Talassemias: afecções genéticas da síntese de hemoglobina

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Talassemias 
• Grupo heterogêneo de afecções genéticas da síntese de hemoglobina- redução na produção de uma ou mais 
cadeias polipeptídicas de globina – (desenvolvimento de anemia microcítica e hipocromia); 
• Classificação: alfa, beta, delta, delta beta e gama delta beta; 
• Talassemia (anemia de Cooley): anemia altamente incidente na região do mar mediterrâneo, que havia sido 
descrita por Cooley e Lee, em 1925, em crianças descendentes de italianos, gregos e sírios; 
Características observadas por Cooley: anemia hemolítica grave com aumento no volume do fígado e baço, alterações 
ósseas, resistência osmótica dos eritrócitos aumentada e leucocitose; 
• Estima-se em 270 milhões de portadores, dos quais 80 milhões possuem mutações para a beta 
talassemia; 
• No Brasil: tanto a alfa quanto a beta talassemia tem alta incidência; 
• Definida laboratorialmente por: estudos hematológicos, eletroforese de hemoglobina, quantificação de 
hemoglobinas A2 e fetal; 
• Combinações entre genes talassêmicos com Hb S, produzem grande diversidade clínica dessa doença 
genética, com variações que causam desde a morte fetal intraútero até situações assintomáticas; 
• Obedece ao modelo de herança Mendeliana, caracterizado pela falta de sintomas clínicos nos heterozigotos e 
gravidade clínica nos homozigotos; 
• Clinicamente talassemias podem ser classificadas: maior, intermédia, menor e mínima; 
Beta talassemia 
• As beta talassemias resultam na diminuição das cadeias de globina beta; 
• O gene beta – responsável pela síntese da globina beta, está localizado no braço curto do cromossomo 11 
(11p15.4); 
• Nas beta talassemias, o excesso de cadeias alfa pode combinar-se com cadeias delta e gama, contribuindo 
para o aumento das hemoglobinas A2 e fetal; 
• A porcentagem de Hb A2 apresenta-se elevada em cerca de 95% dos casos de beta talassemia. 
 
Talassemia Alfa 
• Descrita pela primeira vez nos Estados Unidos e na Grécia uma nova hemoglobina rápida que 
denominaram de Hb H, com características instáveis, formando corpúsculos de inclusões nos eritrócitos e 
visualizados quando submetida à incubação com corantes vitais; 
• A Hb H tem afinidade ao oxigênio 10 vezes maior do que a Hb A; 
• Os portadores da doença de Hb H, apresentavam anemia significativa, hipocromia, microcitose e 
poiquilocitose, diminuição da fragilidade osmótica (“cabe mais água dentro o eritrócito”), reticulocitose 
e presença de Hb H nos eritrócitos e em eletroforese; 
• Desequilíbrio entre as sínteses de globina alfa e beta, a globina beta continua sendo sintetizada normalmente 
e, por isso, a “sobra” de globinas beta livres se juntam para formarem tetrâmeros de globinas beta, resultando 
a Hb H; 
• Quanto maior a queda de síntese de globina alfa, maior será também a concentração de Hb H; 
• As talassemias alfa podem ter duas causas de origem: hereditária e adquirida: 
Formas hereditárias: são as mais comuns e atingem, pelo menos, 20% da população brasileira dos quais 17% 
são assintomáticos e com valores hematimétricos (Hb, Ht, VCM e HCM) normais; 3% tem discretos graus de 
anemia microcítica e homocrômica; e 1:5.000 pessoas é portadora da doença de Hb H; 
Formas adquiridas: são secundárias a um processo patológico primário, por exemplo: doenças linfo e 
mieloproliferativas, anemia sideroblástica (acúmulo de ferro nos eritroblastos – bloqueio na inserção de ferro na 
Hb), entre outras. 
• Classificação: são diferenciadas e classificadas de acordo com o número de genes alfa lesados; 
• Pessoa sem talassemia alfa: com seus quatro genes alfa funcionantes (a ,a /a ,a ), sendo dois genes alfa de 
um cromossomo 16 e dois do outro cromossomo 16, provenientes um do pai e outro da mãe; 
• A lesão que acomete o gene alfa é denominada por deleção, que tem o significado científico de destruído ou 
eliminado; 
• Essas deleções podem atingir parte do gene alfa, diminuindo a sua síntese de globina alfa, e é por isso 
representado por a + ; 
• Deleção atinge integralmente o gene alfa, bloqueando totalmente a síntese de globina alfa, representa-se pôr 
a 0 . 
 
• Síndromes alfa talassêmicas são classificadas em: portador “silencioso” (ou talassemia alfa mínima), traço 
alfa talassêmico (ou talassemia alfa menor), doença de Hb H (ou talassemia alfa intermédia) e hidropisia fetal; 
• Portador “silencioso”: é o tipo mais comum entre as talassemias alfa e se deve à deleção de apenas um 
gene alfa (-, a /a ,a ). O portador é assintomático, e embora o volume corpuscular médio (VCM) se apresente 
como discretamente microcítico (VCM < 80), a morfologia eritrocitária é geralmente normal com microcitose 
em algumas células; 
• O diagnóstico laboratorial do portador silencioso de talassemia alfa requer uma série de informações: 
discreta microcitose, com valores de Hb (g/dL) próximo do limite inferior da normalidade, não-responsiva ao 
tratamento com ferro, história familiar, e identificação da Hb H em pelo menos um dos testes: eletroforese ou 
pesquisa citológica; 
• Traço alfa talassêmico: se deve à deleção de dois genes alfa (-,- /a ,a ) ou (-,a /-,a ). Os portadores, apesar 
de serem normais sob o ponto de vista clínico, reclamam de fraqueza, cansaço, dores nas pernas e palidez; 
• Apresentam microcitose com alterações da morfologia eritrocitária e discreto grau de anemia (Hb: 11 a 13g/dL, 
VCM e HCM diminuídos); 
• A análise eletroforética: Hb H com concentrações próximas de 2%. 
Doença de Hb H 
• Causada pela deleção de três genes alfa (-,-/-,a ); 
• Forma moderadamente grave de talassemia, caracterizada por anemia microcítica e hipocrômica, 
hemoglobina total variável entre 8 e 11g/dL, aumento do baço e do fígado, e em alguns casos observa-se 
deformidades similares às que ocorrem na talassemia beta intermédia; 
• A Hb H intra-eritrocitária é facilmente identificada pela sua presença em vários eritrócitos em um 
mesmo campo microscópico; 
• A doença de Hb H é rara no Brasil; 
 
Precipitados intra-eritrocitários de Hb H em 
sangue de portador do traço alfa talassêmico 
Hidropisia Fetal 
• Forma mais grave de todos os tipos de talassemias (alfa e beta), pois é uma forma letal; 
• É uma situação comum no Extremo Asiático, sendo, entretanto, esporádica no Brasil; 
• As crianças recém-nascidas afetadas pela deleção dos quatro genes alfa (-,-/-,-) apresentam anemia 
muito grave, com hemoglobina inferior a 7g/dL, eritroblastose fetal, edema, grande aumento do baço e 
do fígado, e morte com poucas horas após o nascimento; 
• Eletroforeticamente, a concentração de Hb Bart’s, está entre 80 e 100%, e a Hb H entre 10 e 20%; 
• é importante destacar que as hemoglobinas H e Bart’s apresentam alta afinidade pelo oxigênio, tornando sua 
liberação para as células e tecidos muito lenta e dificultosa, e como resultado causa anoxia tecidual; 
• Esse processo é mais grave e proporcional ao número de genes alfa afetados; 
• Os graus de hemólise e de anemia também estão na dependência da quantidade de Hb H precipitada nos 
eritrócitos. 
Talassemia Alfa -Adquirida 
• São de causas não-genéticas: geralmente se expressam como se fossem doenças de Hb H; 
• Associação com doenças hematológicas: eritroleucemia, doenças linfo e mieloproliferativas crônicas e 
agudas, e anemia sideroblástica; 
• Apresentam pontos comuns: corpos de Hb H intra-eritrocitários, concentrações de Hb H por eletroforese 
variável entre 10 e 60% e redução da síntese de globina alfa; 
• Um segundo tipo de talassemias alfa adquiridas está associado ao retardo mental. 
Talassemia Beta 
• Talassemias beta são mais heterogêneas do que as do tipo alfa; 
• Caracterizam-se por uma alteração quantitativa da síntese de globinas beta e são classificadas como 
talassemias beta zero (ou talassemia b 0 ) quando não há síntese de globinas, e talassemias beta mais (ou 
talassemia b + ) quando há alguma taxa de síntese; 
• Consequentemente as globinas alfa, que são sintetizadas normalmente, acumulam-se nos eritrócitos, 
durante a eritropoiese, causando agregação e precipitação;• Os precipitados, formados em quantidades variáveis, danificam a membrana e destroem prematuramente 
essas células provocando a anemia; 
 
Lesões nas membranas de eritrócitos de 
pessoa com talassemia beta causadas 
Fisiopatologia 
• Relacionado com o desequilíbrio que se verifica entre as sínteses de globina alfa e beta; 
• O excesso de globinas alfa livres se instabiliza e se precipita sob forma de corpos de inclusão nos eritroblastos; 
• Na medula óssea: formam os radicais oxidantes ou radicais livres; 
• Torna o eritrócito rígido, sem o poder natural da deformabilidade, e como consequência dificulta sua saída da 
medula óssea para o sangue periférico; 
• Eritropoiese ineficaz: situação de anemia e aumento da absorção do ferro. 
• Eritrócitos com os corpos de inclusões: sequestro dessas células durante a circulação nos sinusóides 
esplênicos – causa a anemia hemolítica, com aumento da concentração da bilirrubina indireta e da 
esplenomegalia; 
• A esplenomegalia aumenta a destruição das células do sangue, gerando a leucopenia (infecções) e a 
plaquetopenia (epistaxes); 
Anemia grave com anoxia, cardiopatias que são importantes causas de óbito na talassemia maior, hipermetabolismo com 
emagrecimento, febre, aumento do nível de ácido úrico e gota, e a necessidade de transfusões repetidas de sangue; 
• As transfusões causam o acúmulo de ferro e da ferritina, podendo ocorrer hepatopatias graves por hepatite 
transfusional, além de doenças transmissíveis em transfusões, notadamente a AIDS e hepatite C, e 
esporadicamente doença de Chagas e Sífilis; 
• A anoxia tem efeitos maléficos ao organismo, predispondo-o às infecções, ao aparecimento de úlceras 
nas pernas e à interferência na secreção de eritropoietina que promove a hiperplasia eritróide. 
Transplante de medula óssea 
• Já foram transplantados mais de 1600 pacientes com talassemia maior (maioria dos casos este tratamento 
tem sido realizado em pacientes com menos de 17 anos de idade, sendo que a idade ideal para a realização 
deste procedimento situa-se entre os 18 meses e 3 anos; 
• Único tipo de tratamento capaz de curar pacientes com talassemia maior; 
• Disponibilidade de doador: apenas 30% das crianças com talassemia maior apresenta um doador 
aparentado (irmão ou irmã) HLA-compatível; 
• Toxicidade e complicações associadas ao TMO: infecções, doença do enxerto contra hospedeiro (aguda e 
crônica), tempo de aplasia prolongado, sangramentos, disfunções endócrinas, risco de neoplasia secundária 
etc.; 
• Mortalidade associada ao procedimento de 7 a 15% nos centros mais experientes, incluindo pacientes 
de alto e baixo risco; 
• Melhora do tratamento de suporte: tratamento transfusional mais seguro e eficaz, novos quelantes com 
posologia cômoda, aumento considerável da sobrevida com tratamento conservador etc. 
Momentos cruciais do acompanhamento dos talassêmicos 
1. Confirmação do diagnóstico; 
2. Início do tratamento transfusional; 
3. Início da terapia quelante; 
4. Decisões quanto ao tipo e dose do tratamento quelante; 
5. Problemas de adesão ao tratamento quelante; 
6. Revisão anual clínica e laboratorial do paciente com talassemia; 
7. Discussões acerca de decisões potencialmente complexas: indicação de esplenectomia e cirurgias de 
grande porte; ação diante de problemas e disfunções endócrinas, ortopédicas, cardíacas, hepáticas e de 
fertilidade; indicação de transplante de medula óssea; problemas psicossociais complexos. 
Clínica e Tratamento 
• Na beta talassemia: responsável desenvolvimento da anemia é a eritropoiese ineficaz com hemólise 
intramedular dos precursores eritroides 
1) Talassemia menor ou minor (Traço talassêmico): 
• Observada nos indivíduos heterozigotos, em geral não causa complicações clínicas ou sintomas evidentes. 
Alguns indivíduos podem apresentar sinais de cansaço ou fraqueza quando submetidos a esforço prolongado 
ou atividade física; 
• No hemograma desses pacientes, os valores de hemoglobina estão geralmente normais ou discretamente 
diminuídos, embora haja microcitose, hipocromia e poiquilocitose evidentes no esfregaço sanguíneo; 
• Não há necessidade de tratamento específico para a talassemia menor. 
→ Herança: heterozigoto 
→ Valor basal da hemoglobina:  9,5-10g/dL 
→ Sintomas: ausentes ou de leve intensidade 
→ Transfusões: não são necessárias 
2) Talassemia intermediária: 
• Indivíduos que apresentam quadro clínico intermediário entre as formas leves (talassemia menor) e graves 
(talassemia maior) da talassemia; 
• Nota-se grande variabilidade de sintomas e complicações nesses pacientes; 
• Os pacientes portadores dessa condição apresentam valores de hemoglobina entre 7 e 9g/dL, sensação de 
fraqueza e cansaço mais freqüente e necessidade de transfusões intermitentes (principalmente em caso de 
cirurgias e intensificação da anemia por outros motivos). 
• O tratamento consiste em suplementação com ácido fólico, monitorização cuidadosa da intensidade da anemia 
e possíveis complicações como a sobrecarga de ferro, osteopatia, déficit de crescimento, entre outras. 
→ Herança: homozigoto ou heterozigoto 
→ Valor basal da hemoglobina: 7-9g/dL 
→ Sintomas: presentes e de moderada intensidade 
→ Transfusões: ocasionais 
3) Talassemia maior ou major 
• Trata-se da forma mais grave de beta talassemia; 
• Os indivíduos afetados dependem de transfusões de sangue regulares para sobreviverem; 
• Primeiros sintomas costumam surgir após o sexto mês de vida, quando a quantidade de hemoglobina fetal 
diminui substancialmente e a síntese de hemoglobina A1 não ocorre devido à falta de produção de cadeias 
beta. 
Repercussões da anemia crônica 
• Nos pacientes que não recebem tratamento transfusional adequado, a anemia intensa e persistente 
desde a infância pode acarretar complicações importantes como: palidez de pele e mucosas, além de 
icterícia; retardo no crescimento; estado hiper metabólico resultando em massa muscular deficiente, redução 
da gordura corporal, febre recorrente, falta de apetite e letargia; cardiopatia decorrente da intensificação do 
trabalho cardíaco para compensar o estado anêmico crônico; hepatoesplenomegalia; hiperplasia de medula 
óssea acarretando mal formações e deformidades ósseas como, por exemplo, o aumento do osso maxilar com 
exposição dos dentes da arcada superior e a proeminência malar causando o “achatamento” do nariz; 
• O aspecto radiológico do crânio, ossos longos e mãos, demonstra que a hiperplasia medular no interior 
dos ossos causa também o achatamento da camada cortical deles, tornando-os mais frágeis e 
susceptíveis a lesões e fraturas; 
• Aumento da absorção de ferro pelo trato gastrointestinal, por meio de um mecanismo compensatório 
equivocado deflagrado pela hiperplasia medular e pela anemia. 
→ Herança: homozigoto 
→ Valor basal da hemoglobina: <7g/dL 
→ Sintomas: presentes e de intensidade acentuada 
→ Transfusões: regulares 
→ Sobrecarga de ferro: inevitável 
• O tratamento “standard” dos pacientes portadores de talassemia maior consiste basicamente em 
transfusões de sangue regulares a cada 3 ou 4 semanas, associadas ao uso dos quelantes de ferro 
(medicações que retiram o excesso de ferro acumulado por conta das transfusões de sangue); 
• Há algumas décadas, a maioria dos pacientes com talassemia maior não sobrevivia além dos 20 ou 30 anos 
de idade; 
• Com o modelo terapêutico atual, adotado na maioria dos centros especializados, é possível aumentar 
consideravelmente a expectativa de vida em boa parte dos pacientes, inclusive para próximo do normal; 
A melhora na expectativa de vida dos pacientes trouxe novos desafios terapêuticos: a avaliação da fertilidade em 
pacientes adultos que planejam ter filhos ou mulheres que passarão por gestação, bem como a presença de outras 
comorbidades típicas de idade avançada, como hipertensão arterial, diabetes, DPOC, câncer etc.