Fisiologia I - glandula adrenal

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FISIOLOGIA DA GLÂNDULA ADRENAL
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Gabrielly Rivera Funepe
FISIOLOGIA DA GLÂNDULA ADRENAL
 As glândulas adrenais estão localizadas acima dos rins, assim sua denominação, também, de glândulas suprarrenais. Cada glândula é revestida por uma cápsula de tecido conjuntivo denso e apresenta uma região interna - córtex - e outra interna – medula. 
O córtex adrenal deriva de células mesenquimais ligadas à cavidade celômica. As 3 zonas do córtex adrenal secretam diferentes hormônios esteroidais e estão sob diferente regulação. A zona glomerulosa da glândula adrenal constitui cerca de 15% do córtex, sendo responsável pela síntese de mineralocorticoides. A fasciculada abrange aproximadamente 75% do córtex e produz os glicocorticoides. A reticular representa 10% do córtex, sendo responsável pela síntese de esteroides C19, chamados andrógenos adrenais. As células cromafins da medula renal produzem epinefrina e quantidades variáveis de norepinefrina. 
A divisão do córtex adrenal por zonas é crítica para a diferenciação da regulação da síntese de glico e mineralocorticoides, que pode ser exemplificada pela quantidade de aldosterona necessária para o controle do balanço salino cerca de 100 a 1.000 vezes menor que a quantidade de cortisol necessária para o controle do metabolismo dos carboidratos. Assim, sem a divisão funcional haveria um excesso de mineralocorticoide, caso os precursores progesterona e 11-desoxicorticosterona, que são também sintetizados na camada fasciculada em quantidades elevadas, fossem convertidos a aldosterona.
As glândulas adrenais recebem sua irrigação sanguínea de ramos das artérias renais ou da porção lombar da aorta e seus ramos principais. Estas artérias penetram as cápsulas adrenais e se dividem para formar o plexo subcapsular, do qual pequenos ramos seguem em direção à medula adrenal e drenam em vênulas nesta região da glândula. À direita, a veia adrenal entra diretamente na veia cava inferior, enquanto, à esquerda, a drenagem da adrenal ocorre pela veia renal esquerda. O fluxo sanguíneo do córtex adrenal para a medula permite a síntese e secreção de epinefrina em grandes concentrações, por exemplo, durante o estresse, pois a atividade da enzima envolvida na síntese de epinefrina é especificamente induzida pelo glicocorticoide. 
A esteroidogênese adrenal
O precursor para todos os hormônios adrenocorticais é o colesterol, que pode ser sintetizado a partir da acetilcoenzima A; mas a maior fonte do colesterol para a esteroidogênese é o colesterol transportado no plasma pelas lipoproteínas de baixa densidade (LDL). Estas lipoproteínas são captadas pelas células adrenocorticais por meio de receptores específicos de LDL presentes na membrana celular. Após sua entrada na célula, o colesterol é esterificado e estocado em vacúolos citoplasmáticos. O ACTH regula a hidrólise dos ésteres de colesterol pela ativação da esterase de colesterol e inibindo a colesterol aciltransferase. Para que a esteroidogênese ocorra, o colesterol deve ser transportado para a membrana interna da mitocôndria. A proteína StAR desempenha um papel essencial na esteroidogênese, facilitando o transporte da molécula de colesterol para a membrana interna da mitocôndria.
O receptor periférico de benzodiazepínicos (PBR) e seu ligante inibidor da ligação de diazepam (DBI) desempenham também funções envolvidas no transporte de colesterol. PBR é uma proteína presente em altas concentrações na membrana externa da mitocôndria. Agonistas do PBR promovem aumento na produção de esteroides em células de Leydig, células de tumor adrenal e culturas de células adrenais, enquanto antagonistas PBR inibem a produção de esteroides ACTH-dependentes em cultura de células de Leydig.
 O mecanismo pelo qual PBR/DBI participa no controle da esteroidogênese aguda parece envolver a sua interação com a proteína StAR na membrana externa da mitocôndria, durante o processo de transporte do colesterol para a membrana interna da mitocôndria.
Síntese de glicocorticoides, mineralocorticoides e andrógenos
Para que o córtex adrenal sintetize os glicocorticoides, os mineralocorticoides e os esteroides sexuais, são necessários vários passos enzimáticos. Após o seu transporte para a membrana interna da mitocôndria, a molécula de colesterol sofre clivagem de sua cadeia lateral e conversão para pregnenolona pela enzima CYPllAl. Este passo inicial na síntese de hormônios esteroides envolve 3 reações: 20cx-hidroxilação, 22-hidroxilação e clivagem da cadeia lateral. A clivagem da cadeia lateral da molécula de colesterol constitui o passo limitante na esteroidogênese.
Na via de síntese dos glicocorticoides
A pregnenolona sofre desidrogenação na posição 3beta pela ação da enzima 3beta-hidroxiesteroide desidrogenase (3beta-HSD), levando à formação de progesterona. Tanto a pregnenolona quanto a progesterona são hidroxiladas na posição C17cx pela enzima microssomal 17cxhidroxilase (CYP17), formando 17cx-hidroxipregnenolona (17cx-OHPreg) e 17cx-hidroxiprogesterona (17cx-OHP), respectivamente. Uma via alternativa para a síntese da 17cx-OHP pode ocorrer a partir da 17-0HPreg pela ação da 3beta-HSD. A seguir, ocorre uma 21-hidroxilação pela enzima 21-hidroxilase (CYP21A2), convertendo 17-0HP em 11-desoxicortisol. As reações que envolvem a formação de 11-desoxicortisol a partir da pregnenolona ocorrem no retículo endoplasmático. O 11-desoxicortisol é, então, transportado do retículo endoplasmático de volta para a membrana interna da mitocôndria, onde sofre 1 1-hidroxilação pela enzima 11 beta -hidroxilase (CYPl lBl), dando origem ao cortisol.
A síntese da aldosterona 
É realizada na zona glomerulosa do córtex adrenal, está sob controle do sistema renina-angiotensina e, de forma mais direta, sob influência das concentrações de angiotensina II e potássio. A produção de renina pelo aparelho justa glomerular é estimulada em condições nas quais ocorrem: diminuição das concentrações de sódio no organismo, queda da pressão arterial renal e perda de volume e eletrólitos. 
Na via de síntese de mineralocorticoides
A progesterona é formada a partir do colesterol, como ocorre na zona fasciculada na via de síntese de cortisol A progesterona na zona glomerulosa sofre hidroxilação no carbono 21, pela ação da CYP21A2, formando a 11-desoxicorticosterona. Este composto dá origem à corticosterona pela ação da enzima CYP11B2, também chamada de aldosterona sintase. A corticosterona pode ser formada, também, pela ação da CYPl lBl, cuja expressão ocorre tanto na zona fasciculada como na glomerulosa. Pela ação da aldosterona sintase, a corticosterona sofre 18-hidroxilação e 18-metil oxidação, formando a aldosterona.
A síntese de andrógenos 
Ocorre na zona reticular e é estimulada pelo ACTH. No citoplasma, a pregnenolona formada a partir do colesterol é transformada em progesterona pela 3beta-HSD. Em seguida, a progesterona é hidroxilada pela 17cx-hidroxilase (CYP17), formando a 17-hidroxiprogesterona. A remoção da cadeia lateral C20_21 é catalisada pela enzima CYP17, que também tem atividade 17,20-liase, levando à formação de desidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona. No ser humano, no entanto, a 17-hidroxiprogesterona não é um substrato eficiente para a CYP17, portanto ocorre pouca conversão deste esteroide em androstenediona. A síntese de androstenediona é dependente da conversão de DHEA catalisada pela 3beta-HSD. Mais de 99% da DHEA é sulfatada, originando o composto sulfato de desidroepiandrosterona (SDHEA), e este processo é catalisado pela DHEA sulfotransferase. Esteroides sulfatados não são substratos para as enzimas de degradação, possibilitando concentrações mais elevadas e meia-vida mais longa do SDHEA. A androstenediona e a DHEA são andrógenos pouco potentes, porém, pela ação da enzima periférica, 17-cetoesteroide redutase, a androstenediona pode ser convertida em testosterona. Deve ser ressaltado que a adrenal produz apenas pequenas quantidades de testosterona.
Regulação da esteroidogênese adrenal
Secreção dos glicocorticoides
Os glicocorticoides são sintetizados na zona fasciculadado córtex adrenal pela ação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). Não há produção de glicocorticoides na zona glomerulosa ou reticular pela ausência das enzimas CYP17 e CYPllBl, respectivamente. O ACTH é o principal hormônio estimulador da síntese e secreção do cortisol, sendo sintetizado na hipófise anterior a partir de um precursor denominado pró-opiomelanocortina (POMC). A POMC é clivada dando origem a hormônios peptídicos menores, com formação de ACTH, hormônios melanócito-estimulantes (MSH a, beta e 'Y) e beta-endorfina. Um importante local de regulação da secreção do ACTH está localizado nos neurônios hipotalâmicos do núcleo paraventricular onde o hormônio liberador da corticotrofina (CRH) e a arginina vasopressina (AVP) são produzidos e posteriormente liberados nos vasos portais hipofisários, de onde atingem a hipófise anterior. A ligação do CRH e da AVP aos seus receptores específicos, CRH-Rl e receptor tipo 3 da AVP, respectivamente, nos corticotrofos, estimula a síntese e maturação da POMC, resultando na secreção do ACTH. Os glicocorticoides inibem a transcrição do gene da POMC na hipófise e também a síntese e secreção do CRH e AVP no hipotálamo. Esta retroalimentação negativa é dependente da dose, potência, meia-vida e duração da administração dos glicocorticoides e tem consequências fisiológicas importantes. A retroalimentação negativa depende, também, de variações individuais de sensibilidade aos glicocorticoides, diferenças entre os sexos e idade.
A secreção pulsátil de ACTH e a secreção do cortisol 
Obedecem a um padrão de ritmo circadiano endógeno. O ritmo circadiano é gerado no núcleo supraquiasmático cujos sinais, por meio de vias eferentes para o núcleo paraventricular, modulam a secreção do CRH. O ritmo circadiano do glicocorticoide é caracterizado por um pico que ocorre no horário ou pouco antes do despertar, coincidindo com o início de atividades da espécie e com declínio no restante das 24 h. Assim, no homem, as concentrações basais de ACTH e cortisol são mais elevadas pela manhã (das 6 às 9 h) com queda progressiva ao longo do dia e nadir noturno (das 23 às 3 h). O ritmo circadiano do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal é dependente do ciclo dia-noite, do padrão de sono e vigília e do hábito alimentar, sendo alterado por ritmos de trabalho que trocam o dia pela noite e em viagens que modificam os fusos horários. O sistema circadiano representa uma rede de comunicações complexas, em que um grupo de neurônios no núcleo supraquiasmático do hipotálamo responde ao ciclo diário claro/ escuro e transmite sinais sincronizadores para sensores oscilatórios em tecidos periféricos.
* A secreção dos glicocorticoides é regulada, também, por fatores como estresse e citocinas inflamatórias. Estresse físico, febre, cirurgia, queimadura, hipotensão arterial e hipoglicemia aumentam a secreção de cortisol e ACTH, por meio de ações centrais mediadas pelo CRH e pela A VP. Adicionalmente, o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) responde a estímulos inflamatórios. Essa interação endócrino-imune ocorre pela ação estimulatória sobre o CRH e ACTH por citocinas inflamatórias como interleucina-1, interleucina-6 e fator de necrose tumoral a. O estresse fisiológico agudo leva a um aumento na concentração plasmática de cortisol; entretanto, a secreção de cortisol é normal em pacientes com ansiedade crônica. Por outro lado, a depressão é associada a altas concentrações de interleucina-6 e de cortisol, confirmando a interação endócrino-imune.
Ações do ACTH
A principal função do ACTH é a estimulação da esteroidogênese adrenal, que resulta na produção de cortisol no homem. Nas células adrenocorticais, o ACTH regula a captação de lipoproteínas do plasma, controlando a síntese de receptores de lipoproteína. O transporte do colesterol para a mitocôndria é estimulado pelo ACTH, que resulta do aumento da expressão da proteína StAR, proteína reguladora da esteroidogênese aguda. O passo limitante da esteroidogênese é a clivagem da cadeia lateral na conversão de colesterol para pregnenolona pela enzima CYPllA, cuja síntese é regulada pelo ACTH. 
Os efeitos do ACTH sobre a esteroidogênese podem ser agudos ou crônicos. O efeito a longo prazo resulta no aumento da transcrição dos genes das enzimas envolvidas na biossíntese de esteroides. O aumento dos RNA mensageiros das enzimas esteroidogênicas (CYPllA, CYP17, CYP21, CYPllBl) pode ser observado em culturas primárias de células adrenais várias horas após a estimulação com ACTH. O ACTH também tem um efeito sobre a expressão de seu próprio receptor, aumentando a expressão do RNA mensageiro em linhagem de células adrenocorticais. 
O ACTH é, também, um importante fator envolvido na manutenção do trofismo do córtex adrenal, como bem evidenciado pela atrofia da glândula adrenal em animais hipofisectomizados. Adicionalmente, a produção excessiva de ACTH por um tumor de células corticotróficas causa hiperplasia adrenal. O efeito trófico do ACTH ocorre nas zonas fasciculada e reticular, como pode ser observado pela hipoplasia dessas zonas com preservação da zona glomerulosa na deficiência de glicocorticoide familiar, em que há resistência à ação do ACTH. 
O ACTH aumenta a síntese de proteínas que estimulam a hiperplasia das células adrenais, como o fator de crescimento insulina-símile II, fator de crescimento de fibroblasto e fator de crescimento epidermal. As ações do ACTH são mediadas por receptor de membrana específico. Este receptor, também denominado receptor da melanocortina 2, é membro da superfamília de receptores acoplados à proteína G. A ligação do ACTH com o seu receptor resulta na estimulação da produção de AMP cíclico. Esta ação é mediada pela ativação da proteína Gs"', que por sua vez ativaria a adenilato-ciclase. Trabalhos mais recentes relataram uma outra ação rápida do ACTH, inibindo a guanilato ciclase, que por sua vez inibiria a fosfodiesterase tipo 2 nas células adrenais da glomerulosa. Assim, o aumento de AMP cíclico induzido pelo ACTH seria decorrente de sua maior produção estimulada pela adenilato ciclase e menor degradação pela fosfodiesterase. A ativação da proteinoquinase A (PKA) pelo AMP cíclico resulta na fosforilação de diversas proteínas, incluindo a proteína ligadora ao elemento responsivo ao AMP cíclico (CREB). Esses eventos de fosforilação são responsáveis, direta ou indiretamente, pelo aumento da expressão dos genes que codificam as enzimas da esteroidogênese CYP 1 lA, CYP17, CYP21, CYPllBl e proteína StAR. Ainda, o ACTH estimula a transcrição dos genes do seu próprio receptor, bem como dos receptores de HDL e LDL.
Controle da secreção de aldosterona
A síntese de aldosterona é regulada por vários fatores, sendo seus principais reguladores o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e a concentração do íon potássio. Outros fatores como ACTH, íon sódio, prostaglandinas, hormônio antidiurético, dopamina, peptídio atrial natriurético, agentes beta-adrenérgicos, serotonina e somatostatina também regulam a síntese de aldosterona, porém são considerados reguladores menos importantes. 
A molécula precursora do SRAA é o tetradecapeptídio angiotensinogênio, secretado pelo rim e hidrolisado a decapeptídio angiotensina I, pela ação proteolítica da enzima renina. A secreção de renina é controlada pela pressão arterial renal, concentrações de sódio no fluido tubular e atividade do sistema nervoso simpático. A carga de sódio liberada para a mácula densa também regula a secreção de renina, de tal maneira que a redução de sódio aumenta a ativação do sistema renina-angiotensina, aumentando, assim, a liberação de aldosterona, que por sua vez atua aumentando a reabsorção de sódio pelo rim. Por outro lado, a autorregulação da secreção de renina ocorre, pois, a secreção aumentada de aldosterona resulta em maior reabsorção de sódio pelo rim e aumento da pressão sanguínea, que inibem a secreção de renina. 
O mecanismo pelo qual a ANG II estimula a síntese de aldosterona não é muito bem conhecido. Contudo, sabe-se que a ligação da ANG II com o receptor ATl estimulaa produção intracelular de inositol l,4,5-trifosfato (IP3) e 1,2-diacilglicerol (DAG), com ativação subsequente da proteinoquinase C (PKC). O IP3 também aumenta a concentração intracelular de cálcio, ativando quinases dependentes de cálcio e calmodulina que, então, fosforilam e ativam fatores de transcrição, como o fator ativador de transcrição 1 (ATF-1) e a proteína ligadora ao elemento responsivo ao AMP cíclico (CREB). Além da estimulação da síntese e secreção de aldosterona pelo córtex adrenal, a ANG II tem ação de vasoconstrição arteriolar - o que eleva a pressão arterial, aumenta a reabsorção de sódio pelo túbulo proximal e, no sistema nervoso central, atua estimulando a sede e a secreção de hormônio antidiurético. A concentração extracelular de potássio é outro fator que participa no controle da secreção de aldosterona. 
O potássio aumenta a secreção de aldosterona diretamente na zona glomerulosa do córtex adrenal, por mecanismos não bem estabelecidos. As concentrações elevadas de potássio podem induzir a despolarização da membrana plasmática, o que ativa canais de cálcio voltagem-dependentes, permitindo o influxo de cálcio extracelular. Esse aumento do cálcio no citosol ativa quinases dependentes de cálcio e calmodulina que fosforilam fatores que estimulam a transcrição do gene CYP11B2, aumentando a conversão da costicosterona em aldosterona nas células adrenais da zona glomerulosa. Portanto, a ANG II e as concentrações elevadas de potássio regulam a transcrição do gene CYP11B2 por meio de um mecanismo comum cálcio-dependente.
O estímulo agudo com ACTH eleva a secreção de aldosterona pelo aumento de precursores para a sua síntese, e não por efeito direto, pois não tem efeito sobre a atividade ou na transcrição do gene CYP11B2. No entanto, a estimulação crônica com ACTH diminui a secreção de aldosterona, por mecanismos não conhecidos. Os possíveis mecanismos envolvidos neste efeito do ACTH a longo prazo incluem as ações mineralocorticoides do cortisol e da corticosterona e a redução da expressão do receptor de ANG II nas células da zona glomerulosa
Secreção de andrógenos adrenais
O ACTH estimula a secreção de andrógenos adrenais como a DHEA e a androstenediona, que apresentam ritmo circadiano semelhante ao do cortisol.
A secreção de andrógenos é variável nas diferentes fases da vida do indivíduo. Na vida intraútero, a glândula adrenal fetal produz grandes quantidades de SDHEA, que são convertidas em estrógenos na placenta. Após o nascimento, a produção de SDHEA é bem reduzida, mantendo-se baixa durante os primeiros anos de vida. A secreção de andrógenos adrenais apresenta um aumento que, em humanos, ocorre entre 6 e 8 anos de idade. Este é um evento bioquímico denominado adrenarca. A produção de andrógenos pelas adrenais continua a aumentar durante a segunda década de vida e se mantém elevada na vida adulta, decaindo no idoso. Como mencionado anteriormente, no homem, a contribuição das adrenais para as concentrações circulantes de andrógenos é muito pequena em condições fisiológicas. Porém, a produção de andrógenos adrenais pode tornar-se excessiva em algumas situações, como na hiperplasia adrenal congênita, em que um defeito genético na produção de cortisol resulta em um acúmulo de precursores e produção aumentada de andrógenos pela adrenal, levando a um quadro de virilização, em ambos os sexos.
Metabolismo dos esteroides adrenais
A maior parte do cortisol (mais de 80%) circula ligada a uma globulina transportadora de cortisol (CBG), proteína sintetizada no fígado e que apresenta alta afinidade pelo cortisol. Cerca de 10 a 15% do cortisol está ligado à albumina, e perto de 5% circulam em sua forma livre, sendo esta a responsável pelas ações fisiológicas deste hormônio.
A metabolização do cortisol envolve a sua conversão em cortisona, um metabólito inativo, e esta reação é mediada pela 11beta-HSD tipo 2, cuja expressão é observada no rim, cólon e glândula salivar. No rim, a coexpressão desta enzima com o receptor de mineralocorticoide é essencial, pois evita a ligação do cortisol a este receptor, permitindo, assim, a ligação da aldosterona a seu receptor.
Uma atividade normal da 11beta-HSD tipo 1 -regulando as concentrações teciduais de glicocorticoides -é necessária para manter as condições fisiológicas; além disso, a atividade da 11beta-HSD tipo 1 pode ser considerada um fator modulador da sensibilidade aos glicocorticoides, de forma tecido-específico. A 11beta-HSD tipo 1 é expressa no fígado, testículo, pulmão e tecido adiposo. 
O cortisol e a cortisona são reduzidos no fígado em seus derivados tetra-hidro e, então, conjugados a glicuronídios, que são excretados na urina. A excreção urinária de cortisol pode ocorrer também em sua forma não metabolizada, constituindo o cortisol livre urinário, que pode ser utilizado, também, como indicador da secreção diária de cortisol pela adrenal. 
A aldosterona apresenta meia-vida mais curta (15 a 20 min) que a do cortisol (70 a 90 min), pois circula livre no sangue. Sua metabolização ocorre principalmente no fígado, formando o derivado tetra-hidroaldosterona que é excretado na urina como um glicuronídio. Cerca de 10% da aldosterona produzida diariamente é excretada conjugada a glicuronídio, porém em sua forma não metabolizada. 
A metabolização dos andrógenos ocorre, também, no fígado com a formação de androsterona e etiocolanolona, porém a excreção de SDHEA é realizada em sua forma intacta. Os metabólitos androgênicos e o SDHEA excretados na urina constituem os 17-cetoesteroides urinários. Deve ser ressaltado que a excreção urinária de 17-cetoesteroides reflete a produção de andrógenos não só pela adrenal, mas também pela gónada. 
Ações dos glicocorticoides
Metabolismo de carboidratos
Os glicocorticoides regulam o metabolismo dos carboidratos agindo como contrarreguladores da insulina, protegendo o organismo contra a hipoglicemia. Desta maneira, os glicocorticoides estimulam a gliconeogênese hepática e aumentam a mobilização de substratos neoglicogênicos de tecidos periféricos e a glicogenólise. A neoglicogênese hepática é estimulada pelos glicocorticoides pelo aumento de atividade de enzimas chave como fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK), que catalisa a conversão de oxaloacetato em fosfoenolpiruvato, e glicose-6-fosfatase, que converte a glicose-6-fosfato em glicose. O aumento da neoglicogênese induzido pelos glicocorticoides é decorrente do aumento de substratos para o fígado, como aminoácidos derivados do tecido muscular e glicerol do tecido adiposo. Os glicocorticoides diminuem, ainda, a utilização periférica de glicose, atuando sobre o receptor da insulina e reduzindo os transportadores de glicose. A síntese de glicogênio no fígado é estimulada pelos glicocorticoides como fonte de estoque de glicose que pode ser rapidamente liberada quando necessário, pela glicogenólise induzida pelo glucagon e epinefrina.
Metabolismo lipídico 
Os glicocorticoides estimulam a diferenciação dos adipócitos, promovendo adipogênese por meio de ativação da transcrição de diversos genes, incluindo a lipase lipoproteica, a glicerol-3-fosfato desidrogenase e a leptina, contribuindo para a obesidade visceral. Em situações de excesso de glicocorticoides, a deposição preferencial de gordura na cavidade intra-abdominal parece ser decorrente de maior número de receptores de glicocorticoide nesta região, quando comparado a tecido adiposo de outras áreas. Há também evidências do importante papel do metabolismo local do cortisol no acúmulo de gordura visceral. Os principais reguladores das concentrações intracelulares dos glicocorticoides são, em parte, as 2 isoformas da 11beta-HSD. A isoforma 11beta-HSDl é estimulada por glicocorticoide e insulina e, no tecido adiposo, esta atividade é maior no adipócito do omento que do subcutâneo. Outra evidência do importante papel do metabolismo local do cortisol na gordura visceral foi demonstrada pelo modelo experimental de camundongo com hiperexpressão de 11beta-HSDl, que apresenta obesidade visceral e aumento das concentrações decorticosterona no tecido adiposo mesenquimal. 
Pele. 
Os glicocorticoides inibem a divisão dos queratinócitos e dos fibroblastos e diminuem a matriz extracelular da pele, reduzindo a síntese de ácido hialurônico e de glicosaminoglicanas. Adicionalmente, o excesso de glicocorticoides inibe a divisão das células da epiderme, reduzindo a síntese e a produção de colágeno. 
Tecido muscular. 
Os glicocorticoides causam alterações catabólicas no tecido muscular, com inibição de síntese proteica e de captação de aminoácidos pelo músculo, levando à atrofia muscular. Além disso, os glicocorticoides induzem atrofia muscular, aumentando os mecanismos de proteólise muscular, mediada pelo sistema ubiquitina-proteossomo, estimulando a expressão de atrogenes (genes envolvidos com atrofia), como atrogina-1 e MuRF-1. Sabe-se também que a redução da produção de IGF-I e o aumento da produção de miostatina (fator catabólico) também podem contribuir para a atrofia muscular induzida pelos glicocorticoides. 
imunomodulação
Os efeitos anti-inflamatórios e de imunossupressão exercidos pelos glicocorticoides ocorrem por meio de diversos sítios. No sangue periférico, os glicocorticoides reduzem a contagem de eosinófilos e de linfócitos, redistribuindo estes últimos no compartimento intravascular do baço, dos linfonodos e da medula óssea. Por outro lado, aumentam o número de neutrófilos. Os glicocorticoides atuam por meio de receptor específico presente no citoplasma, que é translocado para o núcleo após a sua ligação com o ligante. No núcleo, o receptor de glicocorticoide pode interagir com genes que modulam a resposta imune. Estes genes, geralmente, não apresentam em seus promotores os elementos responsivos aos glicocorticoides; portanto, para que os efeitos do glicocorticoide ocorram, outros fatores nucleares estariam envolvidos e interfeririam negativamente com a transativação gênica mediada pelo receptor do glicocorticoide. Estes fatores são denominados inibidores negativos dominantes e, provavelmente, representam os mais importantes reguladores endógenos da sensibilidade aos glicocorticoides. A inibição da produção de citocinas pelos linfócitos é mediada por interação do receptor do glicocorticoide com outros fatores de transcrição, como o NFKB e a proteína ativadora-1 (AP-1).
Rins
 Os glicocorticoides estimulam a síntese de angiotensinogênio, aumentam a taxa de filtração glomerular, o transporte de sódio no túbulo proximal e o depuramento de água livre. Ainda nos rins, dependendo da atividade da 11beta-HSD2, o cortisol, por meio do receptor para mineralocorticoides, pode agir nos túbulos distais, causando retenção de sódio e excreção de potássio.
Cardiovasculares
Em condições fisiológicas, a ação cardiovascular mais importante dos glicocorticoides é o seu efeito permissivo à reatividade vascular de fatores vasoativos, como a ANG II e a epinefrina, que contribuem para a manutenção da pressão sanguínea. Os mecanismos envolvidos neste papel permissivo dos glicocorticoides não são bem conhecidos, mas parecem envolver um aumento na expressão de receptores adrenérgicos em células da musculatura lisa vascular. Adicionalmente, os glicocorticoides aumentam a captação de cálcio por estas células, contribuindo, também, desta maneira, para maior contratilidade vascular. A exposição crônica a concentrações elevadas de glicocorticoides resulta em hipertensão arterial, provavelmente por diferentes mecanismos. O excesso de glicocorticoide pode não ser inativado pela 11beta-HSD2 nos túbulos renais, resultando em maior efeito mineralocorticoide. As altas concentrações de glicocorticoides podem levar a uma maior reatividade vascular aos fatores vasoativos endógenos. Além disso, os glicocorticoides inibem a atividade da sintase do óxido nítrico induzida, diminuindo a síntese de óxido nítrico, potente fator vasodilatador.
Osso 
Os glicocorticoides têm efeitos marcantes sobre o esqueleto. A exposição prolongada ou crônica a glicocorticoides resulta em osteopenia ou osteoporose. Os glicocorticoides apresentam efeitos diretos sobre os osteoblastos, evidenciados pela inibição de várias funções, como diferenciação e multiplicação celular, atividade da fosfatase alcalina e produção de colágeno tipo I e de osteocalcina. Além disso, os glicocorticoides inibem a produção do fator de crescimento insulina-símile 1 (IGF-I) e IGF-II pelos osteoblastos. Os glicocorticoides diminuem a absorção intestinal de cálcio, inibindo as ações da vitamina D no enterócito e a hidroxilação hepática da vitamina D. A secreção compensatória de paratormônio pode resultar no aumento da atividade osteoclástica. A ressorção óssea está aumentada no hipercortisolismo, porém os mecanismos envolvidos neste efeito não estão completamente estabelecidos. A ativação dos osteoclastos é modulada por meio de fatores produzidos pelos osteoblastos, como a osteoprotegerina e o ligante do receptor ativador de NFKB (RANKL). A ligação de RANKL a receptores específicos presentes nos osteoclastos, denominados RANK, estimula a diferenciação e ativação destas células. Os glicocorticoides aumentam a expressão do mRNA de RANKL e, por outro lado, diminuem a expressão de osteoprotegerina, aumentando a ativação de osteoclastos e favorecendo a ressorção óssea.
Sistema nervoso central
O sistema nervoso central é local de ação de glicocorticoides, apresentando tanto receptores para glico como para mineralocorticoides. Os glicocorticoides influenciam o comportamento e o humor do indivíduo. Os receptores de glicocorticoides (GR) estão presentes em todo encéfalo, mas são mais abundantes em neurônios hipotalâmicos que expressam CRH e nos corticotrofos hipofisários. A expressão do receptor para mineralocorticoide (MR) pode ser observada em estruturas cerebrais relacionadas com o controle do apetite ao sal e da atividade cardiovascular, como órgão subfornicial, OVLT (organum vasculosum of lamina terminalis), núcleo pré-óptico mediano, núcleo supraóptico e divisão magnocelular do núcleo paraventricular. Porém, a maior expressão de MR no sistema nervoso central é observada no hipocampo (onde há coexpressão com o GR), estrutura relacionada com o aprendizado e o processo de memória. 
Mecanismo de ação dos glicocorticoides
Os glicocorticoides exercem seus efeitos pela ligação a receptores citosólicos específicos pertencentes a uma superfamília de receptores nucleares, filogeneticamente bem conservada. Esta superfamília inclui não somente o receptor do glicocorticoide (GR), mas também o receptor dos mineralocorticoides, dos andrógenos, do hormônio tireoidiano, da vitamina D, do ácido retinoico, além de outros receptores órfãos, cujos ligantes ainda não foram identificados. Os receptores da progesterona, dos mineralocorticoides, e dos glicocorticoides formam a subfamília dos receptores esteroidais. Todos os membros desta família, incluindo o GR, apresentam 5 a 6 regiões (A-F) com 3 domínios funcionais principais em sua estrutura. A porção aminoterminal (região NB) contém o domínio de transativação (-rl) e apresenta sequências responsáveis pela ativação dos genes-alvo, além de, provavelmente, interagir com os componentes básicos da transcrição gênica. A região central da molécula (região C) apresenta 2 sequências altamente conservadas, chamadas de dedos de zinco, que constituem o domínio de ligação ao ácido desoxirribonucleico (DNA) e participam da dimerização, da translocação nuclear e da transativação. O domínio de ligação ao ligante (região E), localizado na região carboxiterminal (C-terminal) da molécula, é responsável pela ligação do hormônio específico ao seu respectivo receptor. Contém, ainda, importantes sequências que são responsáveis pela ligação do receptor às proteínas de choque térmico, para estabilização do receptor na ausência do hormônio, para a translocação nuclear, para a dimerização e para a transativação.
A ligação do glicocorticoide ao GR induz alterações na conformação da molécula do receptor, sendo a mais importante a dissociação do receptor do complexo das hsp, tornando-o incapaz de reassociação.Após ligação com o agonista, ocorre hiperfosforilação do receptor, que facilita a translocação do complexo hormônio-receptor do citoplasma para o núcleo. 
Dentro do núcleo, o receptor ativado pelo hormônio pode agir por 2 diferentes mecanismos de ação. Um primeiro mecanismo é a forma clássica de ação e caracteriza-se pela interação direta do GR com sequências específicas de DNA (Figura 69.8), denominadas elemento responsivo aos glicocorticoides (GRE). Estes dímeros ligados diretamente aos GRE, pelo contato físico com os domínios de transativação, estimulam a transcrição dos genes responsivos aos glicocorticoides. A ligação dos receptores ao DNA facilita o recrutamento de fatores coativadores da maquinaria de transcrição gênica ou, ainda, remodelam a cromatina, possibilitando aumento da transcrição gênica. 
Além da propriedade de ativar a transcrição gênica, o GR pode também a reprimis. Esta repressão poderia ocorrer pela ligação do GR aos elementos responsivos negativos aos glicocorticoides (nGRE), localizados na região promotora de genes específicos, onde causariam inibição da transcrição gênica. 
Ações da aldosterona
Os mineralocorticoides estão implicados na regulação de sódio e água por meio da regulação do transporte de sódio em tecidos epiteliais. Apresentam também efeitos importantes sobre o sistema cardiovascular e sistema nervoso central. A aldosterona, principal mineralocorticoide humano, exerce um papel crucial na regulação da pressão arterial e na homeostase eletrolítica. O efeito principal da aldosterona é promover, em tecidos epiteliais, a reabsorção de sódio e a secreção de potássio e hidrogênio. O transporte através das células é facilitado pelo potencial eletroquímico na membrana apical e mecanismo de transporte ativo através da membrana basolateral da célula, que permite a reabsorção de sódio.
O transporte de sódio pela membrana apical de tecidos epiteliais (túbulo distal renal, cólon distal e glândulas sudoríparas e salivares) é mediado pelo canal de sódio sensível à amilorida (ENaC) e representa o passo limitante no transporte iônico regulado pela aldosterona. O ENaC é uma proteína heterotrimérica constituída por 3 subunidades (u, beta e "f). A meia-vida do ENaC é curta e é regulada pela ligação dos resíduos de prolina e tirosina no segmento carboxiterminal das subunidades u, beta e 'Y à Nedd4-2, ligante que direciona a degradação lisossomal do ENaC. A aldosterona aumenta a expressão da quinase sérica induzida pelo glicocorticoide que fosforila resíduos de serina e treonina (serina 221, treonina 246, serina 327) da molécula de Nedd4-2, bloqueando a sua ligação ao ENaC, reduzindo, desta maneira, a degradação deste último. Além da interação com Nedd4-2, o sgk pode fosforilar o segmento carboxiterminal da subunidade u do ENaC, alterando a atividade do mesmo. Portanto, a aldosterona aumenta a expressão e estabilidade do ENaC na membrana apical, aumentando a reabsorção de sódio. Em sua forma fosforilada, a Nedd4-2 induz a degradação de sgk, constituindo um mecanismo de contrarregulação, que limita a extensão e duração da via de sinalização aldosterona-sgkNedd4-2
O transporte ativo pela membrana basolateral é mediado pela bomba de sódio e potássio ATP-dependente (Na+/K+ ATPase). Esta é muito sensível à concentração intracelular de sódio, sugerindo que o aumento de sua atividade é secundário ao influxo deste íon pela membrana apical. A aldosterona aumenta a expressão do RNA mensageiro da Na+/K+-ATPase e a sua atividade. Este efeito da aldosterona parece ser mediado pelo fator de indução de canal (CHIP), que aumenta a afinidade da Na+/K+-ATPase ao sódio. A aldosterona aumenta a expressão de CHIP em células do cólon distal.
A aldosterona eleva a excreção renal de potássio pelo seu efeito sobre a Na+/K+-ATPase na membrana basolateral, que resulta na entrada deste íon para a célula. A reabsorção de sódio pela membrana apical cria um gradiente eletroquímico transmembranal que favorece a secreção tubular de potássio. A aldosterona aumenta também a absorção de sódio em outros locais, como glândula salivar e cólon. O exercício físico em ambiente quente pode resultar em perda de grande quantidade de sódio pelo suor, com consequente redução do volume circulante e ativação do sistema renina-angiotensinaaldosterona. O aumento na secreção de aldosterona induz maior retenção de sódio com menor perda deste íon pelo suor.
A aldosterona exerce efeitos importantes sobre o sistema cardiovascular. Ela induz hipertensão arterial, em parte pelos efeitos diretos sobre o sistema cardiovascular, modulando os tônus vascular, aumentando a sensibilidade às catecolaminas, ou ainda aumentando a expressão de receptores para a ANG II. A aldosterona estimula, também, a fibrose perivascular e cardíaca e a hipertrofia cardíaca, independentemente das alterações da pressão sanguínea
A maior parte dos efeitos dos corticosteroides no sistema nervoso central - como a manutenção da homeostase do indivíduo em condições basais, homeostase do sódio, regulação da pressão arterial, regulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, aprendizado e memória - é mediada pelo receptor de mineralocorticoide. Ao contrário dos tecidos epiteliais, o sistema nervoso central, com exceção de algumas regiões, não apresenta atividade da 11beta-HSD tipo 2; portanto, no cérebro o MR pode se ligar tanto a mineralocorticoide como glicocorticoide. A ação seletiva dos mineralocorticoides no sistema nervoso pode ser observada em algumas regiões em que há expressão da atividade da 11 beta-HSD tipo 2, como o hipotálamo anterior, hipófise anterior, hipocampo e tronco cerebral. A ação da aldosterona altera a função do hipocampo, contribuindo para adaptações do comportamento em resposta ao estresse. A aldosterona pode induzir a elevação da pressão arterial por meio da ativação de MR em regiões circunventriculares no sistema nervoso central, que é acompanhada de aumento dos tônus simpáticos para rim, coração e musculatura lisa vascular. A ativação de receptores de mineralocorticoide, na amígdala, aumenta o apetite ao sódio, fator importante para a hipertensão arterial induzida pelo mineralocorticoide.
Hiperaldosteronismo primário 
O excesso de produção de aldosterona pela glândula adrenal, que pode ser devido a um tumor, é chamado de hiperaldosteronismo primário e pode cor· responder a 5 a 10% das causas de hipertensão arterial. Além da hipertensão arterial, o hiperaldosteronismo caracteriza-se pela redução das concentrações séricas de potássio (hipopotassemia), que leva às manifestações de cãibras, fraqueza muscular, parestesias (formigamento) e, nos casos mais acentuados, paralisia intermitente. Ainda, em consequência da hipopotassemia, podem ocorrer arritmia cardíaca, intolerância à glicose e hipo-osmolalidade urinária com poliúria (aumento do fluxo urinário). Como resultado da produção primária de aldosterona pela adrenal, há inibição do sistema renina-angio-tensina; portanto, em indivíduos hipertensos, com ou sem hipopotassemia, a presença de elevação da relação aldosterona: atividade de renina plasmática é indicativa de hiperaldosteronismo primário.
Mecanismo de ação da aldosterona
A aldosterona exerce seus efeitos por meio de receptor específico, chamado de receptor de mineralocorticoide (MR), que tem 94% de homologia com o receptor de glicocorticoide em seu domínio de ligação ao DNA e 57% de homologia em seu domínio de ligação ao ligante. A ativação do MR induz resposta semelhante à ativação do GR, isto é, uma resposta de ação genômica. O receptor de mineralocorticoide ligado à aldosterona atua, portanto, como um fator de transcrição, utilizando 2 mecanismos distintos. 
O mecanismo clássico envolve a ativação ou repressão da transcrição gênica por um efeito direto da interação do receptor de mineralocorticoide ativado com regiões específicas do DNA, denominadas elementos responsivos aos esteroides. Baseado nos efeitos dos glicocorticoides, a aldosterona poderia, também, interferir na transcrição gênica por um mecanismo de interação proteína-proteínaentre o receptor ativado e outros fatores, na ausência do contato direto com o DNA. Esta interação pode evitar a ligação direta com os respectivos elementos responsivos, resultando em uma transrepressão mútua, como descrito nos mecanismos anti-inflamatórios dos glicocorticoides. 
O MR não ligado encontra-se no citoplasma formando um complexo com HSP90 e HSP70; após a ligação com a aldosterona, há a dissociação do receptor do complexo proteico, mudança de conformação, dimerização e translocação ao núcleo, onde se liga a segmentos palindrômicos de DNA na região promotora dos genes-alvo, estimulando o recrutamento de cofatores e aumentando a transcrição gênica. Assim, a aldosterona aumenta a transcrição de genes que codificam proteínas estimuladoras da atividade dos canais de sódio, principalmente os genes da sgk, GILZ, NDRG2 e Ki-Ras-2A. 
Em uma fase mais tardia, o MR estimula a transcrição de genes que codificam subunidades do canal de sódio sensível à amilorida (ENaC) e de componentes da Na+'K+-ATPase. 
A especificidade da ação da aldosterona pode ser regulada de várias maneiras, como expressão tecido-específica de seu receptor e afinidade de ligação ao receptor. O receptor de mineralocorticoide tem alta afinidade pela aldosterona, bem como pelo glicocorticoide e é distinto do receptor de glicocorticoide que tem maior afinidade pelos glicocorticoides. Torna-se necessária a presença de um mecanismo que permita a ação seletiva da aldosterona nos tecidos-alvo. Para esta finalidade, existe colocalização do receptor de mineralocorticoide com a enzima 11beta-HSD tipo 2, que catalisa a conversão do cortisol em seu metabólito inativo, cortisona, que tem pouca afinidade por aquele receptor. 
Assim, nos tecidos alvo, a ação da 11beta-HSD tipo 2 impede a ocupação dos receptores de mineralocorticoides pelos glicocorticoides. Contudo, vários tecidos não epiteliais, como alguns grupamentos neuronais e cardiomiócitos, não expressam a atividade da enzima 11beta-HSD, indicando a existência de outros mecanismos que garantam a seletividade das ações da aldosterona. Estudos mais recentes têm demonstrado que a alteração da conformação do receptor de mineralocorticoide é variável de acordo com o ligante, de tal maneira que a ligação com a aldosterona induz uma conformação ativa do receptor mais estável do que a ligação com o glicocorticoide. 
Ainda, a ligação da aldosterona com o receptor de mineralocorticoide pode influenciar a interação com os fatores coativadores, após a ligação aos elementos responsivos presentes nos genes-alvo. A aldosterona, em tecidos epiteliais e não epiteliais, também apresenta efeitos rápidos e que, portanto, não devem ser mediados pelo seu mecanismo clássico de ação genômica. Estes efeitos não genômicos são induzidos em menos de 5 mine não são bloqueados por antagonistas do receptor mineralocorticoide (aldactone) ou por drogas que bloqueiam a transcrição gênica (actinomicina D).
A ativação da proteinoquinase D (PKD) pela aldosterona, via interação do MR com o receptor do fator de crescimento epidermal (EGFR), poderia modular o tráfego de subunidades do ENaC pré-expressas e, desta forma, mediar a fase rápida de ação da aldosterona sobre o transporte de sódio.
Ações dos andrógenos adrenais
Os andrógenos adrenais, DHEA, SDHEA e androstenediona, são pouco potentes e não efetivos até serem convertidos em testosterona e 5a-di-hidrotestosterona em tecidos periféricos. A associação da pubarca (aparecimento de pelos pubianos, que pode ser acompanhado de pelos axilares) com o processo de adrenarca (elevação dos andrógenos adrenais) sugere um possível papel dos andrógenos adrenais como precursores dos andrógenos. Na mulher, somada a uma pequena produção ovariana, a conversão periférica dos andrógenos adrenais contribui significativamente para os níveis circulantes de testosterona; entretanto, no homem, esse hormônio é produzido predominantemente pelos testículos. Alguns estudos sugerem que o DHEA pode atuar como um neuroesteroide, sendo importante para o crescimento neuronal e diferenciação; adicionalmente, poderia ter ação antigabaérgica e atuar como um fator antidepressivo. Outros estudos sugerem que o DHEA e o SDHEA possam ter um papel no controle da competência imunológica, na manutenção da integridade musculoesquelética e no processo aterosclerótico. A redução das concentrações plasmáticas de DHEA e SDHEA, a menos de 20% dos valores de pico do indivíduo adulto, observadas no idoso, parece contribuir para a redução da função imune, depressão, osteoporose e aterosclerose.
3 maneiras: (1) a testosterona livre liga-se ao receptor de andrógenos, determinando suas ações no cérebro, hipófise e rins; (2) a testosterona livre nas células dos tecidos andrógeno-responsivos, pela ação da 5a-redutase, é transformada em di-hidrotestosterona, que se liga ao receptor de andrógenos, induzindo suas ações na próstata, vesícula seminal, epidídimo e pele; (3) a testosterona, pela ação da aromatase, é transformada em estradiol, induzindo suas ações no hipotálamo, hipófise, osso e mamas. O receptor dos andrógenos é essencial para o desenvolvimento e diferenciação sexual no sexo masculino. No sexo masculino, a falta dos andrógenos ativos ou defeitos no receptor resultam em diferentes graus de ambiguidade genital; por outro lado, no feminino, o excesso androgênico acarreta virilização da genital externa. Durante a puberdade, há o desenvolvimento dos folículos pilosos terminais nas regiões da pele responsivas aos andrógenos, como axilas e região pubiana.
As ações dos andrógenos são mediadas, também, por receptor nuclear. O receptor dos andrógenos se liga tanto à testosterona quanto à di-hidrotestosterona e está presente, em altas concentrações, em órgãos acessórios da função reprodutiva masculina e algumas áreas do sistema nervoso central e, em pequenas concentrações, no músculo esquelético, no coração, na musculatura lisa de vasos sanguíneos e na placenta. Como o receptor de glico e mineralocorticoide, o receptor de andrógenos, após a formação do complexo hormônio receptor, interage diretamente com genes-alvo para regular a transcrição deles. Os andrógenos produzidos pela adrenal - DHEA, SDHEA e androstenediona - não têm afinidade pelo receptor de andrógenos, porém atuam em tecidos periféricos como precursores e podem ser convertidos em testosterona, um andrógeno mais potente.
Hiperplasia adrenal congênita (HAC) 
Constitui um conjunto de doenças autossômicas recessivas decorrentes da deficiência de 1 das S enzimas envolvidas na síntese de cortisol pela glândula adrenal. A forma mais comum é a deficiência da 21-hidroxilase, que corresponde a mais de 95% dos casos de HAC. Em sua forma mais grave, denominada forma clássica, em dois terços dos casos há deficiência da 21-hidroxilase na zona fasciculada e glomerulosa, afetando tanto a síntese de cortisol como a de aldosterona. Esta forma é chamada de forma perdedora de sal, pois, devido à deficiência das ações da aldosterona, ocorrem desidratação, hiponatremia e hiperpotassemia (pouco sódio e muito potássio no plasma, respectivamente). No restante da forma clássica da doença, a deficiência de 21-hidroxilase está presente apenas na zona fasciculada, afetando somente a síntese de cortisol, sendo denominada forma virilizante simples. A deficiência na síntese de cortisol resulta em maior secreção de ACTH pela hipófise anterior, causando hiperplasia da glândula adrenal e acúmulo do substrato da 21-hidroxilase, a 17-hidroxiprogesterona, que será convertida a androstenediona e, posteriormente, a testosterona. A deficiência da 21-hidroxilase é, portanto, uma doença virilizante, ou seja, com excesso de andrógenos desde o período intrauterino. O menino, ao nascimento, apresenta pênis aumentado e, quando não tratado, evolui com aparecimento de pelos pubianos precocemente, voz grave, acne, crescimento exagerado e idade óssea avançada. No feto feminino, a deficiência da 21-hidroxilase acarreta diferentes graus de masculinização da genitália externa ao nascimento, com clitoromegalia efusãoda prega labial com a rafe mediana. Deve-se ressaltar que a menina com deficiência da 21-hidroxilase apresenta genitália interna compatível com o sexo feminino, isto é, com presença de derivados müllerianos (útero, trompa e terço superior da vagina) e ausência de desenvolvimento de derivados do ducto de Wolff. Para o desenvolvimento do ducto de Wolff, são necessárias altas concentrações locais de testosterona, que são atingidas somente pela produção deste andrógeno pelas células de Leydig do testículo.
O metabolismo das catecolaminas 
É realizado por enzimas de localização intracelular; assim, a sua meia-vida depende da captação que é facilitada por transportadores específicos presentes em neurônios e células não neuronais. O transportador neuronal de norepinefrina constitui o principal mecanismo de término rápido da transmissão simpatoneuronal, enquanto os transportadores de localização extraneuronal são mais importantes para a limitação dos efeitos e clearance das catecolaminas circulantes.
As catecolaminas circulantes são degradadas, principalmente no fígado, pelas enzimas catecolamina-0-metiltransferase (COMT) e monoamina oxidase. A 0-metilação e desaminação oxidativa podem ocorrer em qualquer ordem. Pela ação da COMT, a epinefrina é convertida em metanefrina e a norepinefrina, em normetanefrina. Pela ação da monoamina oxidase, estes compostos são convertidos em ácido vanillimandélico (VMA). Pela ação da monoamina oxidase sobre a epinefrina e norepinefrina, há formação de ácido di-hidromandélico, que pela 0-metilação realizada pela COMT leva à formação de VMA. A determinação das concentrações de catecolaminas e metanefrinas no plasma ou na urina e a concentração de VMA na urina refletem a produção de catecolaminas pela medula adrenal e pelo sistema simpático.
Ações das catecolaminas
Manutenção do estado de alerta
Os efeitos da epinefrina no estado de alerta incluem: dilatação da pupila, piloereção, sudorese, dilatação brônquica, taquicardia, inibição da musculatura lisa do trato gastrintestinal e contração dos esfíncteres intestinal e vesical.
Ações metabólicas
 As ações metabólicas da epinefrina resultam em maior produção de substrato energético. Assim, a epinefrina aumenta a produção de glicose, estimulando a glicogenólise e a gliconeogênse, inibindo a secreção de insulina e aumentando a secreção de glucagon. No tecido adiposo, a epinefrina estimula a lipólise mediada pela lipase hormônio sensível, que converte os triglicerídios em ácidos graxos livres e glicerol. Portanto, os efeitos metabólicos da epinefrina resultam em aumento da glicose, lipidemia, consumo de oxigênio, bem como em aumento da termogênese.
Ações cardiovasculares
Os efeitos cardiovasculares das catecolaminas são determinados pela ativação de diferentes receptores adrenérgicos. A epinefrina atua principalmente em receptores cr2-adrenérgicos, presentes na musculatura dos vasos, causando vasodilatação. Por outro lado, a norepinefrina liberada localmente nos vasos induz vasoconstrição, mediada pelos receptores ct1-adrenérgicos. Este efeito de vasoconstrição, associado aos efeitos cronotrópicos e inotrópicos da norepinefrina liberada por via neural no coração (mediados por receptores (3-adrenérgicos), são responsáveis pela função do sistema simpatoneural na regulação cardiovascular, incluindo a manutenção da pressão sanguínea.
Receptores adrenérgicos 
As catecolaminas podem se ligar a vários tipos de receptores adrenérgicos denominados alfa e beta. Atualmente, são conhecidos 2 tipos de receptores tipo alfa (alfa1 e alfa2) e 3 tipos de receptores tipo beta. Os receptores beta-adrenérgicos são acoplados à proteína estimulatória Galfas, que estimula a adenilato ciclase; portanto, o AMP cíclico é o principal segundo mensageiro da ativação (3-adrenérgica. Os receptores alfa-adrenérgicos são acoplados à proteína Galfaq, que ativa a fosfolipase C, resultando no aumento do cálcio citosólico. Os receptores ct1 -adrenérgicos têm localização pós-sináptica, enquanto o subtipo ct2 está presente nos neurônios simpáticos pré-sinápticos. Assim, os receptores ct1-adrenérgicos são responsáveis pelos efeitos alfa agonistas, como a vasoconstrição, enquanto os receptores cr2-adrenérgicos inibem a liberação de norepinefrina pelos nervos simpáticos. Os receptores beta1-adrenérgicos são mediadores das respostas inotrópica e cronotrópica do coração, da lipólise no tecido adiposo e do aumento da secreção de renina pelo rim. Quando estimulados, os receptores beta2-adrenérgicos causam broncodilatação, glicogenólise e relaxamento da musculatura lisa uterina e intestinal.
Biossíntese das catecolaminas 
A síntese de catecolaminas é realizada a partir do aminoácido tirosina, proveniente da dieta ou da hidroxilação da fenilalanina no fígado. O passo limitante na biossíntese de catecolaminas é a conversão da tirosina em di-hidroxifenilalanina (L-DOPA), reação catalisada pela ação da enzima citosólica tirosina hidroxilase (TH), na presença do cofator tetraidropterina. 
Portanto, a produção de catecolaminas é dependente da presença desta enzima, cuja expressão se restringe principalmente a neurônios dopaminérgicos e noradrenérgicos do sistema nervoso central e nervos simpáticos, células cromafins da medula adrenal e gânglios extramedulares. A DOPA sofre a ação de uma descarboxilase, formando a dopamina. A dopamina formada nos neurônios e nas células cromafins é translocada do citoplasma para vesículas de estoque. Em neurônios dopaminérgicos, a dopamina assim estocada será liberada como neurotransmissor nas fendas sinápticas. Alguns tecidos periféricos, como o tecido gastrintestinal e os rins, também podem produzir dopamina. A dopamina presente na urina é derivada principalmente da decarboxilação da DOPA plasmática, que ocorre no rim. A dopamina formada em neurônios noradrenérgicos e células cromafins é convertida em norepinefrina pela dopamina beta-hidroxilase. Esta enzima está presente apenas nos tecidos que sintetizam norepinefrina e epinefrina. 
Nas células cromafins da medula adrenal, a norepinefrina é metabolizada pela enzima citosólica feniletanolamina-N-metiltransferase (PNMT), formando a epinefrina, que será estocada em grânulos de secreção. A atividade da PNMT é dependente de altas concentrações de glicocorticoides, fornecidas pela irrigação sanguínea da medula adrenal. O transporte das catecolaminas sintetizadas para as vesículas de estoque é mediado pelos transportadores de monoaminas.
As células cromafins apresentam vesículas com características morfológicas e estoques distintos de norepinefrina ou epinefrina, que são liberadas diferencialmente em resposta a estímulos específicos. O processo de exocitose das vesículas contendo catecolaminas é estimulado pelo influxo de cálcio, que, no neurônio, é primariamente controlado pela despolarização de membrana e, na medula adrenal, pela liberação de acetilcolina dos nervos esplâncnicos. Vários peptídios, neurotransmissores e fatores humorais podem estimular, também, o processo de exocitose de catecolaminas diretamente ou modulando a despolarização dos neurônios catecolaminérgicos. A norepinefrina inibe a sua própria liberação, pela ocupação de receptores alfa2 pré-sinápticos. Adicionalmente, a liberação de catecolaminas implica também o aumento de sua síntese para reposição de seus estoques.
Medula adrenal
A medula adrenal é constituída por células chamadas de cromafins, caracterizadas pela coloração pelo cromo devido à presença de catecolaminas produzidas nestas células. As células cromafins da medula adrenal são derivadas da crista neural e migram para o centro da glândula adrenal. Essas células sintetizam e secretam principalmente epinefrina, mas também norepinefrina, que atingem a circulação sistêmica e atuam em diferentes tecidos-alvo. Elas atuam como equivalentes estruturais e funcionais de neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso simpático. Os nervos esplâncnicos atuam como fibras pré-ganglionares e liberam acetilcolina, constituindo o principal regulador da secreção da medula adrenal.