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------------------------------Talassemias------------------------------- São um grupo heterogêneo de anemias hemolíticas caracterizadas pela deficiência ou ausência da síntese de globinas, o que culmina em um desequilíbrio das diferentes hemoglobinas. Juntas, as talassemias são as desordens genéticas mais comuns no mundo. São especialmente comuns nas regiões do globo onde há prevalência relevante de malária, doença para a qual conferem proteção. Fisiopatologia geral: As hemácias normais de um adulto contêm: 97% de hemoglobina A (HbA = α2β2 = 2 globinas alfa e 2 globinas beta), 2,5% de hemoglobina A2 (HbA2 = α2δ2 = 2 globinas alfa e 2 globinas delta) e uma quantidade pequena de hemoglobina fetal (HbF = α2γ2 = 2 globinas alfa e 2 globinas gama). [Dica = todo mundo gama nesse bebezão]. A síntese da globina beta é apenas integralmente ativa após o nascimento: as beta-talassemias não se apresentam no período intrauterino, mas, sim, com o declínio da síntese das cadeias gama durante o primeiro ano de vida (especialmente, a partir do 3-6° mês). As alfa-talassemias, por sua vez, se manifestam tanto na vida adulta quanto na vida fetal. Nas talassemias, deleções, alterações na transcrição e translação bem como instabilidades do RNA mensageiro (OU SEJA = alteração genética) culminam com a síntese reduzida de uma cadeia de globina, de maneira que a cadeia não pareada se acumula na célula precursora eritroide em desenvolvimento. Há consequente eritropoese inefetiva, com hemólise periférica dos eritrócitos afetados. Há 2 tipos principais de talassemias, a beta e a alfa, as quais são classificadas de acordo com a deleção (α0 e β0) dos cromossomos ou redução das cadeias (α+ e β+). Ambas se caracterizam por variados graus de anemia, de acordo com a eritropoese inefetiva e a hemólise. Quando a anemia é severa, a hipóxia associada induz uma vigorosa eritropoese compensatória, levando à expansão da cavidade medular e ampliação dos órgãos reticuloendoteliais. Pode haver aparecimento de tumores nos sítios com atividade eritropoética extramedular. A destruição dos eritroblastos e eritrócitos pode predispor ao desenvolvimento de colelitíase (pedras de bilirrubina!) e icterícia obstrutiva. Clínica: - anemia (cuja apresentação varia a depender do fenótipo de cada doença) MICROCITOSE, HIPOCROMIA, morfologia bizarra e aumento da contagem de RBC e RETICULOCITOSE; - hemólise (aumento de LDH e bilirrubina indireta, haptoglobina baixa ou normal); - icterícia e litíase biliar por hiperbilirrubinemia crônica; - alterações no esqueleto (nas formas mais graves): deformidade facial, fusão prematura das epífises – com encurtamento de membros, alterações na forma do crânio, pelve e coluna vertebral podem se tornar mais pronunciadas à medida que a hematopoiese continua nesses locais, osteoporose e osteopenia – pelo alargamento dos espaços da medula óssea, dor óssea; - sobrecarga de ferro tanto na forma de ferritina tanto ferro livre (ferro não ligado à tranferrina). Isso causa toxicidade nos tecidos, inclusive na medula óssea, pois o ferro reduzido (Fe2+) circulando livre gera espécies reativas de oxigênio e se deposita em diversos órgãos: causada pela eritropoiese ineficaz, sobrecarga pela transfusão/ excesso de estoques de ferro e menores níveis de hepcidina// toxicidade e disfunção de vários órgãos, especialmente fígado, coração e órgãos endócrinos (inclusive gônadas); - retardo do crescimento: causada pela anemia crônica, estado hipermetabólico pela eritropoiese ineficaz, deficiência nutricional, toxicidade do excesso de ferro, endocrinopatias); - hepatoesplenomegalia (resposta a hemólise crônica e, também, a hematopoiese extramedular nesses órgãos), ao contrário da doença falciforme, os indivíduos com talassemia não são funcionalmente asplênicos, mas a perda da função esplênica devido à esplenectomia pode resultar em déficits imunológicos, especialmente aqueles relacionados à depuração de organismos encapsulados; - anormalidades endócrinas: hipogonadismo (por deposição de ferro na hipófise!); hipotiroidismo (por deposição de ferro na glândula tireoide), resistência à insulina e diabetes (por deposição de ferro nas ilhotas pancreáticas), deficiência de folato, zinco e vitamina E (pelo hipermetabolismo), - insuficiência cardíaca e arritmias (por deposição de ferro = cardiomiopatia restritivas, disfunção endotelial pelo estresse oxidativo, hipertensão arterial pulmonar); - anormalidades pulmonares e hipertensão pulmonar; - trombose estados de hipercoaguabilidade causado por ativação plaquetária, agregação de glóbulos vermelhos, hiperatividade endotelial e função prejudicada do coração, fígado e órgãos endócrinos - úlcera em membros inferiores (redução da oxigenação + sobrecarga de ferro). ➔ Betatalassemia Nas betatalassemias há redução da produção da beta-globina, o que causa acúmulo das alfa-globina sem par. O excesso de cadeias alfa não é incorporado na hemoglobina e forma agregados que se precipitam, deformando os eritrócitos e causando instabilidade e fragmentação da membrana. Isso leva a 2 fenômenos: - eritropoiese inefetiva (há expansão das células progenitoras eritróides, mas apoptose prematura intramedular desses precursores). Tal fenômeno pode desencadear hematopoiese extramedular; - hemólise de hemácias maduras em decorrência das anormalidades na membrana, que se torna mais sensível a destruição, especialmente extravascular no tecido retículo-endotelial (predominante no baço). A diminuição geral da síntese de hemoglobina produz hipocromia e microcitose em parte das hemácias, bem como hemácias com formatos anormais (esquizócitos, dacrócitos e equinócitos) no sangue periférico. A contagem de reticulócitos é, geralmente, anormal, pela destruição das RBC prematuras e pela produção deficiente. Há aumento compensatório parcial das cadeias delta e gama, o que resulta em aumento de HbA2 e HbF, respectivamente, processo que é, no entanto, insuficiente para prevenir o acúmulo de cadeias alfa. As betatalassemias estão relacionadas a hipercoaguabilidade: há aumento de fosfatidilserina nas membranas celulares das hemácias, a qual pode promover trombose. As lesões nos órgãos são resultado da combinação de fatores – desde sobrecarga de ferro até hipercoaguabilidade. No rim, há hematopoese extramedular, hiperurecemia e outros metabólitos (resultado do aumento do turnover das células hematopoiéticas). Pode haver hipertensão pulmonar, resultado de multi-tromboses, o que culmina em cardiomiopatia. Existem dois genes (ββ) relacionados à globina beta, um em cada cromossomo, e existem dois tipos possíveis de mutações: - mutação beta-0-talassemia = nenhuma cadeia beta é sintetizada; só há HbA2 e HbF. - mutação beta-+-talassemia = pequenas quantidades de cadeias beta produzidas. A combinação dessas mutações garante 3 síndromes clínicas. As apresentações clínicas podem ser mais severas ou mais leves a depender de doenças concomitantes. A classificação se dá CLINICAMENTE (não depende da avaliação de genes!). As mutações presentes no gene da globina beta podem ser DIVERSAS e caracterizar um espectro variado de síntese e presença de HbA. Estão listadas as alterações mais comumente encontradas. 1. β0β0 OU β+β0 = betatalassemia maior/MAJOR = anemia de Cooley = anemia mediterrânea => betatalassemia dependente de transfusão Espectro mais severo das beta- talassemias. Há mínima ou ausente quantidade de HbA, HbA2 normal ou pouco aumentada e HbF majoritária (HbF > 95%, HbA2 2-4%). Nos homozigotos, há HbA2 normal ou pouco aumentada. Nos heterozigotos, sempre há HbA2 aumentada. Caracterizada por HIPOCROMIA, MICROCITOSE, Hb < 6,5 g/dL. Sintomas geralmente aparecem no final do primeiro ano de vida (entre 6 e 12 meses). Os recém-nascidos têm grande quantidade de HbF e nenhuma de HbA. Não tratada, a beta talassemia major se apresenta dramaticamentecom palidez, icterícia e colúria (sem acolia), irritabilidade da anemia e hepato-esplenomegalia (que pode causar pancitopenia). Isso é seguido por sintomas relacionados à anemia grave, incluindo insuficiência cardíaca de alto débito, retardo no crescimento, infecção e locais em expansão de hematopoiese extramedular – os quais levam a anormalidades esqueléticas da face (fácies “talassêmicas” – expansão maxilar, nariz em sela, abóbada craniana deprimida, fronte proeminente) e ossos longos, infecções recorrentes, fraturas espontâneas, cálculos biliares e úlceras em pernas. Os sintomas mais tardios estão principalmente relacionados a complicações da sobrecarga de ferro, que pode afetar coração, fígado, órgãos endócrinos e outros. A mortalidade é elevada para aqueles que não são tratados. As crianças tratadas adequadamente com transfusão e terapia quelante de ferro se desenvolvem normalmente, mas podem ter complicações colaterais do tratamento prolongado (infecções – hepatite B e C, lesões em órgãos por sobrecarga de ferro). 2. β+β+ = betatalassemia INTERMEDIÁRIA => betatalassemia não dependente de transfusão A idade típica de apresentação dos sintomas – a mais variada dentre as beta-talassemias - é entre 2 a 4 anos de idade. A Hb permanece entre 7 e 9 g/dL em geral, ainda há certa quantidade de HbA, junto a HbA2 (4-5%) e HbF (15-30%) aumentadas. Grande parte não é dependente de transfusões durante a infância, mas muitos desenvolvem dependência transfusional mais tarde (terceira a quarta década) e/ou requerem transfusões durante períodos de estresse eritróide. Pode haver sobrecarga de ferro, hematopoiese extramedular, colelitíase, hipertensão pulmonar, insuficiência cardíaca, úlceras em membros inferiores: todos menos frequentes que na betatalassemia major. ** Como os indivíduos com talassemia intermediária e talassemia maior estão sob constante estresse eritropoiético, eles são mais suscetíveis a infecções, drogas ou déficits nutricionais que interferem na produção de hemácias. Exemplos comuns incluem crise aplástica devido à infecção pelo parvovírus B19 e crises hipoplásicas devido a outras infecções, exposição a drogas oxidantes (especialmente na talassemia alfa / doença HbH) ou deficiência de folato, gravidez. 3. β+β OU β0β = betatalassemia menor/MINOR = traço talassêmico => betatalassemia assintomática// heterozigotos para mutação no complexo beta Na grande maioria dos casos é assintomática e a microcitose pode acabar sendo confundida com deficiência de ferro. Lembre-se que, aqui, há microcitose e hipocromia ACENTUADOS, bem como aumento de HbA2!!! Não depende de transfusão. Não há hemólise. Não há hepatoesplenomegalia. Não há destruição precoce das hemácias!!!! Hb normal ou próximo do normal. ➔ Alfatalassemia Nas alfatalassemias, há redução da produção da alfa-hemoglobina, o que causa acúmulo das cadeiras beta, os quais formam tetrâmeros com alta afinidade pelo oxigênio e instáveis (agregando-se) diante de estresse oxidativo (durante uma infecção, por exemplo). A membrana celular, ao contrário das beta-talassemias, são rígidas e resistentes, e as hemácias costumam ser superhidratadas. Aqui, a eritropoiese inefetiva é menos proeminente, enquanto é mais comum a destruição periférica das hemácias. Os genes da alfaglobina e da betaglobina diferem quanto a 2 aspectos principais: não existem substituições fetais, neonatais ou adultas para os genes da alfaglobina e há 4 genes codificadores de alfaglobina – 2 genes em cada cromossomo 16, chamados alfa-alfa/alfa-alfa, e, na maioria dos casos, é causada por deleção de genes, ao invés de mutações. A severidade aumenta conforme há mais deleções. Há 2 variantes de deleções desses genes: - variante 1 = deleção de dois genes de cadeia alfa em um mesmo cromossomo = - - /. É comum em pacientes asiáticos. - variante 2 = deleção de um gene de cadeia alfa em um cromossomo = - alfa/. São classificadas em 4 síndromes clinicamente distintas: 1. - - / - - = hemoglobina de Barts ou hidropsia fetal = Hb Barts homozigose para variação 1 Não produzem cadeia alfa. As cadeias gama não pareadas formam tetrâmeros, e essa é a única hemoglobina produzida intraútero, a hemoglobina de Barts. Devido à falta de cadeias alfa, não há possibilidade de produção de hemoglobinas fetal e adultas normais. A Hb Barts tem alta afinidade pelo oxigênio, de maneira a reduzir a entrega de oxigênio para os tecidos. Há anemia severa intraútero, com insuficiência cardíaca de alto débito e edema generalizado em consequência (hidropsia fetal). O único tratamento para evitar o óbito durante a gestação ou assim que nasce é a transfusão. Raramente ocorre sobrevivência com essa condição. (B é de gama, não de beta = o Barts é um baby safado gamado = Hb Barts são tetrâmeros de Hb gama). 2. - - / - α = doença da hemoglobina H = HbH (ou - - / α αt = hemoglobina de Constant Spring) Há perda de 3 genes da cadeia alfa. O genótipo pode ser “delecional” (- - / - α) – mais comum em indivíduos da Ásia e África - ou não-delecional (- - / α αt). O α αt se refere a uma cadeia alfa mutante que gera a hemoglobina de Constant Spring, não funcionante. São produzidos tanto HbA e HbH (tetrâmeros de beta- hemoglobina). A HbH pode ser identificada por eletroforese ou pela coloração supravital de sangue com azul brilhante de cresil. A gravidade é variável: desde assintomáticos até hidropsia. Geralmente, não são dependentes de transfusão, mas podem ter anemia intermitente, com necessidade de transfusão episodicamente, por aumento da hemólise (durante infecções, gestação, crise aplásica ou medicamentos). A maioria desenvolve complicações relacionadas à eritropoiese ineficaz e hematopoiese extramedular. (Veja que ao nascer há Hb de Barts, entre 25 a 50%!) 3. - - /α α = alfatalassemia-1 heterozigota e 4. - α/ - α = alfatalassemia-2 homozigota = TRAÇO Perda de dois genes da cadeia alfa gera a talassemia alfa minor ou menor. Os genótipos podem ser heterozigose para alfa-talassemia-1 (deleção de dois genes em um único cromossomo) ou homozigose para alfa-talassemia-2 (deleção de um gene em ambos os cromossomos). Trata-se de uma condição clínica LEVE (anemia microcítica leve). 5. - α /α α = alfa-talassemia mínima ou portador silencioso Há perda de 1 gene da cadeia alfa. Costuma ser subdiagnosticada: é benigna clinicamente, não há anemia e a eletroforese de hemoglobina é normal. Avaliação diagnóstica: - História e exame físico: as síndromes talassêmicas sintomáticas (os fenótipos major e intermedia) podem ser suspeitadas em neonatos, bebês e crianças baseado na história familiar ou sintomas de anemia, bem como icterícia, anormalidades no esqueleto e esplenomegalia (hemólise quanto pela hematopoese extramedular). Raramente, a apresentação ocorre em adultos que eram minimamente sintomáticos durante a infância. - Laboratoriais: - hemograma, esfregaço do sangue periférico e perfil do ferro inicialmente ---- anemia microcítica, hipocrômica, com anisocitose (RDW aumentado) e poiquilocitose, reticulócitos diminuídos ou normais (eritropoiese ineficaz), contagem normal ou aumenta de RBC ---- hemólise não imune-mediada LDH aumentado, bilirrubina indireta aumentada, haptoglobina diminuída, Coombs negativo ---- esfregaço: microcitose, hipocromia, poiquilocitose (= diferentes formas = codócitos, esquizócitos, dacriócitos), células em alvo, pontilhados basófilos, numerosos eritroblastos, policromasia discreta (eritrócitos jovens), esferócitos e corpúsculo de Howell Jolly (remanescentes do material nuclear desintegrado); ---- leucócitos e plaquetas não são alterados, a não ser que haja hiperesplenismo; ---- ferro sérico pode estar aumentado (pelo alto turn-over celular), saturação da transferrina muito aumentada, ferritina pode estar levemente aumentada. A suspeita é dada por tais exames (especialmente ANEMIA MICROCÍTICA HIPOCRÔMICA, com contagem normal ou aumentada de RBC), mas aanálise da hemoglobina (cromatografia líquida de alta eficiência → eletroforese de hemoglobina) e/ou testes genéticos são necessários para confirmar a talassemia. Eletroforese de hemoglobina (atente que resultados se alteram após transfusão): - alfa-talassemia: redução de HbA, HbA2 Hidropsia fetal – Hb Barts (4 gama), zero HbA, HbA2 e HbF. Doença HbH – HbH (4 beta)/ HbA2, HbA e HbF em pequena quantidades. Menor/ TRAÇO - Hb Barts em pequena quantidade quando RN (quando ainda não há cadeias beta). Mínima/ PORTADOR SILENCIOSO – normal. - beta-talassemia: aumento de HbA2 (se heterozigoto) e HbF, redução da HbA (cujos níveis dependem da gravidade). https://www.google.com.br/url?sa=i&url=https%3A%2F%2Fwww.abrasta.org.br%2Ftipos%2F&psig=AOvVaw3uzD2NLUnVLvTEnrpHWH2y&ust=1587520619939000&source=images&cd=vfe&ved=0CAIQjRxqFwoTCPCxgqi1-OgCFQAAAAAdAAAAABAD (Ordem de migração das hemoglobinas na eletroforese: polo + HbBarts (4 gama), HbH (4 beta) // HbA // HbF // HbS // HbA2 polo -) ** O nível de HbA2 (2 alfa e 2 delta) pode ser normal em alguns indivíduos com traço de talassemia delta- beta ou gama-delta-beta ou quando o traço de talassemia beta é co-herdado com uma mutação no gene da globina delta. Assim, um nível normal de HbA2 (2 globinas alfa e 2 globinas delta) não elimina a possibilidade de traço de beta talassemia. O diagnóstico é melhor confirmado por testes genéticos, que identificam alterações nos genes da globina. A eletroforese familiar, no entanto, pode ajudar muito a entender o padrão. Diagnóstico diferencial: 1. Deficiência de ferro: causa anemia microcítica e hipocrômica, mas pode haver redução da contagem de RBC, RDW aumentado, sem esplenomegalia, ferro sérico baixo, saturação de transferrina baixa. 2. Outras anemias herdadas: várias outras anemias herdadas também exibem morfologias anormais de hemácias (deficiência de piruvato-quinase, distúrbios instáveis da hemoglobina e deficiência de G6PD). Como a talassemia, pode haver uma história familiar positiva de anemia, mas a contagem de glóbulos vermelhos não é aumentada, a microcitose está ausente ou branda, as alterações esqueléticas estão ausentes e a análise da hemoglobina não mostra os achados típicos da talassemia. ( 1 = normal - HbA 2 = padrão fetal - HbF aumentada 4 = talassemia beta menor – HbA diminuída, HbF e HbA2 aumentadas https://www.google.com.br/url?sa=i&url=https%3A%2F%2Fwww.slideshare.net%2Fasifzeb2%2Fthalassemia-by-ipmskum-peshawar&psig=AOvVaw1x7UWobZxvxk_64-5_ukbE&ust=1587581809488000&source=images&cd=vfe&ved=0CAIQjRxqFwoTCPjD5KKZ-ugCFQAAAAAdAAAAABAD 3. Doença hepática e outras causas de células-alvo: a doença hepática pode causar anemia com células-alvo no esfregaço de sangue periférico, devido ao excesso de lipídios da membrana. As células-alvo também podem ser vistas pós-esplenectomia e em outros distúrbios que afetam o conteúdo lipídico da membrana das hemácias. Como a talassemia, essas condições podem estar associadas à anemia e alguns casos de doença hepática podem ser acompanhados por sobrecarga de ferro. Ao contrário da talassemia, essas condições são adquiridas e tipicamente presentes na idade adulta. Diferentemente da talassemia, essas condições não apresentam manifestações de hematopoiese extramedular e apresentam achados normais na análise da hemoglobina. Tratamento e acompanhamento: Não há outros tratamentos que não a transfusão e o transplante de medula, ambos relacionados a complicações e morbidade. 1. Anemia: o objetivo do tratamento da anemia é reduzir sintomas e as morbidades associadas. Transfusão crônica é utilizada para manter o nível de Hb adequado E PARA BLOQUEAR a eritropoiese patológica do paciente. A necessidade e a frequência das transfusões dependem da gravidade da doença. Lembre que no caso das talassemias menores não há anemia ou ela é muito leve: no caso de necessidade de transfusão é necessário investigar outras causas. Suplementação de ácido fólico deve ser considerada para compensar a demanda excessiva requerida pelo alto turnover das hemácias. 2. Sobrecarga de ferro: a ferritina deve ser testada seriadamente, também se pode acessar via RM para estimar a concentração de ferro no fígado ou no coração. Quelantes de ferro são utilizados quando programas de transfusão crônica são estabelecidos, quando ferritina excede 1000ng/mL, após hemotransfusão de 20 – 25 bolsas. Exemplos de quelantes: deferasirox e deferiprona. 3. Esplenectomia: é apropriada na presença de anemia severa em decorrência da talassemia, aumento severo da necessidade de transfusões, retardo do crescimento, hiperesplenismo e outras citopenias importantes, esplenomegalia sintomática (desconforto abdominal, saciedade precoce), trombose da veia esplênica ou infarto esplênico. 4. Transplante alogênico de células hematopoiéticas: é terapia potencialmente curativa, considerada em casos graves. O acompanhamento deve ser regular (2-3 consultas/ano) para monitorar progressão e presença de morbidades associadas [anemia (HMG e reticulócitos), perfil de ferro, fígado (função hepática e sorologias para hepatites B e C, ultrassom bianualmente – cirrose e litíase biliar, rim (Cr, U), ossos (deformidades, densidade óssea), endócrino (função tiroidiana, outras medidas na infância e adolescência)] e instaurar as terapêuticas necessárias: - Controle da dor (relacionada aos danos ósseos ou esplenomegalia) (pode ser indicado exercício físico regular de médio-alto impacto para manter vitalidade óssea). - Úlceras em MMII: a transfusão crônica geralmente é uma terapia eficaz, mas é melhor reservar como último recurso para os raros pacientes nos quais medidas mais conservadoras são ineficazes (hidroxiureia, quelação de ferro, oxigênio hiperbárico, anticoagulação, antibióticos tópicos). ** A hidroxiureia sozinha não é eficaz na modificação do curso da talassemia. É medicamento que aumenta a produção de hemoglobina fetal (HbF), o que pode melhorar a gravidade da talassemia beta. Sua indicação para tratamento, no entanto, ainda é alvo de estudos e polêmica na literatura. Referências:https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-the- thalassemias?sectionName=CLINICAL%20MANIFESTATIONS&topicRef=7090&anchor=H3003303469&source=see_link#H1644929510, https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/orientacoes_diagnostico_tratamento_talassemias_beta.pdf, Godman-Cecil Medicine 25th edition, https://www.medicinanet.com.br/conteudos/acp-medicine/5175/hemoglobinopatias_e_anemias_hemoliticas_– _elizabeth_a_price_stanley_l_schrier.htm, https://www.uptodate.com/contents/management-and-prognosis-of-the- thalassemias?topicRef=7116&source=see_link, Tratado de Hematologia – Talassemias - Marco Antonio Zago https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-the-thalassemias?sectionName=CLINICAL%20MANIFESTATIONS&topicRef=7090&anchor=H3003303469&source=see_link#H1644929510 https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-the-thalassemias?sectionName=CLINICAL%20MANIFESTATIONS&topicRef=7090&anchor=H3003303469&source=see_link#H1644929510 https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/orientacoes_diagnostico_tratamento_talassemias_beta.pdf https://www.medicinanet.com.br/conteudos/acp-medicine/5175/hemoglobinopatias_e_anemias_hemoliticas_–_elizabeth_a_price_stanley_l_schrier.htm https://www.medicinanet.com.br/conteudos/acp-medicine/5175/hemoglobinopatias_e_anemias_hemoliticas_–_elizabeth_a_price_stanley_l_schrier.htm https://www.uptodate.com/contents/management-and-prognosis-of-the-thalassemias?topicRef=7116&source=see_link https://www.uptodate.com/contents/management-and-prognosis-of-the-thalassemias?topicRef=7116&source=see_link
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