resulta em uma excreção 
compensatória de acido e pepsina. 
 
Agentes de revestimento: promovem a defesa da mucosa. 
 
As prostaglandinas podem ser utilizadas no tratamento de 
ulceras pépticas, especialmente quando induzidas por AINEs, 
visto que inibem a síntese de prostaglandinas e, 
consequentemente, interrompem as funções gastroprotetoras 
das PGE2. 
O MISOPROSTOL é um análogo de prostaglandinas utilizado 
na prevenção de ulceras pépticas induzidas por AINEs. Os 
efeitos adversos mais frequentes são desconforto e diarreia. 
Contraindicado para gestantes devido a produção de 
contrações uterinas, passivas de aborto. 
Mecanismo: como análogo da PGE1 atua diretamente em 
receptores IP3 inibindo a secreção basal de acido; promove 
inibição de adenilato, diminuindo a contração intracelular de 
AMPC; é um potente vasodilatador por isso aumenta a 
circulação na região gástrica o que contribui para cicatrização; 
aumenta a produção de muco e bicarbonato. 
Farmacocinética: a sua dose aprovada é de 800 mcg/dia. 
O SUCRALFATO é um complexo de sulfato de sacarose + 
hidróxido de alumínio. Ação local: barreira que protege a 
mucosa da ação do HCL e da pepsina. O SUCRALFATO tem 
pouca capacidade de modificar o pH gástrico. Na verdade, no 
ambiente acido do estomago, esse complexo forma um gel 
viscoso que se liga a proteínas de carga positiva, aderindo, 
assim, as células epiteliais gástricas. O gel protege a superfície 
luminal do estomago de degradação pelo acido e pela pepsina 
(ativada pelo ambiente acido do estomago para inicio do 
desdobramento das proteínas para peptídeos simples). 
Farmacocinética: como o sucralfato é pouco solúvel, ocorre 
pouca absorção sistêmica, com ausência de toxicidade. Além 
disso, pode se lugar a fármacos como antibióticos da 
quinolona, fenitoina e varfarina limitando a absorção. Fica 
ligado no tecido por cerca de 6 horas. 
O BISMUTO ou SALICILATO DE BISMUTO 
MONOBÁSICO é também um agente de revestimento 
utilizado na doença ulcerativa péptica. Os sais de bismuto 
combinam-se com glicoproteínas do muco, formando uma 
barreira que protege a ulcera contra lesão adicional pelo acido 
e pela pepsina. Os agentes que contem bismuto podem 
estimular a excreção de bicarbonato e prostaglandinas E2 da 
mucosa e, por conseguinte, também protegem a mucosa da 
degradação pelo acido e pepsina. Foi constado que impede o 
crescimento de H. pylori. 
 
Para o tratamento de ulceras induzidas por H. pylori envolve 
uma terapia tripla: 2 antibióticos + inibidor de bomba de 
próton. 
Antibióticos: ciatromicina, amoxicilina, matronidazol, 
tetraciclina, furasolidona, levofloxacino. Inibidor de bomba de 
prótons: omeprazol, lansoprazol ou pantoprazol. 
Exemplo: IBP + amoxicilina 1 g + claritromicina 500 mg – 2x 
ao dia por 14 dias.