Mutação, Polimorfismo e Reparo do DNA

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Mutação, Polimorfismo e 
Reparo do DNA 
O genoma humano é composto por 3 bilhões 
de nucleotídeos com, mais ou menos, 0,5% de 
diferença entre indivíduos não aparentados. Essa 
pequena diferença genômica têm pouco ou nenhum 
efeito na aparência externa ou também pode ser 
responsável por causar doenças; essas diferenças são 
causadas por mutações no genoma e levam à: 
variabilidade na anatomia, na fisiologia, nas 
intolerâncias alimentares, na suscetibilidade à 
infecção, na predisposição ao câncer e etc. 
Assim, a ​mutação é a matéria-prima da 
evolução​, a qual é a principal fonte de variação 
herdável sobre a qual age a seleção natural. 
 
DNA - Genes 
DNA apresenta 3 bilhões de pares de base, 
com 20-25 mil genes (codificam proteínas) e até 50 
mil genes (RNA funcional). Os locais específicos dos 
genes nos cromossomos são chamados de Locus (ou 
loci, plural). 
Os alelos são versões alternativas da sequência 
de DNA no locus; esses alelos podem conter um ou 
vários genes, que podem variar: 
● Alelos selvagens ou comum: maioria dos 
genes é o alelo dominante 
● Alelos variantes ou mutantes: presença de 
mutação 
 
Mutação 
É ​qualquer mudança na sequência de 
nucleotídeos ou arranjo do DNA nuclear ou 
mitocondrial originando alterações quali ou 
quantitativas no genoma; podem ser divididas e dois 
tipos quanto à célula que ocorre a mutação: 
● Mutação somática​: ocorre nas células 
somáticas; a prole não recebe tal mutação; ex: 
câncer​. 
● Células germinativas: ocorre nas células 
germinativas, que passa mutação para prole; 
ex: doenças genéticas. 
Para reconhecer uma mutação, é necessário ter 
um DNA “sem mutação” para servir de comparação 
com o DNA analisado; para isso, foi criado a 
Sequência de Referência, pelo Consórcio de 
Referência do Genoma​, o qual foi utilizado um grande 
número de populações e viu qual era a “comum” na 
sociedade. Essa sequência é haplóide, composta e não 
corresponde a nenhum indivíduo real, é 
periodicamente atualizado para corrigir erros e 
ambiguidades, não representa um indivíduo “ideal”, 
apenas representa um ​modelo padronizado que é 
usado para fins comparativos. 
As causas da mutação podem ser por: 
● Erros na replicação 
● Agentes mutagênicos 
● Erros no reparo do DNA 
● Segregação cromossômica 
Esses erros causam ​modificações na estrutura 
do DNA​, que o organismo tentar arrumar; todavia, 
esses erros persistem e causam as mutações. 
Vale frisar que o ambiente celular apresenta 
várias substâncias capazes de interagir com o DNA e 
modificar a estrutura da dupla hélice (lesões de 
DNA), podendo ser de dois tipos: 
● Intrínsecos​: subprodutos do metabolismo 
celular (​EROs​) 
● Extrínsecos​: dieta alimentar, micro poluentes 
orgânicos, agentes biológicos, exposição aos 
raios solares e às radiações ionizantes 
 
As mutações podem ser classificadas quanto à 
sua causa: 
● Mutações espontâneas​: sem causa conhecida 
(ocorre ao acaso - ​naturais​); são os erros 
durante a ​replicação ou causada por agentes do 
ambiente​; trata-se a fonte de variação 
genética; as possíveis ocorrências nas pb são 
tautomerismo (pareamento errado), 
depurinação (perda de purina e pareamento 
errado), ​desaminação (perda de um grupo 
amino) e ​elementos transponíveis​. 
● Mutações induzidas​: resultam da ​exposição de 
agentes físicos e químicos que alteram o 
DNA​; é causada por ​mutágenos (agentes 
mutagênicos), como ​irradiação ionizante​, ​luz 
UV​, ​substâncias químicas​, ​vírus ​e etc. 
 
Taxa de mutação 
É a ​frequência de mutação expressa pelo nº de 
mutações por divisão celular​, por gameta ou por ciclo 
de replicação. Essa taxa depende do: 
● tamanho do gene (quanto ↑ o gene ↑ taxa de 
mutação) 
● susceptibilidade de mutações (hot spot) - 
pontos quentes de mutação; ex: ilhas CPG 
(sequências de CG, que têm mais chances de 
serem metiladas). 
● idade materna e paterna​; por exemplo: quanto 
mais velho o pai, mais divisões as células 
tronco dos espermatozóides se dividiram ao 
longo da vida (acúmulo progressivo de erros 
no DNA) 
 
Origens e tipos de mutações 
● Mutação gênica​: alterações de substituição, 
deleção ou inserção, de base única ou até 100 
kb 
● Mutações regionais ou sub cromossômica​: 
alteram partes dos cromossomos, cópias de um 
segmento ou um rearranjo estrutural 
● Mutações cromossômicas​: cromossomos 
intactos, mas alteram o nº de cromossomos 
 
Mutações gênicas 
Erros induzidos durante a replicação do DNA​; 
é esperado um erro a cada 10 milhões de pb, mas há 
enzimas de reparo (revisão do DNA - ​Sistema de 
Reparo​), que corrige 99,9% dos erros (as falhas que 
surgem durante esse reparo geram as mutações). 
Além disso, + 100 genes são envolvidos no reparo e 
estima-se que 10000 - 1 milhão de pb por célula/dia 
sejam danificados por: 
● Processos químicos espontâneos 
● Mutagênicos químicos no ambiente 
● Exposição à radiação 
● Agentes virais 
● Elementos de transposição 
 
Mecanismos de Reparo do DNA 
● Reparos de excisão da base 
(REB)​: retirada de um pareamento 
errado de um nucleotídeo 
○ Etapa 1​: corte do DNA 
(​endonuclease​) e retirada do 
nucleotídeo (​exonuclease​) 
○ Etapa 2​: ressíntese do 
DNA (​DNA polimerase​) 
○ Etapa 3​: ligação das 
extremidades (​DNA ligases​) 
● Reparo por excisão de 
nucleotídeo (REN)​: remoção de adutos 
no DNA (distorções da dupla hélice), 
que são ocasionados por alterações 
químicas nas bases (raios UV); o seu 
reparo é do mesmo modo da REB; 
existem um conjunto de genes que 
reconhecem esse aduto de DNA (alterações 
nesses genes causam doenças) 
 
OBS! Xeroderma pigmentosa​: condição a qual as 
pessoa não podem tomar sol, pois não há defeito nos 
genes que têm mecanismo de reparo para remover os 
adutos de pirimidina 
 
● Reparo de pareamento errôneo (mismatch 
repair - MMR)​: ocorre um pareamento errado 
entre os nucleotídeos, existem várias enzimas 
que reconhecem e reparam esses erros (erros 
nessas proteínas causam doenças), como: 
○ DNA pol (exonuclease 3’ - 5’)​: corrige 
99,9% do erros, quando não for 
suficiente utiliza as outras enzimas 
○ MSH2 e MSH6 (reconhecem o erro de 
emparelhamento) 
○ MLH1 e PMS2 (liga aos sítios errados 
e recruta outras proteínas) 
○ MSH3 e MSH2 (reconhece estruturas 
em forma de alças resultantes de indel 
mais extensa) 
○ EXO1 (exonuclease 1) e ​DNA pol - 
incisão e remoção 
○ DNA ligase 
 
Tipos de Mutações e suas consequências 
As mutações podem ser por mudanças na 
sequência de DNA, feitas por: 
● Substituições de base (mutação pontual) - 
podem ser de dois tipos 
○ Transição​: troca de purina por purina 
ou pirimidina p/ pirimidina 
○ Transversão​: troca de purina por 
pirimidina ou vice-versa 
● Inserções​: inserção de 1 ou mais pb; podem 
ser feitas inserções de repetições expandidas 
(CAG várias vezes repetido por ex.) 
● Deleções​: remoção de 1 ou + pb, podem ser 
grande ou pequenas. 
 
Classificação de acordo com o que ocorre na 
tradução para essa mutação são: 
● Mutações silenciosas (mutação sinônima)​: 
substituição de um nucleotídeo que não altera 
a sequência de aa. 
● Mutações de sentido trocado (missense)​: 
substituição de um nucleotídeo que altera a 
sequência de aa. 
● Mutações sem sentido (nonsense)​: substituição 
de um nucleotídeo, criando um códon de stop, 
interrompendo o processode tradução. 
● Mutações que alteram o processamento do 
mRNA 
● Mudanças na fase de leitura​: mutações que 
alteram o códon de parada 
 
E os efeitos na função podem ser ganho ou 
perda de função. 
 
Polimorfismos 
Se uma mutação que afeta um alelo estiver 
presente em pelo menos ​1% da população​, essa 
variação é considerado um polimorfismo genético​; na 
genética humana, algumas doenças que são causadas 
por essa alterações (mesmo que tenham frequência na 
população < que 1%) também são considerados 
polimorfismos genéticos. 
Sendo assim, esses polimorfismos são bem 
mais frequentes que as mutações e eles são usados 
como marcadores para o diagnóstico pré-natal, alelos 
deletério, compatibilidade de tecidos, medicina 
forense, farmacogenética e estudos de predisposição 
de doenças. 
Os polimorfismos podem ocorrer da mesma 
maneira que as mutações (inserção, deleção troca de 
bases, pareamento errado e etc). 
Os SNPs (single nucleotide polymorphisms) 
são polimorfismos a qual ocorre somente a alteração 
em um nucleotídeo; correspondem de 80 a 90% de 
variação do DNA, há 15 milhões de lugares no 
genoma humano onde os SNPs podem ocorrer.