Aula 10- Doenças Neurodegenerativas

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Farmacologia das
Doenças Neurodegenerativas:
Alzheimer
Parkinson
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Instituto de Ciências Biomédicas
Programa de Farmacologia
Newton G. de Castro
M.D., D.Sc., Professor Associado
Lab. de Farmacologia Molecular
CCS – sala J1-029
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Farmacoterapia das d. neurodegenerativas
• Demência de Alzheimer
• Doença de Parkinson
• Doença de Huntington
• Ataxias (de Friedrich, etc.) 
• Esclerose lateral amiotrófica
• Demência vascular, etc…
mecanismos comuns ?
relação com excitotoxicidade ?
• Comprometimento cognitivo leve
• Comprom. cognitivo relacionado
à idade (“fisiológico”)
• Distúrbios motores
• Distúrbios afetivos associados
NEUROPROTEÇÃO ALÍVIO SINTOMÁTICO
NOVOS 
MEDICAMENTOS 
EFICAZES E 
SEGUROS
NOVOS 
MEDICAMENTOS 
EFICAZES E 
SEGUROS
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Relevância e história da DA
• Alois Alzheimer: descrição em 1906
• Pcte. de 51 anos, demência progressiva que afetava a 
linguagem, a memória e o comportamento.
• Causa mais comum de demência em > 65 anos
• Doença neurodegenerativa do SNC, caracterizada por:
– comprometimento progressivo da memória e de uma 
ou mais outras funções cognitivas
– comprometimento das atividades da vida diária
– transtornos psicológicos e do comportamento
• 3a doença mais cara nos EUA
• ¾ dos pctes. internados 5 anos após o diagnóstico
• sobrevida de 8-12 anos
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MAIOR TAXA DE 
CRESCIMENTO 
DO MUNDO
Estatísticas
• Prevalência: 
– 1% da população entre 60 e 65 anos
– 30% da população acima de 85 anos 
• Dados para América Latina (2001)
– 1,8 milhões de doentes
– ~ 370.000 novos casos a cada ano
– 400% de aumento da prevalência até 2040
• Brasil: estima-se que a doença atinja 500 mil pessoas
• EUA: custo acima de U$ 100 bilhões / ano
• Sério problema de saúde pública para países em que a 
população de idosos está aumentando significativamente, 
devido ao enorme impacto que exerce sobre os familiares, o 
sistema de saúde e a sociedade como um todo. 
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Prevalência global de DA
2,3
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Ferri et al. Lancet 366:2112-17, 2005 Pr
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História natural da doença
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Neuropatologia na DA
• Achados patológicos típicos no cérebro
– placas senis (depósitos amilóides no tecido)
• peptídio β-amilóide e outras proteínas
– emaranhados neurofibrilares (intracelulares ou junto 
a células mortas)
• proteína Tau hiperfosforilada
Normal DA
• Atrofia cerebral progressiva
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Formação do amilóide
• APP: proteína 
precursora de amilóide
– função desconhecida
– clivada por secretases
– γ-secretase gera β-
amilóides
– β-amilóides se agregam 
e são citotóxicos
(oligômeros vs. placas)
• complexo γ-secretase:
– presenilina, APH-1, 
PEN-2 e nicastrina
– possível alvo 
terapêutico
http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/LaEnfermedaddeAlzheimer/Parte1/amiloideas.htm
γ-secretase
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Emaranhados neurofibrilares de Tau
http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/LaEnfermedaddeAlzheimer/Parte1/amiloideas.htm
• Proteína Tau normal:
– estabiliza microtúbulos
– função estrutural e no 
transporte axonal
• Tau hiperfosforilada:
– se agrega em 
emaranhados
– correlacionada com 
estágio da DA
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Hipótese colinérgica na DA
• perda de neurônios 
colinérgicos (e outros)
• redução de níveis de 
acetilcolina (e outros)
• perda de receptores 
nicotínicos
• anticolinérgicos
provocam confusão 
mental e amnésia
• possível ligação entre 
receptores nicotínicos e 
metabolismo de Tau
N. basalis
Meynert
N. septal
medial
• memória e aprendizado
• atenção
• vigília Pro
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Transmissão colinérgica central
Acetil
CoA
ColinaACh
Neurônio pré-
sináptico
Acetato
ColinaColina
+
+
Glia
ACh
ChAT
M1
M2
M1
AC
hE
Neurônio pós-sináptico
N
AChE
POUCAS SINAPSES 
CLÁSSICAS:
TRANSMISSÃO 
“DE VOLUME” 
BChE
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Receptores colinérgicos
• Receptores de acetilcolina
(ACh):
– muscarínicos (GPCR)
• M1 (Gq/11: aumenta PLC-IP3-Ca2+)
• M2 (Gi: ↑ IK, reduz AMPc, ICa)
– nicotínicos (canais)
• α7 (Ca2+, Na+)
• α4β2 (Na+, Ca2+) 
• Localização:
– pré-sináptica
– pré-terminal
– pós-sinápticaACh
Glu
GABA
DA
APL
acetilcolina
colina
Mg2+
ALMK801
Ca2+APLacetilcolina
colina
Mg2+
ALMK801
Ca2+APLacetilcolina
colina
Mg2+
ALMK801
Ca2+
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Isoformas de colinesterases
EMBRIONÁRIA
MUSCULAR
INTRACELULAR
PLASMA
CEREBRAL
AChE: 1 gene – 3 produtos de splicing
BChE: outro gene, formas semelhantes Pr
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Estrutura e função da AChE
donepezil
na garganta
Goodman & Gilman
Kryger et al. 
Structure
1999
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Anticolinesterásicos usados na DA
• Tacrina
– inibição mista, AChE/BChE, reversível 
– hepatotóxico
– TACRINAL®
• Donepezil
– inibição mista, AChE, reversível
– ERANZ®, ARICEPT®
• Rivastigmina
– inib. pseudo-irreversível, AChE/BChE
– EXELON®, PROMETAX®
• Galantamina
– inibição competitiva, AChE, reversível
– potencializador alostérico nicotínico
– REMINYL® (ER)
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NH2
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Galantamina como APL
Santos et al. (2002) Mol. Pharmacol. 61:1222-34.
EF Pereira, S Reinhardt-
Maelicke, A Schrattenholz, A 
Maelicke, e EX Albuquerque 
Identification and functional
characterization of a new agonist
site on nicotinic acetylcholine
receptors of cultured hippocampal 
neurons
J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993 
265: 1474-1491.
• donepezil, 
• rivastigmina,
• metrifonato:
- sem efeito APL
corrente pós-sináptica excitatória
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Benefício dos anticolinestrásicos
Efeitos do Tratamento com 
Donepezil ou Tacrina: 
Retardo da Internação
(Nursing Home Placement)
Knopman et al. Neurology 1996;47(1):166-177.
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Tempo de Uso de Tacrina (semanas) 
≤80 mg
>80 to ≤120 mg
>120 to ≤160 mg
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0,4
0,6
0,8
1,0
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Tempo de Uso de Tacrina (semanas) 
≤80 mg
>80 to ≤120 mg
>120 to ≤160 mg
1141008571574228120
0,4
0,6
0,8
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Donepezil
Geldmacher et al. J Am 
Geriatr Soc 2003; 51: 
937-944 
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Suscetibilidade seletiva: excitotoxicidade
ISQUEMIA
Depleção energética
Despolarização
Liberação de Glu
Ativação de GluR
Aumento do [Ca2+]i
LESÃO NEURONAL
Abertura de
canais de 
Ca2+
Acidose
Radicais livres
Lipases
ISQUEMIA
Depleção energética
Despolarização
Liberação de Glu
Ativação de GluR
Aumento do [Ca2+]i
LESÃO NEURONAL
Acidose
Radicais livres
Lipases
Inflamação
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Fármacos anti-excitotóxicos (?)
• Memantina
– inibidor não-competitivo 
do receptor de glutamato
do tipo NMDA
– indicado na DA 
moderada a avançada
– bem tolerada
– pode ser associada a 
IChE
– EBIX®, ALOIS®
NH2
CH3
H3C
NR2 NR1
glicina/
D-serina
Zn+
canal
iônico
glutamato
poliaminas
Mg+2 PCP
Ca+2
NR2 NR1
glicina/
D-serina
Zn+
canal
iônico
glutamato
poliaminas
Mg+2 PCP
Ca+2
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Uso dos fármacos indicados para DA
TODOS os IChE costumam causar náuseas, vômitos, cólicas, diarréia, 
anorexia (podem ser reduzidos com incremento gradual da dose)
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Farmacocinética
Lleo et al. 2006 Annu. Rev. Med.
60-80% excretados
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Outros candidatos ao uso na DA
• Agonistas seletivos de receptores M1
– Xanomelina
– Sabcomeline (SB202026)
– Minamelina
– Talsaclidina *
• Agonistas de receptores nicotínicos
– Nicotina
– GTS-21
– SIB-1553A*
* Em estudo clínico 
– Vareniclina *
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Ex. de outros candidatos ao uso na DA
• Inibidores de secretase: LY450139 *
• Anticorpos anti-Aβ: PF-04360365 *
• Anti-amilóides: homotaurina (3APS) *
• Anti-histamínico (?): dimebon *
• Neuroprotetores
– Vitamina E + selegilina
– Esteróides: estrogênios, prednisona, EPIA *
– Anti-inflamatórios não-esteróides
• Ginkgo biloba, antioxidantes *
* Em estudo clínico 
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Farmacologia das
Doenças Neurodegenerativas:
Alzheimer
Parkinson
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Instituto de Ciências Biomédicas
Programa de Farmacologia
Newton G. de Castro
M.D., D.Sc., Professor Associado
Lab. de Farmacologia Molecular
CCS – sala J1-029
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Relevância e história
• Cerca de 4 milhões de doentes no mundo
• > 1 milhão nos EUA
• Mais comum nos idosos
• Início ~55 anos, mas 10% antes dos 40 anos
• Importante causa de incapacidade
• “Ensaio Sobre a Paralisia Agitante” (James Parkinson, 
Londres, 1817)
• Charcot: Maladie de Parkinson; uso de 
antimuscarínicos da A. belladona
• Quadros clínicos semelhantes descritos em 
documentos da Ayurveda na Índia (5000 AC) e na 
medicina chinesa (2500 AC)
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Etiopatogenia da DP
• Doença neurológica degenerativa e 
progressiva, sem cura
• Perda de neurônios dopaminérgicos na subst. 
negra ([DA] gânglios da base < 20%)
• Desbalanço entre dopamina e acetilcolina
• Fatores genéticos e ambientais
– concordância entre gêmeos (início precoce)
– toxinas seletivas: MPTP – MPP+ inibe complexo I
– estresse oxidativo e excitotoxicidade
• Síndrome dos “Frozen addicts” Califórnia ~1980
• MPTP: modelo de DP experimental Prof
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Parkinsonismo
• Bradicinesia – lentidão no início e execução de 
movimentos voluntários
• Rigidez – aumento do tônus muscular e da
resistência aos movimentos
• Tremor – geralmente tremor de repouso, 
cessando com o movimento (1o sintoma em 75%)
• Instabilidade postural – fixação anormal da
postura, alterações do equilíbrio e do reflexo de 
endireitamento
• Distúrbios da marcha – festinação, petit pas
• Facies inexpressiva, disartria, micrografia
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Sistema extra-piramidal - anatomia
Gânglios da Base
• Caudado
• Putâmen
• Globo pálido
• N. Subtalâmico
• Subst. negra
Estriado
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Funções motoras do sistema E-P
Tônus MuscularTônus Muscular
Início dos MovimentosInício dos Movimentos
Movimentos Balísticos Movimentos Balísticos 
Músculos AxiaisMúsculos Axiais
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Sistema extra-piramidal em resumo
Córtex +Córtex +
++
Estriado Estriado SNcSNc TálamoTálamo
+/+/-- +/+/--
--
G.Pálido / G.Pálido / SNrSNr / / nSTnST
MúsculosMúsculos
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Via direta: facilita movimentos
Tálamo
Córtex
SNr
GPi
+
Glu
+
Glu
+
Glu
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GABA
-
GABA
SNr: Subst. Negra - Pars Reticulata
SNc: Subst. Negra - Pars Compacta
GPi: Globus Pallidum – div. Interna
GPe: Globus Pallidum – div. Externa
nST: núcleo Subtalâmico
Estriado
GABA (-)
Glutamato (+)
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Via indireta: dificulta movimentos
Tálamo
Córtex
+
Glu
+
Glu
+
Glu
+
Glu
Estriado
GPe
nST
-
GABA
-
GABA
SNr
GPi
-
GABA
SNr: Subst. Negra - Pars Reticulata
SNc: Subst. Negra - Pars Compacta
GPi: Globus Pallidum – div. Interna
GPe: Globus Pallidum – div. Externa
nST: núcleo Subtalâmico
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Síndromes extra-piramidais
HipocinesiaHipocinesia
BradicinesiaBradicinesia
Tônus aumentadoTônus aumentado
Instabilidade Instabilidade posturalpostural
(Tremor)(Tremor)
MAIOR MAIOR 
INIBIÇÃOINIBIÇÃO
TALÂMICATALÂMICA
HipercinesiaHipercinesia
CoréiaCoréia
DistoniaDistonia
HemibalismoHemibalismo
MENOR MENOR 
INIBIÇÃOINIBIÇÃO
TALÂMICATALÂMICA
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Projeção nigro-estriatal
Tálamo
Córtex
SNc
+
Glu
+
Dop
-
Dop
+
Glu
+
Glu
Estriado
SNr: Subst. Negra - Pars Reticulata
SNc: Subst. Negra - Pars Compacta
GPi: Globus Pallidum – div. Interna
GPe: Globus Pallidum – div. Externa
nST: núcleo Subtalâmico
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Sistema extra-piramidal completo
Tálamo
Córtex
Estriado
GPe
nST
+
Glu
+
Glu
+
Glu
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GABA
+
Glu
-
GABA
SNr
GPi
-
GABA
-
GABA
SNc
+
Dop
-
Dop
SNr: Subst. Negra - Pars Reticulata
SNc: Subst. Negra - Pars Compacta
GPi: Globus Pallidum – div. Interna
GPe: Globus Pallidum – div. Externa
nST: núcleo Subtalâmico
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Dopamina na via direta - excitatória
Tálamo
Córtex
+
Glu
+
Glu
+
Glu
+
Glu
SNr
GPi
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GABA
-
GABA
GPe
nST
-
GABA
-
GABA
Estriado
SNc
+
Dop
-
Dop
SNr: Subst. Negra - Pars Reticulata
SNc: Subst. Negra - Pars Compacta
GPi: Globus Pallidum – div. Interna
GPe: Globus Pallidum – div. Externa
nST: núcleo Subtalâmico
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Dopamina na via indireta - inibitória
Tálamo
Córtex
+
Glu
+
Glu
+
Glu
+
Glu
GPe
nST
-
GABA
-
GABA
SNr
GPi
-
GABA
-
GABA
Estriado
SNc
+
Dop
-
Dop
SNr: Subst. Negra - Pars Reticulata
SNc: Subst. Negra - Pars Compacta
GPi: Globus Pallidum – div. Interna
GPe: Globus Pallidum – div. Externa
nST: núcleo Subtalâmico
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Doença de Parkinson
Tálamo
Córtex
Estriado
GPe
nST
+
Glu
+
Glu
+
Glu
-
GABA
+
Glu
-
GABA
SNr
GPi
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GABA
-
GABA
SNc
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Doença de Huntington
Tálamo
Córtex
Estriado
GPe
STn
+
Glu
+
Glu
+
Glu
-
GABA
+
Glu
-
GABA
SNr
GPi
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GABA
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GABA
SNc
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Dop
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Receptores de dopamina
Acoplados a proteína G:
• D1, D5: 
• Estimulam adenilato ciclase
• Aumentam [AMPc] intracelular
• D2, D3, D4:
• Inibem adenilato ciclase
• Reduzem [AMPc] intracelular
• Inibem influxo de cálcio
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Farmacologia: neurotransmissores
Via
Direta
(EXCITATÓRIA)
Via
Indireta
(INIBITÓRIA)
Subst. Negra
pars compacta
Estriado
ACh 
+
Dop
--
GABAGABA
D2 D1
Dop
+
Glu Glu
D2
D1: GS, ↑ AMPc D2: Gi, ↓ AMPc
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Estratégia terapêutica
DopaminérgicaAnticolinérgica
ACh
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Fa
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Fármacos usados na DP
• ANTICOLINÉRGICOS CENTRAIS:
– TRIEXIFENIDILA (ARTANE ®)
– BIPERIDENO (G, AKINETON ®)
– PROCICLIDINA (KEMADRIN ®) (EUA)
– BENZATROPINA (COGENTIN ®) (EUA)
• AGENTES DOPAMINÉRGICOS:
– L-DOPA (LARODOPA ®, BENDOPA ®) (EUA)
– + CARBIDOPA(G, PARKIDOPA ®, SINEMET ®, etc.)
– + BENSERAZIDA (PROLOPA ®)
– AMANTADINA (MANTIDAN ®)
– APOMORFINA
– BROMOCRIPTINA (PARLODEL ®)
– PERGOLIDA (CELANCE ®)
– PRAMIPEXOL (MIRAPEX ®, SIFROL ®)
– ROPINIROL (REQUIP ®)
• IMAO-B
– SELEGILINA (G, NIAR ®, ELEPRIL ®, etc.)
• ICOMT
– ENTACAPONA (STALEVO ®: assoc. + L-DOPA + benserazida) P
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Metabolismo da L-DOPA
HO
OH
O
NH2
tirosina
HO
OH
O
NH2
L-DOPA
HO
HO
OH
O
NH2
3-O-MeDOPA
O
H3C
HO
NH2
dopamina
HO
HO
OH
O
H
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carbidopa
HO
NH2
HO
NH2
3-MeT
O
HO
O
HO
H3C
OH
DOPAC
HO
O
O
H3C OH
ác. homo-
vanílico
TH
COMT
COMT
COMT
MAO
MAO
DD
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Sinergismo L-Dopa–carbidopa/benserazida
LEVODOPA
SOZINHA
LEVODOPA
C/ CARBIDOPA
TGI
sangue
cérebro
TGI sangue
cérebro
100% 60%
40% 50%
10%
100% 30% 1-3%
70% 27-29%
Metabolismo 
no TGI
(1a. pass.)
Distribuição 
periférica
(toxicidade)
Dose de
L-dopa
Dose de
L-dopa
Metabolismo 
no TGI
(1a. pass.)
Distribuição 
periférica
(toxicidade)
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Sinergismo L-Dopa–carbidopa
Fig. (1). Concentrations of levodopa in patients with Parkinson’s disease
treated with oral dose of L-2-14C-levodopa in the presence and absence
of carbidopa.
Khor e Hsu (2007) Curr.Clin. Pharmacol. 2:234-243 Pro
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1. Anticolinérgicos
Fármacos Exemplos Dose
TRIEXIFENIDIL Artane®, 
Triexidyl®
2 a 4 mg 
3 vezes ao dia
BIPERIDENO Akineton®,
Benadryl®
25 a 50 mg
3-4 vezes ao dia
BENZATROPINA Cogentin® 1 a 4 mg
2 vezes ao dia
N
OH
Biperideno
N
OH
Triexifenidil
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1. Anticolinérgicos
• Mecanismo de ação: Bloqueio de receptores 
muscarínicos: restauração do equilíbrio perdido com a 
depleção da dopamina. 
• Indicação: < 70 a, bom desempenho cognitivo, onde o 
tremor for o sinal predominante do quadro. 
• “Levando em consideração que possuem eficácia 
desprezível no manuseio da rigidez, bradicinesia e 
instabilidade postural”
• uso no parkinsonismo induzido por neurolépticos
• Efeitos Indesejáveis: Deterioração cognitiva e 
alucinações, glaucoma, retenção urinária, taquicardia, 
constipação intestinal, boca seca, midríase, visão borrada.
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2. L-DOPA
Princípio Ativo Exemplos
LEVODOPA + CARBIDOPA G, Sinemet®, 
Cronomet®
LEVODOPA + BENSERAZIDA Prolopa®, Prolopa
HBS®
+ HO
OH
O
H
N
carbidopa
HO
NH2
HO
OH
O
NH2
L-DOPA
HO
benserazida
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2. L-DOPA
• O tratamento com a levodopa continua sendo a 
pedra angular do tratamento da doença de 
Parkinson idiopática. Seu emprego não 
interrompe a progressão da doença, mas a sua 
instituição precoce associa-se a menor morbi-
mortalidade.
• A associação com o inibidor da DOPA 
descarboxilase de ação periférica reduz cerca de 
dez vezes a dose necessária de levodopa e 
diminui os efeitos adversos ou colaterais 
periféricos
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2. L-DOPA
• Mecanismo de ação: aumento dos níveis de DA 
nos neurônios dopaminérgicos para normalizar 
seu efeito inibitório na via GABAérgica que 
modula o tálamo.
• Absorção: Intestino delgado; com perda de 70%
• Meia-vida plasmática: 1 a 3 horas
• Efeito esperado: a levodopa pode melhorar 
todas as manifestações clinicas, porém é 
particularmente eficaz no alívio da bradicinesia e 
de qualquer incapacidade resultante dela.
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Levodopa: Efeitos adversos
• Efeitos Gastrointestinais: anorexia, náusea e vômito
• Efeitos Cardiovasculares
– arritmias cardíacas
– hipotensão postural
– hipertensão
• Efeitos Comportamentais:
– alterações do humor e da personalidade, desorientação
– halucinações
• Distúrbios motores: discinesias contínuas, bifásicas ou de 
pico 
– “As discinesias ocorrem em até 80% dos 
pacientes que recebem terapia com levodopa
por um longo período de tempo”
IMAO não seletivos 
contra-indicados!
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Discinesias, “on-off”, perda do efeito
♦ coréia
♦ balismo
♦ atetose
♦ distonia
Podem ocorrer 
individualmente
ou em qualquer
combinação
• Flutuações de estado clínico
• Efeito de fim de dose - desgaste ("wearing-off“)
• Efeito liga-desliga ("on-off")
• Congelamentos ("freezings")
• Redução do efeito benéfico
• Doses anteriormente eficazes podem perder 
efeito terapêutico (por progressão da doença ou 
associada à duração do tratamento e 
dessensibilização dos receptores)
♦ mioclonia
♦ tiques
♦ tremor
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Janela terapêutica da L-DOPA
limiar de 
discinesias
limiar de 
eficácia
DOENÇA
MODERADA
DOENÇA
AVANÇADA
DOENÇA
INICIAL
[L
-D
O
PA
] p
la
sm
a
JT
• resposta suave, 
prolongada
• discinesia ausente 
ou infreqüente
• resposta reduzida
• discinesia mais 
freqüente
• resposta curta, 
imprevisível
• período “ON” 
associado a 
discinesias
Adaptado de Stocchi et al. 1996, Eur. Neurol. 36(supl 1):38-42
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Uso clínico da L-DOPA
• Adiamento do início do tratamento
– avaliar grau de comprometimento funcional
• Gerenciamento das flutuações de resposta
– fracionamento da dose diária em intervalos curtos
– associação com fármaco dopaminérgico direto
• Redução progressiva da dose diária:
– pode evitar o aparecimento de efeitos colaterais 
com doses que eram toleradas no início do 
tratamento
• Tratamento dos efeitos adversos
– halucinações: antipsicóticos atípicos
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3. Agonistas dopaminérgicos
• Classe de fármacos com propriedades físicas e químicas 
diferentes, mas de ação farmacológica semelhante
• Mecanismo de ação:
– substituem a dopamina, talvez poupem seu metabolismo 
glial; estimulam diretamente os receptores do estriado
• Vantagens sobre a Levodopa:
– agem diretamente no estriado
– maior duração de ação 
– não sofrem metabolismo oxidativo
– menor incidência de complicações motoras, provável 
reflexo de sua longa meia-vida
– não competem com a aminoacidemia, o que é 
importante ao se tentar manter um nível sérico de 
dopamina estável Pro
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3. Agonistas dopaminérgicos
• Meia-vida: longa, na maioria
• Indicação:
– Sintomatologia inicial, sem comprometimento 
marcante da função motora
– Após longa levodopoterapia, com o surgimento de 
flutuações motoras e discinesias. 
• Acréscimos de 57 a 175% de períodos on sobre os 
off, com benefício em 43,1% dos casos. 
• Possibilitam redução da posologia de levodopa em 
24,7% a 90%.
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Agonistas Derivados do Ergô
• BROMOCRIPTINA
• (Parlodel®, Bagren® )
• Alvo Farmacológico: Agonista D2 e (parcial) D1
• Dose: 7,5 e 30 mg
• Absorção: Trato gastrointestinal
• Meia-Vida: 6 horas
• Eliminação: Hepática
• Efeitos Adversos: hipotensão, excesso de atividade 
dopaminérgica
• Outros usos: hiperprolactinemia, síndrome neuroléptica
maligna
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Br
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HHO
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bromocriptina
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Agonistas Derivados do Ergot
• PERGOLIDA
• (Celance®)
– derivado do ergô
• Alvo Farmacológico: Agonista D1 e D2
• Dose: 3 mg
• Efeitos Adversos: Hipotensão, excesso de 
atividade dopaminérgica
N
NH
H
H
H
S
pergolida
• Bromocriptina e pergolida são iniciadas em 
baixa dose, devido à hipotensão. 
• Novos agonistas têm vantagem neste aspecto. Pro
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Outros Agonistas DA
Fármaco Exemplo Receptores Dose
PRAMIPEXOL Sifrol®,
Mirapex®
Agonista D3 0,5 a 1,5 mg
3 vezes ao dia
ROPINIROL Requip® Agonista D2 
(puro)
2 a 8 mg
3 vezes ao dia
NH
O
N
ropinirol
S
N
NH2
N
H pramipexol
• Boa absorção oral, uso 3x ao dia
• Efeitos Adversos: Sonolência, excesso de atividade 
dopaminérgica
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Outros Agonistas DA
• LISURIDA
• Ação Dopaminérgica e Serotoninérgica
• Meia vida curta
• Duração de ação de 2 a 3 horas
N
NH
HNN
lisurida
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4. Inibidores de MAO
• SELEGILINA
• (G, L-Deprenil, Jumexil®, Niar® )
• Mecanismo de Ação: Inibidor seletivo 
irreversível da MAO-B, enzima que metaboliza
a dopamina no estriado
• Dose padrão: 5 mg no desjejum e 5 mg no 
almoço
N
selegilina
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Inibidores de MAO: selegilina
• Efeito:
– retarda a degradação da dopamina, intensifica e 
prolonga o efeito da levodopa e pode diminuir os 
fenômenos de liga-desliga e de desgaste
– reduzem o estresse oxidativo associado ao 
metabolismo da DA (neuroproteção ?)
• Interação medicamentosa:
– Não deve ser administrada a pacientes em uso de 
meperidina, agentes tricíclicos ou inibidores da 
recaptação de serotonina, devido ao risco de 
interações tóxicas agudas.
• Efeitos indesejáveis: intensificação dos efeitos 
adversos da levodopa
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5. Inibidores de COMT
• Mecanismo de ação:
– Prolongam a ação da Levodopa ao bloquear a 
COMT (catecol-O-metil-transferase)
• ENTACAPONA
(Comtan®)
• Local de Ação: Sistema Nervoso Periférico
• Dose: 200mg + levodopa 4-6 vezes ao dia
• Absorção: Rápida
• Meia-Vida: 2 h 
NO2
HO
HO
OH
N
O
C2H5
C2H5
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5. Inibidores de COMT
• TOLCAPONA (Tasmar® [EUA])
• Local de Ação: Sistema Nervoso Central e 
Periférico
• Dose: 100mg - 3 vezes ao dia
• Absorção: Rápida
• Meia-Vida: 2 h - maior potência e duração de 
ação
• Efeitos Adversos (entacapona e tolcapona): 
Intensificação dos efeitos adversos da Levodopa. 
Tolcapona pode ser hepatotóxica.
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Sinergismo L-Dopa–carbidopa-entacapona
Fig. (2). The concentrations of levodopa after standard immediate 
release tablet of carbidopa-levodopa with and without entacapone..
Khor e Hsu (2007) Curr.Clin. Pharmacol. 2:234-243
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6. Outros
• AMANTADINA
• (Mantidan®)
• Mecanismo de Ação: ainda não esclarecido; bloqueia 
receptores de glutamato tipo NMDA e pode potencializar a função 
dopaminérgica ao influenciar a síntese, a liberação ou a 
recaptação de dopamina. 
• Eficácia temporária – algumas semanas.
• Dose padrão: 100 mg por via oral 2 ou 2 vezes ao dia
• Absorção: Concentrações plasmáticas máximas dentro de 1 - 4 
horas após uma dose oral.
• Meia-Vida Plasmática: 2 - 4 horas
• Excreção: Renal
• Efeitos Indesejáveis: semelhantes aos da Levodopa porém 
menos graves
NH2
OBS.: adamantano
introduzido pela 
ação antiviral
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Nome genérico Nome comercial ®
Haloperidol Haldol
Clorpromazina Amplictil
Flufenazina Anatensol, Flufenan
Pimozida Orap
Levomepromazina Neozine
Propericiazina Neuleptil
Sulpirida Equilid, Dogmatil, Sulpan
Tiaprida Tiapridal
Lítio Carbolitium
Tranilcipromina Parnate, Stelapar
Fluoxetina Prozac, Eufor, Verotina
Paroxetina Aropax
Flunarizina Vertix, Flunarin, Vertizine, Sibelium
Cinarizina Sugeron, Antigeron, Exit, Sureptil
Metoclopramida Plasil, Sintozima, Digeplus, Cefalium
Bromoprida Digesan, Plamet
Metildopa Aldomet
Reserpina Serpasol
Antihipertensivos
Medicamentos que podem causar ou agravar o 
parkinsonismo
Tranqüilizantes maiores (neurolépticos)
Antidepressivos
Anti-náuseas e anti-vertiginosos