Doença de Addison

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GLÂNDULAS ADRENAIS OU SUPRARRENAIS
As glândulas, de cor amarelada, estão localizadas entre as faces superomedial dos rins e o diafragma, onde são circundadas por tecido conjuntivo contendo considerável cápsula adiposa; são revestidas por fáscia renal, pelas quais estão fixadas aos pilares do diafragma.
Embora o nome “suprarrenal” sugira que os rins são a relação primária, a principal fixação das glândulas é aos pilares do diafragma; elas são separadas dos rins por um septo fino (parte da fáscia renal).
O formato e as relações das glândulas suprarrenais são diferentes nos dois lados: 
Glândula direita piramidal é mais apical (situada sobre o polo superior) em relação ao rim esquerdo, situa-se anterolateralmente ao pilar direito do diafragma e faz contato com a VCI anteromedialmente e o fígado antero-lateralmente.
Glândula esquerda em formato de crescente é medial à metade superior do rim esquerdo e tem relação com o baço, o estômago, o pâncreas e o pilar esquerdo do diafragma.
Cada glândula tem um hilo, pelo qual as veias e vasos linfáticos saem da glândula, ao passo que as artérias e nervos entram nas glândulas em diversos locais. As margens mediais das glândulas suprarrenais estão distantes 4 a 5 cm, nessa área, da direita para a esquerda, estão a VCI, o pilar direito do diafragma, o gânglio celíaco, o tronco celíaco, a AMS e o pilar esquerdo do diafragma.
É um órgão encapsulado e dividido em duas camadas concêntricas, uma periférica – córtex e uma central – medula; essas camadas tem origens embriológicas distintas e são apenas unidas anatomicamente, o córtex tem origem mesodérmica, enquanto a medula se origina de células da crista neural (neuroectodérmica).
As duas camadas apresentam funções e morfologia diferentes, embora o aspecto histológico geral seja típico de uma glândula endócrina formada por células dispostas em cordões cercados por capilares sanguíneos. Uma cápsula de tecido conjuntivo denso recobre a glândula e envia delgados septos ao interior da adrenal. O estroma consiste basicamente em uma rede rica de fibras reticulares, as quais sustentam as células secretoras.
· Córtex Adrenal
As células do córtex adrenal têm estrutura típica de células secretoras de esteroides em que a organela predominante é o REL, os esteroides, sendo moléculas de baixo peso molecular e solúveis em lipídios, podem difundir-se pela membrana celular e não são excretados por exocitose.
Em virtude de diferenças na disposição e aparência de suas células, o córtex adrenal pode ser subdividido em: 
a) zona glomerulosa – situa-se imediatamente abaixo da cápsula de tecido conjuntivo, composta por células piramidais ou colunares organizadas em cordões que formam arcos envolvidos por vasos sanguíneos;
b) zona fasciculada – células poliédricas, com gotículas lipídicas, aparecem vacuoladas em preparações histológicas, são chamadas de espongiócitos por causa da vacuolação;
c) zona reticulada – região mais interna do córtex, entre a zona fasciculada e a medula, contém células dispostas em cordões irregulares que formam uma rede anastomosada; essas células são menores que as das outras camadas e contem menos gotas de lipídeos que as da zona fasciculada;
· Medula Adrenal 
É composta de células poliédricas organizadas em cordões ou aglomerados arredondados, sustentados por uma rede de fibras reticulares; além das células do parênquima há células ganglionares parassimpáticas. Todas essas células são envolvidas por abundante rede de vasos sanguíneos.
As células do parênquima se originam de células da crista neural, constituindo a camada medular; o citoplasma das células da medular têm grânulos de secreção que contêm epinefrina ou norepinefrina, pertencentes a uma classe de substâncias denominadas catecolaminas. 
Os grânulos também contêm ATP, proteínas chamadas cromograninas (que podem servir como proteína de ligação para catecolaminas), dopamina beta-hidroxilase (que converte dopamina em norepinefrina) e peptídios semelhantes a opiáceos (encefalinas).
Ao contrário das células do córtex, que não armazenam esteroides, as células da medula armazenam os seus hormônios em grânulos; epinefrina e norepinefrina podem ser secretadas em grandes quantidades em resposta a intensas reações emocionais (p. ex., susto, pânico). A secreção dessas substâncias é mediada pelas fibras pré-ganglionares que inervam as células da medula.
Vasoconstrição, hipertensão, alterações da frequência cardíaca e efeitos metabólicos, como elevação da taxa de glicose no sangue, resultam da secreção de catecolaminas na circulação sanguínea. Esses efeitos são parte da reação de defesa do organismo frente a situações de emergência. Durante atividade normal da medula, pode haver secreção contínua de pequenas quantidades desses hormônios.
Cada glândula adrenal tem duas partes, com diferentes origens embriológicas e funções:
i) Córtex adrenal – derivado do mesoderma e secreta corticosteroides e androgênios, esses hormônios causam a retenção de sódio e água em resposta ao estresse, aumentando o volume sanguíneo e a pressão arterial;
ii) Medula suprarrenal – massa de tecido nervoso permeada por capilares e sinusoides derivados das células da crista neural associadas à parte simpática do sistema nervoso;
As células cromafins da medula estão relacionadas com os neurônios dos gânglios simpáticos (pós-ganglionares) tanto em derivação (células da crista neural) quanto em função. Essas células secretam catecolaminas (principalmente epinefrina) para a corrente sanguínea em resposta a sinais de neurônios pré-ganglionares. 
Os potentes hormônios medulares epinefrina (adrenalina) e norepinefrina (noradrenalina) ativam o corpo para uma resposta de fuga ou luta ao estresse traumático. Também aumentam a frequência cardíaca e a pressão arterial, dilatam os bronquíolos e modificam os padrões de fluxo sanguíneo, preparando para o exercício físico.
FISIOLOGIA GLÂNDULA ADRENAL 
· Corticosteroides: Mineralocorticoides, Glicocorticoides e Andrógenos
Os dois principais tipos de hormônios adrenocorticais, os mineralocorticoides e os glicocorticoides, são secretados pelo córtex adrenal. Além desses, é secretada pequena quantidade de hormônios sexuais, em especial, hormônios androgênicos que apresentam efeitos orgânicos, aproximadamente iguais ao hormônio sexual masculino testosterona.
Mineralocorticoides receberam esse nome por afetares, especificamente, os eletrólitos (“minerais”) dos líquidos extracelulares, em especial sódio e potássio. Já os glicocorticoides têm esse nome por exercerem importantes efeitos que aumentam a concentração sanguínea de glicose, apresenta efeitos adicionais sobre os metabolismos proteico e lipídico que são tão importantes para a função corporal, quanto seus efeitos sobre o metabolismo de carboidratos.
	SÍNTESE E SECREÇÃO DOS HORMÔNIOS ADRENOCORTICAIS
· O Córtex Adrenal Tem Três Camadas Distintas
1) Zona glomerulosa – fina camada de células localizadas imediatamente abaixo da cápsula, constituindo cerca de 15% do córtex, são as únicas, na glândula adrenal, capazes de secretar quantidade significativa de aldosterona por conterem a aldosterona sintase; a secreção dessas células é controlada, principalmente, pelas concentrações no líquido extracelular, de angiotensina II e potássio, e ambos estimulam a secreção de aldosterona;
2) Zona fasciculada – camada do meio e mais larga, constitui cerca de 75% do córtex adrenal e secreta os glicocorticoides cortisol e corticosterona, bem como pequena quantidade de androgênios e estrogênios adrenais; a secreção dessas células é controlada, em grande parte, pelo eixo hipotalâmico-hipofisário por meio do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH);
3) Zona reticular – camada mais profunda, secreta os androgênios adrenais desidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona, bem como pequena quantidade de estrogênios e alguns glicocorticoides; o ACTH regula a secreção dessas células, embora outros fatores, como o hormônio estimulante do androgênio cortical, liberado pela hipófise, também possam estar envolvidos;
As secreções de aldosterona ecortisol são reguladas por mecanismos independentes, fatores como angiotensina II, que aumentam especificamente a liberação de aldosterona e causam hipertrofia da zona glomerulosa, não exercem efeitos sobre outras zonas; da mesma forma, fatores como o ACTH, que aumentam a secreção de cortisol e androgênios adrenais e provocam hipertrofia da zona fasciculada e reticulada, exercem efeito pequeno/nulo, sobre a zona glomerulosa.
· Hormônios Adrenocorticais São Esteroides Derivados do Colesterol
Todos os hormônios esteroides humanos, incluindo os produzidos pelo córtex adrenal, são sintetizados a partir do colesterol. Embora as células do córtex adrenal possam apresentar síntese, de novo, de pequena quantidade de colesterol partindo do acetato, aproximadamente 80% do colesterol usado para a síntese dos esteroides é dado por lipoproteínas de baixa densidade (LDL) no plasma circulante. 
As LDLs, com alta concentração de colesterol, se difundem do plasma para o líquido intersticial e ligam-se a receptores específicos, contidos em estruturas chamadas de depressões revestidas na membrana das células adrenocorticais. As depressões revestidas são então internalizadas por endocitose, formando vesículas que, por fim, se fundem com lisossomos celulares e liberam o colesterol que pode ser usado para sintetizar os hormônios esteroides adrenais. 
O transporte de colesterol para as células adrenais é regulado por mecanismos de feedback que podem alterar, acentuadamente, a quantidade disponível para a síntese de esteroides, p. ex., o ACTH, que estimula a síntese de esteroides adrenais aumenta o número de receptores de LDL nas células adrenocorticais, bem como a atividade de enzimas que liberam o colesterol da LDL.
Uma vez que o colesterol entre na célula, é transportado para as mitocôndrias, onde é clivado pela enzima colesterol desmolase, formando pregnenolona; essa é a etapa limitante na formação de esteroides adrenais. Nas três zonas do córtex adrenal, esse estágio inicial da síntese de esteroide é estimulado pelos diferentes fatores que controlam a secreção dos principais produtos hormonais, aldosterona e cortisol. 
Por exemplo, tanto o ACTH que estimula a secreção de cortisol como a angiotensina II que estimula a secreção de aldosterona aumentam a conversão de colesterol para pregnenolona.
· Vias de Síntese dos Esteroides Adrenais
Praticamente todos os estágios da síntese dos hormônios esteroides ocorrem nas mitocôndrias e no retículo endoplasmático, e duas organelas células e alguns estágios ocorrem em outras organelas. Alteração em uma só enzima, no esquema, pode causar a formação de tipos e proporções relativas muito diferentes de hormônios; p. ex., quantidade muito grande de hormônios sexuais masculinizantes ou outros compostos esteroides, que normalmente não estão presentes no sangue, pode ser produzida após a alteração de apenas uma das enzimas nessa via. 
O cortisol tem um oxigênio cetônico no carbono número 3 e é hidrolisado nos carbonos de número 11 e 21; o mineralocorticoide aldosterolna tem um átomo de oxigênio ligado no carbono de número 18.
Além de aldosterona e cortisol, outros esteroides com atividade mineralocorticoide ou glicocorticoide, ou ambas, são normalmente secretados em pequena quantidade pelo córtex adrenal. Diversos outros hormônios esteroides potentes, usualmente não formados nas adrenais, foram sintetizados e são usados em diferentes formas terapêuticas.
· Mineralocorticoides 
· Aldosterona (muito potente, responsável por cerca de 90% do total da atividade mineralocorticoide);
· Desoxicorticosterona (1/30 da potência da aldosterona, e secretada em quantidade muito pequena);
· Corticosterona (fraca atividade mineralocorticoide);
· 9α-fluorocortisol (sintético, ligeiramente mais potente que a aldosterona);
· Cortisol (atividade mineralocorticoide muito fraca, mas secretado em grande quantidade);
· Cortisona (sintética, fraca atividade mineralocorticoide);
· Glicocorticoides 
· Cortisol (muito potente, responsável por cerca de 95% do total da atividade glicocorticoide);
· Corticosterona (responsável por cerca de 4% do total de atividade glicocorticoide, mas muito menos potente que o cortisol);
· Cortisona (sintética, quase tão potente quanto o cortisol);
· Prednisona (sintética, quatro vezes mais potente que o cortisol)
· Metilprednisona (sintética, cinco vezes mais potente que o cortisol)
· Dexametasona (sintética, 30 vezes mais potente que o cortisol)
Alguns desses hormônios apresentam tanto atividade glicocorticoide quanto mineralocorticoide, como o cortisol que nas condições normais apresenta alguma atividade mineralocorticoide, porque algumas síndromes de excesso de secreção de cortisol podem provocar efeitos mineralocorticoides significativos, junto com efeitos glicocorticoides muito mais potentes.
· Hormônios Adrenocorticais se Ligam a Proteínas Plasmáticas
Cerca de 90-95% do cortisol plasmático se liga a proteínas plasmáticas, especialmente a globulina ligadora de cortisol, ou globulina ligadora de transcortina e, em menor quantidade, à albumina. Esse alto grau de ligação às proteínas plasmáticas reduz a velocidade de eliminação de cortisol do plasma; portanto, o cortisol apresenta meia-vida relativamente longa, de 60 a 90 minutos.
Somente cerca de 60% da aldosterona circulante se combina às proteínas plasmáticas, de modo que apenas cerca de 40% estão em forma livre; por isso, a aldosterona tem meia-vida relativamente curta de aproximadamente 20 minutos. Esses hormônios são transportados pelos líquidos do compartimento extracelular na forma combinada e na forma livre.
A ligação dos esteroides adrenais às proteínas plasmáticas pode servir como reservatório para diminuir as rápidas flutuações nas concentrações de hormônios livres, como ocorreria, p. ex., com o cortisol durante breves períodos de estresse e secreção episódica de ACTH; a função de reservatório também pode ajudar a garantir distribuição relativamente uniforme dos hormônios adrenais aos tecidos.
· Hormônios Adrenocorticais São Metabolizados no Fígado
Os esteroides adrenais são degradados, principalmente, pelo fígado e conjugados, formando, especialmente, ácido glicurônico e, em menor quantidade, sulfatos. Essas substâncias são inativas, sem apresentar atividades mineralocorticoides ou glicocorticoides, cerca de 25% desses conjugados são excretados na bile e em seguida nas fezes.
Os conjugados restantes formados no fígado entram na circulação, mas não são ligados a proteínas plasmáticas sendo muito solúveis no plasma e, portanto, rapidamente filtrados pelos rins e excretados na urina.
Doenças hepáticas reduzem acentuadamente a inativação dos hormônios adrenocorticais, e doenças renais reduzem a excreção dos conjugados inativos.
A concentração normal de aldosterona no sangue é de aproximadamente 6 nanogramas por 100 mililitros, e a secretória média é de cerca de 150 μg/dia (0,15 mg/dia). A concentração sanguínea de aldosterona, no entanto, depende muito de vários fatores, incluindo ingestão de sódio e potássio.
A concentração média de cortisol no sangue é de 12 μg/100 mL, e sua intensidade secretória média é de 15 a 20 mg/dia. No entanto, a concentração de sangue e a secreção de cortisol flutuam ao longo do dia, aumentando no início da manhã e declínio durante a noite.
FUNÇÕES DOS MINERALOCORTICOIDES – ALDOSTERONA 
· Deficiência de Mineralocorticoides Provoca Intensa Depleção de Cloreto de Sódio e Hipercalemia
A perda total da secreção adrenocortical provoca morte em 3 dias a 2 semanas, a menos que a pessoa receba reposição considerável de sal ou injeção de mineralocorticoides.
Sem os mineralocorticoides, a concentração de íons potássio, no líquido extracelular, se eleva acentuadamente, sódio e cloreto são rapidamente eliminados do organismo e os volumes totais do líquido extracelular e do sangue são muito reduzidos. A pessoa rapidamente apresenta redução do débito cardíaco, que progride para estado semelhante ao choque, seguido pelo óbito.
Toda essa sequência pode ser impedida pela administração de aldosterona oualgum outro mineralocorticoide, portanto, diz-se que os mineralocorticoides são a parte aguda, “salvadora de vida”, dos hormônios adrenocorticais; os glicocorticoides são igualmente necessários, entretanto, permitem que a pessoa resista aos efeitos destrutivos dos “estresses” físicos e mentais, durante a vida.
· Aldosterona é o Principal Mineralocorticoide Secretado pelas Adrenais
A aldosterona exerce cerca de 90% de toda atividade mineralocorticoide das secreções adrenocorticais, mas o cortisol, o principal glicocorticoide secretado pelo córtex adrenal, também contribui significativamente com atividade mineralocorticoide. A atividade mineralocorticoide da aldosterona é cerca de 3.000 vezes maior que a do cortisol, mas a concentração plasmática do cortisol é cerca de 2.000 vezes maior que a de aldosterona.
O cortisol também pode se ligar a receptores mineralocorticoides, porém, as células do epitélio renal contêm a enzima 11β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 2, que converte o cortisol em cortisona.
Como a cortisona não se liga tão avidamente aos receptores mineralocorticoides, o cortisol nas condições normais não exerce efeitos mineralocorticoides significativos. No entanto, em pacientes com deficiência genética da atividade de 11β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 2, o cortisol pode ter efeitos mineralocorticoides substanciais.
Essa condição é chamada de síndrome do excesso aparente de mineralocorticoide (AME) porque o paciente tem, essencialmente, as mesmas alterações patofisiológicas de paciente com excesso de secreção de aldosterona, exceto pelos níveis plasmáticos muito baixos de aldosterona.
A ingestão de grandes quantidades de alcaçuz, que contém ácido glicirretínico, pode causar AME devido à sua capacidade de bloquear a atividade enzimática da 11β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 2.
· Efeitos Renais e Circulatórios da Aldosterona 
· Aldosterona Aumenta a Reabsorção Tubular Renal de Sódio e a Secreção de Potássio
A aldosterona aumenta a reabsorção de sódio e, simultaneamente, a secreção de potássio pelas células epiteliais tubulares renais, especialmente as células principais dos túbulos renais e, em menor quantidade, nos túbulos distais e ductos coletores.
A aldosterona faz com que o sódio seja conservado no líquido extracelular, enquanto o potássio é excretado na urina; assim, excesso de aldosterona no plasma causa aumento da quantidade total de sódio e redução da quantidade de potássio no líquido extracelular. Ao contrário, a ausência total de secreção de aldosterona provoca a perda transitória de 10 a 20 g sódio na urina por dia, quantidade semelhante de 1/10 a 1/5 de todo o sódio no organismo. Ao mesmo tempo, o potássio é rigorosamente conservado no líquido extracelular.
· Excesso de Aldosterona Aumenta o Volume do Líquido Extracelular e a Pressão Arterial mas Apresenta Apenas Pequeno Efeito sobre a Concentração Plasmática de Sódio
Embora a aldosterona provoque potente efeito na redução da excreção renal do íon sódio, a concentração desse elemento no líquido extracelular, frequentemente só se eleva por alguns miliequivalentes. Isso ocorre porque quando o sódio é reabsorvido pelos túbulos ocorre a absorção osmótica simultânea de quantidade quase equivalente de água. 
Além disso, pequenos aumentos da concentração de sódio no líquido extracelular estimulam a sede e o aumento de ingestão hídrica, se houver disponibilidade de água. Portanto, o volume do líquido extracelular aumenta tanto quanto a quantidade do sódio retido, sem grande alteração da concentração desse íon.
Embora a aldosterona seja um dos mais potentes hormônios retentores de sódio, a liberação excessiva desse hormônio provoca apenas retenção transitória de sódio. O aumento do volume do líquido extracelular mediado por aldosterona, que dure mais que 1 a 2 dias, leva também a aumento da pressão arterial.
A elevação da pressão arterial, então, aumenta a excreção renal de sal e água, o que é chamado de natriurese de pressão e de diurese de pressão, respectivamente. Assim, após aumento do volume do líquido extracelular até 5% a 15% acima do normal, a pressão arterial também aumenta por 15 a 25 mmHg, o que normaliza o débito renal de sal e água, apesar do excesso de aldosterona.
Assim, à medida que a pressão arterial aumenta, há um “escape” da retenção de sódio a excreção urinária de sódio retorna ao normal.
Essa normalização da excreção de sal e de água pelos rins como resultado da natriurese e diurese de pressão é chamada de escape de aldosterona. Desse momento em diante, a incorporação de sal e água pelo organismo é nula, e é mantido o balanço entre a ingestão e a eliminação de sal e água pelos rins, apesar do excesso contínuo de aldosterona.
Ao mesmo tempo, entretanto, o indivíduo desenvolveu hipertensão, que se mantém enquanto ele estiver exposto aos altos níveis de aldosterona.
Ao contrário, quando a secreção de aldosterona é completamente interrompida, perde-se grande quantidade de sal na urina, o que não apenas diminui a quantidade de cloreto de sódio no líquido extracelular, como também reduz o volume do líquido extracelular. 
O resultado é a desidratação extracelular grave e o baixo volume sanguíneo, levando a choque circulatório. Sem tratamento, a morte geralmente ocorre poucos dias após a interrupção abrupta da secreção de aldosterona pelas adrenais.
· Excesso de Aldosterona Provoca Hipocalemia e Fraqueza Muscular; a Deficiência de Aldosterona Provoca Hipercalemia e Toxicidade Cardíaca
O excesso de aldosterona não causa apenas perda de íons potássio do líquido extracelular na urina, mas também estimula o transporte de potássio do líquido extracelular para a maioria das células do organismo.
Portanto, a secreção excessiva de aldosterona, como ocorre em alguns tipos de tumores adrenais, pode causar intensa redução da concentração plasmática de potássio que, às vezes, se altera do valor normal de 4,5 mEq/L para apenas 2 mEq/L. Essa condição é chamada de hipocalemia. 
Quando a concentração do íon potássio cai abaixo da metade da normal, frequentemente ocorre fraqueza muscular grave, que é causada pela alteração da excitabilidade elétrica das membranas das fibras nervosas e musculares, impedindo a transmissão normal dos potenciais de ação.
Ao contrário, quando ocorre deficiência de aldosterona, a concentração do íon potássio no líquido extracelular pode se elevar muito acima do normal. Quando essa elevação é de 60% a 100%, evidencia-se grave toxicidade cardíaca, incluindo diminuição da força de contração e desenvolvimento de arritmias; concentrações progressivamente maiores de potássio levam, inevitavelmente, à insuficiência cardíaca.
· Excesso de Aldosterona Aumenta a Secreção Tubular de Íons Hidrogênio e Provoca Alcalose
A aldosterona também provoca secreção de íons hidrogênio em troca pelo sódio, nas células intercaladas dos túbulos corticais, o que reduz a concentração de íon hidrogênio no líquido extracelular, causando alcalose metabólica.
· Aldosterona Estimula o Transporte de Sódio e Potássio nas Glândulas Sudoríparas e Salivares e nas Células Epiteliais Intestinais
A aldosterona apresenta praticamente os mesmos efeitos sobre as glândulas sudoríparas e salivares que sobre os túbulos renais. Ambas as glândulas formam secreção primária que contém grande quantidade de NaCl; entretanto, boa parte desse sal, ao passar pelos ductos excretores, é reabsorvida, enquanto os íons potássio e o bicarbonato são secretados. 
A aldosterona aumenta muito a reabsorção de cloreto de sódio e a secreção de potássio pelos ductos. O efeito sobre as glândulas sudoríparas é importante para conservar o sal corporal em ambientes quentes, e o efeito sobre as glândulas salivares é necessário para conservar o sal, quando se perde grande quantidade de saliva.
A aldosterona também estimula intensamente a absorção intestinal de sódio, especialmente no cólon, o que impede a perda de sódio nas fezes. Ao contrário, na ausência de aldosterona, a absorção de sódio pode ser insuficiente, levando à incapacidade de absorver cloreto e outrosânions além da água. O cloreto de sódio e a água não absorvidos geram então diarreia, resultando em perda ainda maior de sal pelo organismo.
· Mecanismo Celular de Ação da Aldosterona 
Sequência de eventos que levam ao aumento da reabsorção de sódio:
(1) Devido à lipossolubilidade nas membranas celulares, a aldosterona se difunde facilmente para o interior das células epiteliais tubulares;
(2) No citoplasma dessas células, a aldosterona se combina a receptores mineralocorticoides proteicos (MP) citoplasmáticos muito específicos, que consistem em proteína com configuração terciária que só se combina com a aldosterona ou com outros compostos muito semelhantes;
Apesar de os receptores MR das células epiteliais e do túbulo renal também terem alta afinidade por cortisol, a enzima 11β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 2 normalmente converte a maior parte do cortisol em cortisona, que não se liga prontamente aos receptores MR;
(3) O complexo aldosterona-receptor ou um produto desse complexo se difunde para o núcleo, onde pode passar por maiores alterações, induzindo uma ou mais porções do DNA a formar um ou mais tipos de mRNA, relacionados com o processo de transporte de sódio e potássio;
(4) O mRNA se difunde de volta ao citoplasma onde, agindo em conjunto com os ribossomos, provoca a formação de proteínas, as proteínas formadas são a mistura de uma ou mais enzimas e proteínas de transporte de membrana, que agindo em conjunto são necessárias para o transporte de sódio, potássio e hidrogênio, através da membrana celular;
Uma das enzimas especialmente produzidas é a adenosina trifosfatase sódio-potássio, que serve como parte principal da bomba de troca de sódio e potássio nas membranas basolaterais das células tubulares renais.
Outras proteínas, talvez igualmente importantes, são as proteínas dos canais epiteliais de sódio (ENaC) inseridos na membrana luminal das mesmas células tubulares, que permitem a rápida difusão de íons sódio do lúmen tubular para o interior da célula; então, o íon sódio é bombeado para fora da célula pelas bombas de sódio-potássio, localizadas em suas membranas basolaterais.
Assim, a aldosterona não apresenta efeito maior imediato sobre o transporte de sódio; ao contrário, esse efeito só ocorre após a sequência de eventos que leva à formação das substâncias intracelulares específicas necessárias para o transporte. São necessários cerca de 30 minutos para a produção de novo RNA nas células, e cerca de 45 minutos para que o transporte de sódio comece a aumentar; o efeito atinge o máximo somente após várias horas.
· Possíveis Ações não Genômicas da Aldosterona e Outros Hormônios Esteroides
Estudos sugerem que muitos esteroides, incluindo a aldosterona, não provocam apenas os efeitos genômicos de desenvolvimento lento com latência de 60 a 90 min e que necessitam da transcrição e da síntese de novas proteínas, mas também mais efeitos não genômicos rápidos, que ocorrem em alguns segundos ou minutos.
Acredita-se que essas ações não genômicas sejam mediadas pela ligação de esteroides a receptores de membrana celular, conjugados a sistemas de segundo mensageiro, semelhantes aos usados para a transdução de sinal dos hormônios peptídicos. 
Por exemplo, demonstrou-se que a aldosterona aumenta a formação de AMPc nas células musculares lisas vasculares e nas células epiteliais dos túbulos renais em menos de 2 minutos, período de tempo evidentemente muito curto para a transcrição gênica e a síntese de novas proteínas. Em outros tipos celulares, foi demonstrado que a aldosterona estimula rapidamente o sistema de segundo mensageiro do fosfatidilinositol.
Contudo, a estrutura precisa dos receptores responsáveis pelos efeitos rápidos da aldosterona não foi determinada, e o significado fisiológico dessas ações não genômicas ainda não foi bem compreendido.
· Regulação da Secreção de Aldosterona
A regulação da secreção de aldosterona está profundamente interligada à regulação das concentrações de eletrólitos no líquido extracelular, do volume sanguíneo, da pressão arterial e de muitos aspectos especiais da função renal. Além disso, é quase inteiramente independente da regulação do cortisol e dos androgênios, pelas zonas fasciculada e reticular.
São conhecidos quatro fatores que desempenham papéis essenciais na regulação da aldosterona (ordem importância):
1) A elevação da concentração de íons potássio no líquido extracelular aumenta muito a secreção de aldosterona
2) A elevação da concentração de angiotensina II no líquido extracelular também aumenta acentuadamente, a secreção de aldosterona
3) A elevação da concentração de íons sódio no líquido extracelular reduz muito pouco a secreção de aldosterona
4) O ACTH formado pela hipófise anterior é necessário para a secreção de aldosterona, mas tem pequeno efeito sobre o controle da secreção
Desses fatores, a concentração de íons potássio e o sistema renina-angiotensina são os mais importantes na regulação da secreção de aldosterona; pequena elevação porcentual na concentração de íons potássio podem provocar aumento por muitas vezes nessa secreção.
Da mesma forma, a ativação do sistema renina-angiotensina, geralmente em resposta ao menor fluxo sanguíneo renal ou à perda de sódio, pode aumentá-la por muitas vezes. Por sua vez, a aldosterona age sobre os rins:
(1) contribuindo para a excreção do excesso de íons potássio;
(2) aumentando o volume sanguíneo e a pressão arterial, normalizando, assim, o nível de atividade do sistema renina-angiotensina. 
O bloqueio da formação de angiotensina II, por inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA), após várias semanas, de dieta com pouco sódio, que aumenta muitas vezes, a concentração plasmática de aldosterona, reduz acentuadamente a concentração plasmática de aldosterona, sem alterar significativamente a concentração de cortisol.
Isso indica o importante papel da angiotensina II, no estímulo da secreção de aldosterona, quando a ingestão de sódio e o volume do líquido extracelular são reduzidos.
Por outro lado, os efeitos da própria concentração de íons sódio e do ACTH no controle da secreção de aldosterona são em geral secundários, contudo, a redução de 10-20%, na concentração de íons sódio, no líquido extracelular que ocorre em raras ocasiões, pode aumentar a secreção de aldosterona por cerca de 50%.
No caso do ACTH, até mesmo pequena quantidade desse hormônio secretado pela hipófise anterior é geralmente suficiente para permitir que as adrenais secretem qualquer quantidade necessária de aldosterona, mas a ausência total de ACTH pode reduzir, significativamente, essa secreção. Portanto, o ACTH parece desempenhar papel “permissivo” na regulação da secreção de aldosterona.
FUNÇÕES DOS GLICOCORTICOIDES
Pelo menos 95% da atividade glicocorticoide das secreções adrenocorticais resulta da secreção de cortisol, também chamado de hidrocortisona, além disso, pequena, embora significativa, atividade glicocorticoide é produzida pela corticosterona.
· Efeitos do Cortisol sobre o Metabolismo de Carboidratos
· Estímulo da Gliconeogênese
Os glicocorticoides são capazes de estimular a gliconeogênese (a formação de carboidratos a partir de proteínas e de algumas outras substâncias) pelo fígado, cuja atividade frequentemente aumenta por 6 a 10 vezes; isso resulta principalmente de dois efeitos do cortisol:
(1) Cortisol aumenta as enzimas necessárias para a conversão de aminoácidos em glicose pelas células hepáticas – isso resulta do efeito dos glicocorticoides sobre a ativação da transcrição de DNA nos núcleos das células hepáticas, ação semelhante à da aldosterona sobre as células tubulares renais, com formação de mRNA que, por sua vez, geram o conjunto de enzimas necessárias para a gliconeogênese;
(2) Cortisol provoca a mobilização de aminoácidos a partir dos tecidos extra-hepáticos principalmente dos músculos, como resultado, mais aminoácidos são disponibilizados no plasma para entrar no processo de gliconeogênese pelo fígado e, portanto, promover a formação de glicose;
Um dos efeitos da maior gliconeogênese é o aumentoacentuado das reservas de glicogênio pelas células hepáticas. Esse efeito do cortisol permite que outros hormônios glicolíticos, tais como epinefrina e glucagon, mobilizem glicose em momentos de necessidade, como entre as refeições.
· Redução da Utilização Celular de Glicose
O cortisol também provoca redução moderada da utilização de glicose pela maior parte das células do organismo. Embora a causa dessa redução não seja conhecida, acredita-se que o cortisol retarde diretamente a velocidade de utilização de glicose, em algum ponto entre sua entrada nas células e sua degradação final. 
O mecanismo sugerido se baseia na observação de que os glicocorticoides reduzem a oxidação de NADH para a formação de NAD+. Como é necessária a oxidação de NADH para permitir a glicólise, esse efeito poderia ser responsável pela menor utilização de glicose pelas células.
· Elevação da Concentração Sanguínea de Glicose e “Diabetes Adrenal”
Tanto o aumento da gliconeogênese quanto a redução moderada da velocidade de utilização de glicose pelas células provocam a elevação da concentração sanguínea de glicose, essa elevação, por sua vez, estimula a secreção de insulina, entretanto, não são tão efetivos para a manutenção da glicose plasmática, como em condições normais.
Por motivos não inteiramente compreendidos, os altos níveis de glicocorticoides reduzem a sensibilidade de muitos tecidos, especialmente do músculo esquelético e tecido adiposo, aos efeitos estimulantes da insulina sobre a captação e utilização da glicose. 
Acredita-se que altos níveis de ácidos graxos, causados pelo efeito dos glicocorticoides sobre a mobilização de lipídios, a partir dos depósitos de gordura, poderiam prejudicar as ações da insulina nos tecidos. Dessa maneira, o excesso da secreção de glicocorticoides pode produzir distúrbios no metabolismo de carboidratos muito semelhantes aos notados em pacientes com níveis excessivos de hormônio do crescimento. 
O aumento da concentração sanguínea de glicose é, em alguns casos, tão maior (50% ou mais, acima do normal) que a condição é chamada de diabetes adrenal; a administração de insulina reduz apenas moderadamente a concentração sanguínea de glicose no diabetes adrenal – muito menos que no diabetes pancreático – porque os tecidos ficam resistentes aos efeitos da insulina.
· Efeitos do Cortisol sobre o Metabolismo da Proteínas
· Redução das Proteínas Celulares
Um dos principais efeitos do cortisol sobre os sistemas metabólicos do organismo é a redução dos depósitos de proteínas em, praticamente, todas as células corporais, exceto no fígado; isso é causado pela redução da síntese de proteínas e pelo maior catabolismo de proteínas já presentes nas células.
Ambos os efeitos podem resultar parcialmente da redução do transporte de aminoácidos para os tecidos extra-hepáticos; essa não é a principal causa, entretanto, o cortisol também reduz a formação de RNA e a subsequente síntese proteica em muitos tecidos extra-hepáticos, especialmente nos músculos e nos tecidos linfoides.
Na presença de grande excesso de cortisol, os músculos podem ficar tão fracos que o indivíduo não consegue se levantar da posição agachada. Além disso, as funções imunológicas dos tecidos linfoides podem ser reduzidas para até apenas uma fração do normal.
· O Cortisol Aumenta as Concentrações Plasmáticas e Hepáticas de Proteínas
Ao mesmo tempo em que as proteínas são reduzidas em todas as demais partes do corpo, as proteínas hepáticas são aumentadas, além disso, as proteínas plasmáticas (produzidas pelo fígado e liberadas na circulação) também se elevam.
Esses aumentos são exceções à depleção plasmática que ocorre em todas as demais partes do corpo; acredita-se que essa diferença resulte de possível efeito do cortisol, ao estimular o transporte de aminoácidos para as células hepáticas (mas não para a maioria das demais células) e a produção de enzimas hepáticas necessárias para a síntese proteica.
· Aumento dos Aminoácidos Sanguíneos, Redução do Transporte de Aminoácidos para as Células Extra-hepáticas e Aumento do Transporte para Células Hepáticas
O menor transporte de aminoácidos para as células extra-hepáticas reduz suas concentrações intracelulares e, consequentemente, a síntese proteica. Entretanto, o catabolismo proteico continua a liberar aminoácidos das proteínas já existentes e essas se difundem para fora das células, aumentando a concentração plasmática de aminoácidos. Portanto, o cortisol mobiliza aminoácidos nos tecidos não hepáticos e, assim, reduz as reservas teciduais de proteínas.
A maior concentração plasmática de aminoácidos e seu transporte aumentado para as células hepáticas, pelo cortisol, também poderiam ser responsáveis pela maior utilização de aminoácidos pelo fígado, causando efeitos como: 
(1) maior desaminação de aminoácidos pelo fígado;
(2) aumento da síntese proteica no fígado;
(3) maior formação de proteínas plasmáticas pelo fígado;
(4) aumento da conversão de aminoácidos em glicose — isto é, da gliconeogênese;
Assim, é possível que muitos dos efeitos do cortisol sobre os sistemas metabólicos do organismo resultem principalmente de sua capacidade de mobilizar aminoácidos dos tecidos periféricos, ao mesmo tempo em que aumenta as enzimas necessárias para os efeitos hepáticos.
· Efeitos do Cortisol sobre o Metabolismo de Lipídeos
· Mobilização de Ácidos Graxos 
Aproximadamente da mesma maneira com que promove a mobilização de aminoácidos dos músculos, o cortisol mobiliza os ácidos graxos do tecido adiposo, esse efeito eleva a concentração de ácidos graxos livres no plasma, o que também aumenta sua utilização para a geração de energia. O cortisol também parece exercer efeito direto sobre o aumento da oxidação de ácidos graxos nas células.
O mecanismo pelo qual o cortisol promove a mobilização de ácidos graxos não é completamente compreendido. Entretanto, parte do efeito provavelmente resulta do menor transporte de glicose para as células adiposas, o α-glicerofosfato derivado da glicose é necessário para a deposição e para a manutenção de triglicerídeos nessas células, em sua ausência, as células adiposas começam a liberar ácidos graxos.
A maior mobilização de gorduras pelo cortisol, combinada à maior oxidação de ácidos graxos nas células, contribui para que os sistemas metabólicos celulares deixem de utilizar glicose para geração de energia e passem a utilizar ácidos graxos em momentos de jejum e outros estresses.
Esse mecanismo do cortisol, entretanto, precisa de muitas horas para ficar plenamente funcional — seu resultado não é tão rápido nem tão potente quanto o efeito semelhante provocado por diminuição da insulina. Contudo, o maior uso de ácidos graxos para a geração metabólica de energia é fator importante para a conservação, a longo prazo, da glicose e do glicogênio corporais.
· Obesidade Causada por Excesso de Cortisol
Apesar de o cortisol poder provocar grau moderado de mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo, muitas pessoas com excesso de cortisol desenvolvem tipo peculiar de obesidade, com deposição excessiva de gordura no tórax e na cabeça, gerando sinais clínicos chamados de “face em lua cheia”.
Acredita-se que essa obesidade resulte do estímulo excessivo à ingestão alimentar, de modo que a gordura seja gerada em alguns tecidos mais rapidamente do que é mobilizada e oxidada.
· Cortisol é Importante na Resistência ao Estresse e Inflamação
Praticamente qualquer tipo de estresse físico ou neurogênico provoca aumento imediato e acentuado da secreção de ACTH pela hipófise anterior, seguido, minutos depois, por grande aumento na secreção adrenocortical de cortisol. Experimentos demonstraram que a secreção de corticosteroides aumentou por seis vezes, em ratos, dentro de 4 a 20 min após a fratura dos ossos de ambas as pernas.
Alguns diferentes tipos de estresse aumentam a liberação de cortisol, como:
i) Trauma praticamente de qualquer tipo;
ii) Infecção;
iii) Calor ou frio intensos;
iv) Injeção de norepinefrina e outros fármacos simpatomiméticos;
v) Cirurgia;
vi) Injeção de substâncias necrosantessob a pele
vii) Restrição dos movimentos;
viii) Praticamente qualquer doença debilitante;
Embora saibamos que a secreção de cortisol frequentemente aumenta muito em situações de estresse, não sabemos por que isso representa benefício significativo, acredita-se que os glicocorticoides causem mobilização rápida de aminoácidos e gorduras, a partir de suas reservas celulares, tornando-os disponíveis para a geração de energia e para a síntese de novos compostos, incluindo glicose, necessários aos diferentes tecidos do organismo.
Em algumas situações, que tecidos lesados momentaneamente depletados de proteínas podem usar os novos aminoácidos disponíveis para formar novas proteínas, que são essenciais para a vida celular. Além disso, os aminoácidos são talvez utilizados para sintetizar outras substâncias intracelulares essenciais, tais como purinas, pirimidinas e fosfato de creatina, necessários à manutenção da vida celular e à produção de novas células.
Essas hipóteses são corroboradas apenas pelo fato de que o cortisol, em geral, não mobiliza as proteínas funcionais básicas das células, tais como as proteínas musculares contráteis e as proteínas de neurônios, até que praticamente todas as demais proteínas tenham sido liberadas. 
Esse efeito preferencial do cortisol sobre a mobilização das proteínas lábeis poderia disponibilizar aminoácidos para as células que precisam sintetizar substâncias necessárias à vida.
· Efeitos Anti-inflamatórios dos Altos Níveis de Cortisol
Quando os tecidos são lesados por trauma, infecção bacteriana ou outros fatores, quase sempre ficam “inflamados”, em algumas condições como artrite reumatóide, a inflamação é mais lesiva que o próprio trauma ou a doença. 
A administração de grande quantidade de cortisol geralmente pode bloquear essa inflamação ou, até mesmo, reverter seus efeitos, uma vez iniciada. A inflamação tem cinco estágios principais: 
(1) a liberação pelas células de tecidos lesados de substâncias químicas que ativam o processo inflamatório, histamina, bradicinina, enzimas proteolíticas, prostaglandinas e leucotrienos;
(2) aumento do fluxo sanguíneo na área inflamada, causado por alguns dos produtos liberados pelos tecidos, que é chamado de eritema; 
(3) o extravasamento de grande quantidade de plasma quase puro dos capilares para as áreas lesadas, devido ao aumento da permeabilidade capilar, seguido pela coagulação do líquido tecidual, provocando assim edema não deprimível; 
(4) a infiltração da área por leucócitos; 
(5) após dias ou semanas, o crescimento de tecido fibroso que frequentemente contribui para o processo regenerativo.
Quando uma grande quantidade de cortisol é secretada ou injetada na pessoa, ocorrem dois efeitos anti-inflamatórios básicos: (1) o bloqueio dos estágios iniciais do processo inflamatório, antes mesmo do início da inflamação ou (2) se a inflamação já se iniciou, a rápida resolução da inflamação e o aumento da velocidade da regeneração.
· Cortisol Impede o Desenvolvimento da Inflamação por Estabilizar os Lisossomos e por Outros Efeitos
1) Cortisol estabiliza as membranas dos lisossomos – um dos mais importantes efeitos anti-inflamatórios porque torna muito mais difícil a ruptura das membranas dos lisossomos intracelulares; assim, a maior parte das enzimas proteolíticas liberadas por células lesadas que provocam inflamação, principalmente armazenadas nos lisossomos, é liberada em quantidades muito reduzidas;
2) Cortisol reduz a permeabilidade dos capilares – provavelmente, como efeito secundário da redução da liberação de enzimas proteolíticas, isso impede a perda de plasma para os tecidos;
3) Cortisol reduz a migração de leucócitos para a área inflamada e a fagocitose de células lesadas – esses efeitos resultam do fato de o cortisol diminuir a formação de prostaglandinas e leucotrienos que aumentariam a vasodilatação, a permeabilidade capilar e a mobilidade dos leucócitos;
4) Cortisol suprime o sistema imune, reduzindo acentuadamente a produção de linfócitos – linfócitos T são especificamente suprimidos, por sua vez, a menor quantidade de células T e anticorpos na área inflamada reduz as reações teciduais que promoveriam o processo inflamatório;
5) Cortisol atenua a febre, principalmente por reduzir a liberação de IL-1 a partir dos leucócitos, que é um dos principais estimuladores do sistema de controle hipotalâmico da temperatura, a diminuição da temperatura, por sua vez, reduz o grau de vasodilatação;
Assim, o cortisol apresenta efeito praticamente global na redução de todos os aspectos do processo inflamatório. Não está claro quanto dessa redução resulta do simples efeito do cortisol na estabilização das membranas lisossomais e celulares, e quanto resulta da redução da formação de prostaglandinas e leucotrienos, a partir de ácido araquidônico, nas membranas das células lesadas e de outros efeitos.
· Cortisol Provoca a Resolução da Inflamação 
Até mesmo depois do estabelecimento da inflamação, a administração de cortisol pode, usualmente, reduzi-la dentro de algumas horas ou dias; o efeito imediato é o bloqueio da maior parte dos fatores que promovem a inflamação.
Além disso, ocorre aumento da regeneração, isso, provavelmente, resulta dos mesmos essencialmente indefinidos, fatores que permitem que o organismo resista a muitos outros tipos de estresse físico quando grande quantidade de cortisol é secretada.
Isso pode resultar da mobilização de aminoácidos e de seu uso para reparar os tecidos lesados; do estímulo da gliconeogênese que disponibiliza maior quantidade de glicose nos sistemas metabólicos essenciais; da maior disponibilidade de ácidos graxos para produção de energia celular ou de algum efeito do cortisol sobre a inativação ou remoção de produtos inflamatórios.
Independentemente dos mecanismos precisos pelos quais o efeito anti-inflamatório ocorre, o cortisol desempenha papel importante no combate a certos tipos de doenças, tais como artrite reumatoide, febre reumática e glomerulonefrite aguda. Todas essas doenças se caracterizam por intensa inflamação local e os efeitos danosos sobre o organismo são causados, principalmente, pela própria inflamação e não por outros aspectos da doença.
· Cortisol Bloqueia a Resposta Inflamatória a Reações Alérgicas 
A reação alérgica básica entre o antígeno e anticorpo não é afetada pelo cortisol e, até mesmo, alguns efeitos secundários da reação alérgica ainda ocorrer, contudo, como a resposta inflamatória é responsável por muitos dos efeitos graves e, às vezes, letais das reações alérgicas, a administração de cortisol, seguida por seu efeito sobre a redução da inflamação e a liberação de produtos inflamatórios, pode salvar a vida do paciente.
· Efeito sobre Células Sanguíneas e sobre a Imunidade em Doenças Infecciosas
O cortisol reduz o número de eosinófilos e linfócitos no sangue; esse efeito começa alguns minutos após a injeção de cortisol e fica acentuado após algumas horas, assim, achado de linfocitopenia ou eosinopenia é critério diagnóstico importante para a superprodução de cortisol pelas adrenais.
Da mesma forma, a administração de grandes doses de cortisol provoca atrofia significativa de todos os tecidos linfoides do organismo, o que reduz sua produção de células T e de anticorpos. Como resultado, o nível da imunidade contra quase todos os invasores externos do organismo é reduzido.
Isso pode, ocasionalmente, levar às infecções fulminantes e morte por doenças, que de outra forma não seriam letais, tais como a tuberculose fulminante em pessoa cuja doença havia sido controlada antes. 
Ao contrário, a capacidade do cortisol e de outros glicocorticoides de suprimir a imunidade os torna agentes úteis para a prevenção da rejeição imunológica de corações, rins e outros tecidos transplantados. O cortisol aumenta a produção de hemácias, assim, quando as adrenais secretam cortisol em excesso, frequentemente ocorre policitemia e, ao contrário, a interrupção de sua secreção com muita frequência resulta em anemia.
· Mecanismo de Ação Celular do Cortisol 
O cortisol, como outros hormônios esteroides,exerce inicialmente seus efeitos por interagir com receptores intracelulares nas células-alvo, como é lipossolúvel pode se difundir facilmente através da membrana celular.
No interior da célula, se liga a seu receptor proteico no citoplasma indo para o núcleo, e o complexo hormônio-receptor interage então com sequências regulatórias específicas do DNA, chamadas elementos de resposta a glicocorticoides, induzindo ou reprimindo a transcrição gênica.
Outras proteínas celulares, chamadas fatores de transcrição, também são necessárias para que o complexo hormônio-receptor interaja apropriadamente com os elementos de resposta aos glicocorticoides.
Os glicocorticoides aumentam ou diminuem a transcrição de muitos genes, alterando a síntese de RNAm que gera as proteínas que medeiam seus múltiplos efeitos fisiológicos; assim, a maior parte dos efeitos metabólicos do cortisol não é imediata, mas precisa de 45 a 60 min para que as proteínas sejam sintetizadas e de até muitas horas ou dias, para que se desenvolvam plenamente.
Acredita-se que os glicocorticoides, especialmente em altas concentrações, também podem exercer alguns efeitos rápidos não genômicos sobre o transporte de íons, através da membrana celular, contribuindo para seus efeitos terapêuticos.
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE CORTISOL PELO HORMÔNIO ADRENOCORTICOTRÓPICO DA HIPÓFISE
· ACTH Estimula a Secreção de Cortisol
Diferentemente da secreção de aldosterona pela zona glomerulosa, que é controlada, em sua maior parte, pela ação direta do potássio e da angiotensina sobre as células adrenocorticais, praticamente nenhum estímulo apresenta efeitos diretos de controle sobre as células adrenais secretoras de cortisol. 
Sua secreção é controlada quase inteiramente pelo ACTH secretado pela hipófise anterior. Esse hormônio, também chamado de corticotropina ou adrenocorticotropina, também estimula a produção de androgênios adrenais.
· Secreção do ACTH é Controlada pelo Fator Liberador de Corticotropina do Hipotálamo
O fator liberador de corticotropina (CRF) é secretado pelo hipotálamo no plexo capilar primário do sistema porta hipofisiário, na eminência mediana do hipotálamo e, então, transportado para a hipófise anterior, onde induz a secreção de ACTH.
Os corpos celulares dos neurônios que secretam CRF se localizam, principalmente, no núcleo paraventricular do hipotálamo, esse núcleo, por sua vez, recebe muitas conexões nervosas do sistema límbico e do tronco cerebral inferior.
A hipófise anterior pode secretar apenas quantidade diminuta de ACTH na ausência do CRF. Ao contrário, a maioria das condições que causam altas concentrações secretórias de ACTH inicia a secreção por meio de sinais que se originam nas regiões prosencefálicas basais, incluindo o hipotálamo, sendo então transmitidos pelo CRF para a hipófise anterior.
· ACTH Estimula as Células Adrenocorticais a Produzir Esteroides por Aumentar o AMPc
O principal efeito do ACTH sobre as células adrenocorticais é a ativação da adenililciclase na membrana celular, o que induz a formação de AMPc no citoplasma celular, atingindo seu efeito máximo em cerca de 3 min, o AMPc, por sua vez, ativa as enzimas intracelulares que causam a formação dos hormônios adrenocorticais.
O mais importante de todos os estágios estimulados por ACTH no controle da secreção adrenocortical é a ativação da enzima proteinocinase A, que causa a conversão inicial do colesterol em pregnenolona. Essa é a “etapa limitante” da produção de todos os hormônios adrenocorticais, o que explica por que o ACTH é normalmente necessário para que qualquer hormônio adrenocortical seja formado.
O estímulo a longo prazo do córtex adrenal pelo ACTH não apenas aumenta a atividade secretória, mas também provoca hipertrofia e proliferação das células adrenocorticais, especialmente nas zonas fasciculada e reticular, onde o cortisol e os androgênios são secretados.
· Estresse Fisiológico Aumenta a Secreção Adrenocortical e de ACTH
Qualquer tipo de estresse físico ou mental pode levar, em poucos minutos, à secreção muito aumentada de ACTH e, como consequência, de cortisol, que frequentemente aumenta por até 20 vezes.
Os estímulos dolorosos causados pelo estresse físico ou lesões teciduais são, de início, transmitidos centralmente por meio do tronco cerebral e, finalmente, para a eminencia mediana do hipotálamo, onde o CRF é secretado para o sistema porta-hipofisiário; em alguns minutos, provoca a liberação de grande quantidade de cortisol no sangue. 
O estresse mental pode provocar elevação igualmente rápida da secreção de ACTH, acredita-se que isso resulte do aumento da atividade do sistema límbico, especialmente na região da amígdala e do hipocampo, que transmitem, então, sinais para o hipotálamo posteromedial.
· Efeito Inibitório do Cortisol sobre o Hipotálamo e a Hipófise Anterior Reduzindo a Secreção de ACTH
O cortisol apresenta efeitos de feedback negativo direto sobre (1) o hipotálamo, reduzindo a formação de CRF e (2) a hipófise anterior, reduzindo a formação de ACTH. Ambos contribuem para a regulação da concentração plasmática de cortisol, isto é, quando a concentração de cortisol fica muito elevada, os processos de feedback automaticamente reduzem o ACTH para o nível normal de controle.
A estimulação do hipotálamo por diferentes tipos de estresse ativa todo o sistema, provocando a rápida liberação de cortisol, que por sua vez inicia série de efeitos metabólicos, cujo objetivo é o de aliviar a natureza lesiva do estado de estresse.
O processo de feedback direto do cortisol sobre o hipotálamo e sobre a hipófise anterior, reduzindo a concentração de cortisol no plasma, nos momentos em que o organismo não está em estado de estresse.
Contudo, os estímulos de estresse são preponderantes; eles sempre podem se impor sobre o feedback inibitório direto do cortisol, provocando exacerbações periódicas de sua secreção em múltiplos momentos ao longo do dia ou sua secreção prolongada, em situações de estresse crônico.
A intensidade secretória do CRF, do ACTH e do cortisol são altas no início da manhã, mas baixas no final da noite, assim, o nível plasmático de cortisol varia de máximo de aproximadamente 20 μg/dL, 1h antes do despertar pela manhã, até o mínimo de cerca de 5 μg/dL, ao redor da meia-noite. Esse efeito resulta de alteração cíclica de 24h nos sinais do hipotálamo que provocam a secreção de cortisol. 
Quando a pessoa altera seus hábitos de sono, o ciclo se altera de modo correspondente. Portanto, as medidas dos níveis sanguíneos de cortisol só são significativas quando expressadas em relação ao momento do ciclo em que foram feitas.
· Síntese e Secreção de ACTH em Associação ao Hormônio Melanócito-estimulante, Lipotropina e Endorfina
Quando o ACTH é secretado pela hipófise anterior, diversos outros hormônios com estruturas químicas semelhantes são secretados simultaneamente. Isso ocorre porque o gene transcrito para formar a molécula de RNA que provoca a síntese de ACTH causa, inicialmente, a formação de proteína consideravelmente maior, um pré-pró-hormônio chamado de pro-opiomelanocortina (POMC), que é o precursor do ACTH e de vários outros peptídeos, incluindo o hormônio melanócito-estimulante (MSH), β-lipotropina, β-endorfina e alguns outros.
Sob condições normais, nenhum desses hormônios é secretado em quantidade suficiente pela hipófise, para exercer efeito significativo sobre o organismo, mas quando a secreção de ACTH está elevada, como pode ocorrer na doença de Addison, a formação de alguns dos demais hormônios derivados de POMC também pode aumentar.
O gene da POMC é ativamente transcrito em muitos tecidos, incluindo as células corticotróficas da hipófise anterior, neurônios POMC no núcleo arqueado do hipotálamo, células da derme e tecido linfoide, em todos esses tipos celulares, a POMC é processada formando uma série de peptídeos menores.
Os tipos precisos de produtos derivados de POMC em tecido específico dependem do tipo de enzimas de processamento presentes no tecido. Assim, células corticotróficas hipofisárias expressam o pró-hormônio convertase1 (PC1), mas não o PC2, resultando na produção de peptídeo N-terminal, peptídeo de junção, ACTH, β-endorfina e β-lipotropina. 
No hipotálamo, a expressão do PC2 leva à produção de α, β e γ-MSH, mas não de ACTH, o α-MSH, formado por neurônios do hipotálamo, desempenha importante papel na regulação do apetite. Nos melanócitos localizados em abundância entre a derme e a epiderme, o MSH estimula a formação do pigmento negro melanina e o dispersa pela epiderme, assim, em altos níveis pode escurecer a pele consideravelmente.
O ACTH, por conter sequência de MSH, tem cerca de 1/30 do efeito estimulador de melanócitos do MSH. Além disso, como a quantidade de MSH puro secretada no ser humano é extremamente pequena, enquanto a de ACTH é grande, é provável que o ACTH seja geralmente mais importante que o MSH, na determinação da quantidade de melanina na pele.
· Androgênios Adrenais
Diversos hormônios sexuais masculinos moderadamente ativos, chamados de androgênios adrenais, são continuamente secretados pelo córtex adrenal, especialmente durante a vida fetal; além disso, progesterona e estrogênios, os hormônios sexuais femininos são secretados em quantidades minúsculas.
Normalmente, os androgênios adrenais têm um efeito fraco em humanos, mas é possível que parte do desenvolvimento precoce dos órgãos sexuais masculinos resulte da secreção, na infância, dos androgênios adrenais, esses também exercem efeitos leves em mulheres, não apenas antes da puberdade, mas também ao longo da vida, boa parte do crescimento dos pelos púbicos e axilares, em mulheres, resulta da ação desses hormônios.
Em tecidos extra-adrenais, alguns dos androgênios adrenais são convertidos em testosterona, o principal hormônio sexual masculino, que provavelmente é responsável por grande parte de sua atividade androgênica. 
INSUFICIÊNCIA ADRENOCORTICAL CRÔNICA PRIMÁRIA – DOENÇA DE ADDISON
É um distúrbio que resulta da destruição progressiva do córtex da glândula adrenal, em geral, as manifestações clínicas não aparecem até pelo menos 90% do córtex adrenal estarem comprometidos.
Embora todas as etnias e ambos os sexos possam ser afetados, certas causas da doença de Addison (como a adrenalite autoimune) são muito mais comuns em brancos e mulheres.
A faixa etária mais atingida é dos adultos entre 30-50 anos, podendo estar presente mais cedo em indivíduos com síndromes poliglandulares auto-imunes, hiperplasia suprarrenal congênita, entre outros.
· Patogenia 
Um grande número de doenças pode afetar o córtex adrenal, incluindo linfomas, amiloidose, sarcoidose, hemocromatose, infecções fúngicas e hemorragia adrenal, porém mais de 90% de todos os casos são atribuíveis a um dos quatro distúrbios:
i) Adrenalite autoimune
A adrenalite autoimune é responsável por 60-70% dos casos, é de longe a causa mais comum da insuficiência adrenal primária nos países desenvolvidos; envolve uma destruição autoimune das células esteroidogênicas. Os autoanticorpos para diversas enzimas esteroidogênicas chaves (21- hidroxilase, 17-hidroxilase) têm sido detectados nesses pacientes.
A adrenalite autoimune pode ocorrer em uma de duas condições clínicas:
(1) Síndrome Poliendócrina Autoimune tipo 1 (SPA1) – conhecida como poliendocrinopatia autoimune, candidíase e distrofia ectodérmica, é caracterizada por candidíase mucocutânea crônica e anormalidades da pele, esmalte dentário e unhas (distrofia ectodérmica), ocorrendo em associação com uma combinação de distúrbios autoimunes órgão-específicos (adrenalite autoimune, hipoparatireoidismo autoimune, hipogonadismo idiopático, anemia perniciosa) que resulta na destruição dos órgãos alvo;
A SPA1 é causada por mutações no gene regulador autoimune (AIRE) no cromossomo 21q22, o AIRE é expresso primariamente no timo, onde funciona como fator de transcrição que promove a expressão de muitos antígenos dos tecidos periféricos, as células T que reconhecem esses antígenos sofrem deleção clonal (tolerância imunol.);
Na ausência da função do AIRE, a tolerância central para os antígenos do tecido periférico está comprometida, promovendo autoimunidade.
(2) Síndrome Poliendócrina Autoimune tipo 2 (SPA2) – geralmente começa no início da vida adulta e se apresenta como uma combinação de insuficiência adrenal e tireoidite autoimune ou DM tipo 1; diferentemente da SPA1, a candidíase mucocutânea, a displasia ectodérmica e o hipoparatireoidismo autoimune não ocorrem.
ii) Tuberculose;
Infecções, particularmente tuberculose e aquelas produzidas por fungos, podem causar insuficiência adrenal crônica primária; a adrenalite tuberculosa, que já foi responsável por até 90% dos casos da doença de Addison, tornou-se menos comum com o desenvolvimento de agentes antituberculosos.
Com o ressurgimento da TB na maioria dos centros urbanos e a persistência da doença nos países desenvolvidos, essa causa de insuficiência adrenal deve ser mantida em mente.
Quando presente, a adrenalite tuberculosa está geralmente associada a uma infecção ativa em outros locais, particularmente nos pulmões e no trato geniturinário. Dentre os fungos, as infecções disseminadas causadas pelo Histoplasma capsulatum e pelo Coccidioides immitis podem resultar em insuficiência adrenocortical crônica.
iii) AIDS;
Aqueles que sofrem de Aids estão sob risco de desenvolver a insuficiência suprarrenal a partir de diversas complicações infecciosas (citomegalovírus, Mycobacterium avium-intercellulare) e não-infecciosas (sarcoma de Kaposi).
iv) Cânceres metastáticos;
As glândulas adrenais são local regularmente comum para metástases em pacientes carcinomas disseminados, embora a função seja preservada na maioria dos pacientes, os tumores metastáticos por vezes destroem suficientemente o córtex adrenal para produzir um grau de insuficiência adrenal.
Os carcinomas do pulmão e de mama são a fonte da maioria das metástases, embora muitas outras neoplasias, inclusive os carcinomas gastrointestinais, os melanomas malignos e neoplasias hematopoiéticos, também possam se metastizar para as suprarrenais.
As causas genéticas da insuficiência adrenal incluem a hipoplasia adrenal congênita (doença rara ligada ao X, causada por mutações em um gene que codifica o fator de transcrição implicado no desenvolvimento adrenal) e adrenoleucodistrofia.
· Morfologia 
As alterações anatômicas nas glândulas adrenais dependem da doença subjacente. A adrenalite autoimune primária é caracterizada por glândulas irregularmente contraídas, que podem ser difíceis de identificar no tecido adiposo adrenal, histologicamente, o córtex contém apenas células corticais residuais em uma rede colapsada de tecido conjuntivo. 
Um infiltrado linfoide variável está presente no córtex e pode se estender até a medula adjacente, senão a medula é preservada. 
Nos casos de doença tuberculosa e fúngica, a arquitetura da adrenal é destruída por uma reação inflamatória granulomatosa idêntica àquela encontrada em outros locais de infecção. 
Quando o hipoadrenalismo é causado por carcinoma metastático, as adrenais estão aumentadas e sua arquitetura normal é obscurecida pela neoplasia infiltrante.
· Curso Clínico
A doença de Addison começa insidiosamente e não chama a atenção até que os níveis de glicocorticoides e mineralocorticoides circulantes estejam significativamente diminuídos.
As manifestações iniciais incluem fraqueza progressiva e fácil fadigabilidade, as quais podem ser rejeitadas com reclamações não específicas. Os distúrbios gastrointestinais são comuns e incluem anorexia, vômitos, perda de peso e diarreia. Em indivíduos com doença adrenal primária, a hiperpigmentação da pele, particularmente das áreas expostas ao sol e nos pontos de pressão, como o pescoço, cotovelos, joelhos e nas articulações dos dedos, é muito característica. 
Essa hiperpigmentação é causada pelos níveis elevados de pró-opiomelanocortina (POMC), que é derivada da adeno-hipófise e é um precursor tanto do ACTH quanto do hormônio estimulador de melanócitos (MSH). Contrariamente, a hiperpigmentação não é vista em pessoas com insuficiência adrenocortical causada por doença hipofisáriaprimária ou hipotalâmica.
Acredita-se que a causa da deposição de melanina seja: quando a secreção de cortisol é reduzida, o feedback negativo normal para o hipotálamo e hipófise anterior também é deprimido, permitindo, assim, secreção aumentada de ACTH e, simultaneamente, de grande quantidade de MSH. Provavelmente, a grande quantidade de ACTH provoca a maior parte do efeito de pigmentação porque pode estimular a formação de melanina (melanócitos), da mesma maneira que o MSH.
A atividade mineralocorticoide em pessoas com insuficiência adrenal primária resulta em retenção de potássio e perda de sódio e água, com consequente hipercalemia, hiponatremia, depleção de volume e hipotensão. Além disso, surge acidose, devido à incapacidade de secreção de íons hidrogênio em troca da reabsorção de sódio.
À medida que o líquido extracelular vai sendo depletado, o volume plasmático cai, a concentração de hemácias aumenta acentuadamente, o débito cardíaco e a pressão sanguínea diminuem e o paciente morre por choque; o óbito, em geral, ocorre no paciente não tratado entre 4 dias e 2 semanas após a completa interrupção da secreção de mineralocorticoides.
A hipoglicemia pode, ocasionalmente, ocorrer como resultado da deficiência de glicocorticoides e da gliconeogênese prejudicada. 
A perda da secreção de cortisol torna impossível aos pacientes com doença de Addison a normalização da concentração sanguínea de glicose entre as refeições, pois os pacientes não são capazes de sintetizar quantidade significativa de glicose pela gliconeogênese. 
Além disso, a falta de cortisol reduz a mobilização de proteínas e de lipídios dos tecidos, deprimindo, assim, muitas outras funções metabólicas do organismo. Essa lentidão na mobilização de energia é um dos principais efeitos deletérios da ausência de cortisol. Mesmo quando existe disponibilidade de quantidade excessiva de glicose e de outros nutrientes, os músculos ficam fracos, visto que que os glicocorticoides são necessários para manter outras funções metabólicas dos tecidos, além do metabolismo energético.
Estresses como infecções, traumas ou procedimentos cirúrgicos nesses pacientes podem precipitar uma crise adrenal aguda, manifestada por vômito intratável, dor abdominal, hipotensão, coma e colapso vascular. A morte ocorre de forma muito rápida, a menos que a terapia com corticosteroides seja iniciada imediatamente.
· Diagnóstico 
· Clínico 
Para que a insuficiência adrenal primária se manifeste, 90% do tecido funcional do córtex adrenal deve estar comprometido, pacientes com forma crônica (com instalação insidiosa da perda da função adrenal) têm, inicialmente, manifestações mais sutis das deficiências hormonais.
A apresentação clínica da insuficiência adrenal aguda resulta principalmente do déficit mineralocorticoide, sendo dominada pela hipotensão ou pelo choque hipotensivo. Esse choque é principalmente causado pela depleção de sódio e de volume plasmático, mas o excesso de prostaglandinas (prostaciclina) e a diminuição da resposta a norepinefrina e angiotensina II podem agravar o colapso circulatório.
As manifestações clínicas mais comuns são dor abdominal, fraqueza, emagrecimento, hiperpigmentação cutânea, hipotensão postural, hiperpotassemia, hiponatremia, acidose metabólica, anemia e eosinofilia. Todavia, tais manifestações podem ser inespecíficas, ocasionando retardo do diagnóstico.
· Diagnóstico Laboratorial 
O diagnóstico de insuficiência adrenal primária pode ser feito apenas com as dosagens séricas basais de cortisol, que vai estar reduzido, e de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), que, compensatoriamente, aumenta.
Na presença de ACTH elevado, níveis séricos basais de cortisol abaixo de 3 mcg/dL já indicam a presença de insuficiência adrenal, enquanto níveis acima de 16 mcg/dL excluem esse diagnóstico.
Se houver dificuldade na interpretação ou realização do ACTH sérico, pode ser realizado teste de estímulo com 250 mcg de ACTH por via endovenosa (EV) ou intramuscular (IM), com dosagens de cortisol sérico aos 30 e 60 minutos após a injeção. No teste de estímulo com ACTH, um valor de cortisol sérico acima de 18 mcg/dL afasta o diagnóstico. 
OBS: em pacientes com insuficiência adrenal primária, uma destruição do córtex adrenal impede a resposta ao ACTH exógenamente administrado.
Alternativamente, o diagnóstico pode ser feito por meio de dosagens da atividade da renina (aumentada) e da aldosterona (baixa).
Outros exames que podem estar alterados nos pacientes com insuficiência adrenal primária são os níveis séricos de eletrólitos. O sódio em geral encontra-se baixo (hiponatremia) e o potássio pode estar elevado (hipercalemia), porém a presença das duas alterações nem sempre é observada. Além disso, cerca de 10%-20% dos pacientes apresentam hipercalcemia no momento do diagnóstico.
· Tratamento
O tratamento de pacientes com insuficiência adrenal primária tem por objetivo suprir a deficiência de glicocorticoides e mineralocorticoides.
· Reposição de glicocorticoides
Os glicocorticoides ligam-se a receptores intracelulares que, em seguida, sofrem dimerização, migram para o núcleo e interagem com o DNA para modificar a transcrição gênica, induzindo a síntese de algumas proteínas e inibindo a síntese de outras.
Os glicocorticoides podem atuar por meio de transativação, o dímero do receptor de glicocorticoide (GR) modificado pelo ligante liga-se a um ou mais elementos de resposta a glicocorticoides “positivos” (GREs) e estimula a transcrição, podem atuar por meio de repressão, ao ligar-se ao GRE “negativo” (nGRE), o complexo do receptor desloca esses fatores e a expressão é reduzida.
Além disso, podem atuar através do mecanismo Fos/Jun, fatores de transcrição que aceleram a transcrição; ou pelo mecanismo NFkB, os fatores de transcrição P65 e P50 ligam-se ao ponto NFkB, promovendo a expressão gênica.
Os fármacos mais comumente usados são hidrocortisona, prednisolona e dexametasona.
· Ação Metabólicas
Carboidratos: redução da captação e utilização de glicose, e aumento da gliconeogênese; o que causa tendência à hiperglicemia.
Proteínas: aumento do catabolismo e redução do anabolismo.
Lipídeos: efeito permissivo sobre os hormônios lipolíticos e redistribuição da gordura, como se observa na síndrome de Cushing.
Os glicocorticoides tendem a produzir balanço negativo de cálcio, por reduzirem a absorção de Ca2+ no TGI e por aumentarem sua eliminação pelos rins. Juntamente com o aumento da quebra das proteínas da matriz óssea, esse processo pode causar osteoporose. 
Em concentrações não fisiológicas, os glicocorticoides exercem algumas ações de mineralocorticoides, levando à retenção de Na+ e perda de K+ – possivelmente por sobrecarga da 11β-hidroxiesteroide desidrogenase e ação nos receptores de mineralocorticoides.
· Efeitos de Retroalimentação Negativa na Adeno-hipófise e no Hipotálamo
Os glicocorticoides exercem efeito de retroalimentação negativa na secreção de CRF e ACTH, inibindo a secreção de glicocorticoides endógenos e, potencialmente, levando à atrofia do córtex da suprarrenal. Caso o tratamento seja prolongado, podem ser necessários muitos meses para o retorno à função normal após a suspensão dos fármacos.
· Efeitos Anti-inflamatórios e Imunossupressores
Os glicocorticoides endógenos mantêm um tônus anti-inflamatório de baixo grau e são secretados em resposta a estímulos inflamatórios.
Os glicocorticoides exógenos são os fármacos anti-inflamatórios por excelência, e, quando administrados terapeuticamente, inibem as manifestações do sistema imune, tanto inato como adaptativo. Revertem praticamente todos os tipos de reações inflamatórias causadas por patógenos invasores, por estímulos químicos ou físicos, ou por respostas imunes desencadeadas inadequadamente, como ocorre na hipersensibilidade ou na doença autoimune. 
Quando usados profilaticamente para inibir a rejeição de enxertos, os glicocorticoides são mais eficazes ao inibir o início e a propagação da resposta imune do que ao inibir as manifestações de uma resposta já estabelecida, na qual a proliferação clonaljá ocorreu.
As ações sobre as células inflamatórias incluem:
a) menor saída de neutrófilos dos vasos sanguíneos e redução da ativação de neutrófilos, macrófagos e mastócitos, seguida de redução da transcrição gênica de fatores de adesão celular e citocinas;
b) redução geral da ativação de células T-helper (Th), redução da expansão clonal das células T, e “troca” da resposta imune do tipo Th1 para Th2;
c) redução da função dos fibroblastos, menor produção de colágeno e glicosaminoglicanos e, em algumas circunstâncias, diminuição da cicatrização e reparo.
As ações nos mediadores das respostas inflamatória e imune incluem:
a) produção reduzida de prostanoides devido à expressão reduzida da ciclo-oxigenase-2;
b) produção reduzida de várias citocinas, incluindo IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF- α, fatores de adesão celular e GM-CSF, em grande parte devido à inibição da transcrição gênica; 
c) redução da concentração de componentes do complemento no plasma;
d) redução da produção de óxido nítrico induzido pela sintetase de óxido nítrico 2 (NOS2);
e) redução da liberação de histamina pelos basófilos;
f) redução da produção de imunoglobulina G (IgG);
g) síntese aumentada de fatores anti-inflamatórios, como IL-10, receptor solúvel de IL-1 e anexina-1.
As ações anti-inflamatórias e imunossupressoras dos glicocorticoides endógenos tem papel crucial contrarregulatório, pois previnem a ativação excessiva da inflamação e de outras reações poderosas de defesa que poderiam, elas mesmas, se descontroladas, ameaçar a homeostase.
· Efeitos Adversos
a) Supressão da resposta a infecções – infecções oportunistas podem tornar-se muito graves se não forem tratadas rapidamente com agentes antimicrobianos e com aumento da dose do esteroide;
b) Cicatrização de lesões é prejudicada e também pode ocorrer ulceração péptica;
c) Síndrome de Cushing;
d) Osteoporose – com consequente risco de fraturas, é uma das principais limitações ao tratamento de longo prazo com glicocorticoides; esses fármacos influenciam a densidade óssea, tanto pela regulação do metabolismo de cálcio e fosfato quanto pelos efeitos na produção e degradação do colágeno. Eles reduzem a função dos osteoblastos (depositam matriz óssea) e aumentam a dos osteoclastos (digerem matriz óssea);
e) Hiperglicemia;
f) Desgaste muscular e fraqueza muscular;
g) Inibição do crescimento em crianças;
h) Efeitos sobre o SNC: euforia, depressão e psicose;
i) Outros efeitos: glaucoma, aumento da pressão intracraniana e aumento da incidência de catarata;
A retirada abrupta desses fármacos após terapia prolongada pode resultar em insuficiência aguda da suprarrenal, devido à supressão da capacidade do paciente para sintetizar corticosteroides. Devem-se seguir procedimentos cautelosos para a retirada em estágios, a recuperação da função adrenal demora cerca de 8 semanas, mas pode levar até 18 meses após tratamento prolongado com doses elevadas.
· Aspectos farmacocinéticos 
Podem ser administrados por via oral, sistêmica ou intra-articular; administrados em aerossóis para o interior do trato respiratório; como gotas, nos olhos, ou em forma de spray, no nariz; aplicados como pomadas sobre a pele; ou como enemas de espuma no TGI.
A administração tópica reduz a possibilidade de efeitos tóxicos sistêmicos, a não ser que sejam empregadas em quantidades muito grandes, quando necessário prolongamento da terapia com corticoides, a utilização em dias alternados pode reduzir a supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal ou outros efeitos adversos. 
· Reposição Mineralocorticoides
O principal mineralocorticoide endógeno é a aldosterona, sua principal ação é aumentar a absorção de Na+ pelos túbulos distais do rim, com aumento concomitante da eliminação de K+ e H+.
A secreção excessiva de mineralocorticoides, como ocorre na síndrome de Conn, leva à retenção importante de Na+ e água, com aumento no volume do líquido extracelular, hipocalemia, alcalose e hipertensão. A secreção reduzida, como ocorre em alguns pacientes com a doença de Addison, causa perda maior de Na+ e queda acentuada no volume do fluido extracelular, há redução concomitante na eliminação de K+, resultando em hipercalemia.
A fludrocortisona é administrada por via oral para produzir um efeito de mineralocorticoide. Este fármaco:
a) aumenta a reabsorção de Na+ nos túbulos distais e aumenta o efluxo de K+ e H+ para os túbulos;
b) atua em receptores intracelulares que modulam a transcrição de DNA, levando à síntese de mediadores proteicos;
c) é utilizado junto com um glicocorticoide na terapia de reposição.
A regulação da síntese e a liberação da aldosterona dependem principalmente da composição eletrolítica do plasma e do sistema da angiotensina II. Concentrações plasmáticas baixas de Na+ ou elevadas de K+ afetam as células da zona glomerulosa da suprarrenal diretamente, estimulando a liberação de aldosterona. 
A perda de Na+ também ativa o sistema renina-angiotensina, um dos efeitos da angiotensina II é aumentar a síntese e liberação de aldosterona.
· Mecanismo de Ação
Como outros hormônios esteroides, a aldosterona atua através de receptores intracelulares específicos da família dos receptores nucleares. Diferentemente do receptor de glicocorticoide, que está presente na maioria das células, o receptor de mineralocorticoide é restrito a poucos tecidos, como o rim e o epitélio transportador do cólon e bexiga. 
As células que contêm receptores de mineralocorticoides também contêm a enzima 11β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 2, que converte a hidrocortisona (cortisol) em cortisona inativa, mas não inativa a aldosterona. Isso assegura que as células são apropriadamente afetadas apenas pelo próprio hormônio mineralocorticoide.
Curiosamente, essa enzima é inibida pela carbenoxolona, um composto derivado do alcaçuz (e previamente usado para tratar ulceras gástricas). Se essa inibição for marcada, o cortisol se acumula e atua no receptor mineralocorticoide, produzindo um efeito semelhante à síndrome de Conn (hiperaldosteronismo primário), porém sem a concentração de aldosterona circulante aumentada.
A interação da aldosterona com seu receptor inicia a transcrição e tradução de proteínas específicas, resultando em aumento do número de canais de sódio na membrana apical da célula e, em seguida, do número de moléculas de Na+/K+-ATPase na membrana basolateral, levando ao aumento da eliminação de K+. 
Além dos efeitos genômicos, existem evidências de um efeito rápido, não genômico, da aldosterona no influxo de Na+, pela ação no trocador de Na+-H+ na membrana apical.
· Uso Clínico dos Mineralocorticoides
O principal uso clínico dos mineralocorticoides ocorre na terapia de reposição de pacientes com doença de Addison, o fármaco utilizado com mais frequência é a fludrocortisona, que pode ser administrada por via oral.
INSUFICIÊNCIA ADRENOCORTICAL SECUNDÁRIA
Qualquer distúrbio do hipotálamo e da hipófise, como câncer metastático, infecção, infarto ou irradiação, que reduz a produtividade de ACTH leva à síndrome do hipoadrenalismo, que tem muitas similaridades com a doença de Addison.
Analogamente, a administração prolongada de glicocorticoides exógenos suprime a produtividade de ACTH e sua função suprarrenal. 
Com a doença secundária, a hiperpigmentação da doença de Addison primária está ausente, porque os níveis do hormônio estimulador de melanócitos não estão elevados. As manifestações também diferem no fato de que o hipoadrenalismo secundário é caracterizado pela produção deficiente de cortisol e androgênio, mas pela síntese normal, ou quase normal, de aldosterona. Logo, na insuficiência adrenal consequente do mau funcionamento da hipófise, a hiponatremia marcante e a hipercalemia não são observadas.
A deficiência de ACTH pode ocorrer sozinha, mas em alguns casos ela é apenas um componente do pan-hipopituitarismo, associada a múltiplas deficiências hormonais tróficas primárias.
A doença secundária pode ser diferenciada da doença de Addison pela demonstração dos baixos níveis do ACTH plasmático. Em pacientes com a doença