Parkinson e Alzheimer - Farmacologia

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Farmacoterapia II 
Prof. Dr. Wilson Malfará 
Pamela Barbieri – T23 – FMBM 
 
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Doença de Parkinson: 
Relembrando fisiologia das vias nigroestriatais: 
Núcleos basais: regulação do movimento voluntário – 
local de patogenia da Doença de Parkinson. 
Função: auxilio de aprendizagem dos padrões 
coordenados do movimento e facilitação dos padrões 
motores aprendidos. 
Anatomicamente, os núcleos basais formam alça 
reentrante ao receber impulsos do córtex cerebral, 
processar essa informação no contexto do influxo 
dopaminérgico da substância negra e devolver a 
informação ao córtex através do tálamo. 
Circuito interno dos núcleos basais: 
 Estriado – caldado e putamén – é o núcleo de 
influxo primário. 
 Globo pálido (parte interna) e substância negra – 
núcleos de descarga. 
 São interconectados através de 2 internúcleos 
(subtalâmicos + parte externa do globo pálido). 
Estriado: processamento da informação – impulsos 
corticais para essa estrutura utilizam glutamato. O 
estriado também é alvo da via nigroestriatal 
dopaminérgica. Maioria dos neurônios são 
“espinhosos médios”, que liberam GABA e emitem 
suas projeções para dois alvos distais → formação da 
via direta e da via indireta (interneurônios (liberam 
Ach) intercomunicação dessas vias). 
O equilíbrio das vias direta e indireta regula o 
movimento. 
Via direta – neurônios estriatais – expressão de 
receptores D1 de dopamina – projetam-se para globo 
pálido interno, que inibem o tálamo que, por sua vez 
envia projeções excitatórias ao córtex → via direta 
estimula o movimento. 
Via indireta – neurônios estriatais – expressão de 
receptores D2 de dopamina – projeta-se para globo 
pálido externo, que inibe neurônios do núcleo 
subtalâmico (neurônios glutamatérgicos) → via 
indireta inibe o movimento. 
A presença de níveis aumentados de dopamina no 
estriado tende a ativar neurônios que expressam D1 
na via direta e inibe neurônios da via indireta que 
expressam D2: ambos efeitos promovem movimento. 
DOENÇA DE PARKINSON: DEFICIÊNCIA DE 
DOPAMINA: via direta redução de atividade; via 
indireta hiperativa: redução do movimento. 
Fisiopatologia: 
Perda seletiva de neurônios dopaminérgicos na parte 
compacta da substância negra. 
Extensa perda, destruição de pelo menos70% dos 
neurônios quando aparecem pela primeira vez os 
sintomas. 
Destruição desses neurônios (mecanismos não 
totalmente elucidados) causa os sintomas: 
Bradicinesia, lentidão anormal dos movimentos, 
rigidez, resistência ao movimento passivo dos 
membros, comprometimento do equilíbrio postural, 
tremor característico quando os membros estão em 
repouso. 
Classes e agentes farmacológicos antiparkinsonianos: 
Tratamento sintomático, restaura a qualidade durante 
muitos anos, porém a evolução da doença leva a uma 
crescente dificuldade no controle dos sintomas. Além 
disso, algumas manifestações não respondem bem às 
medicações atuais, particularmente 
comprometimento cognitivo e a demência, que 
caracterizam estágios avançados da doença. 
Intervenções farmacológicas visam restauração dos 
níveis de dopamina no cérebro. São divididas em: 
Precursores da DA; 
Agonistas dos receptores de DA; e 
Inibidores da degradação de DA. 
• Precursores da DA: 
Levodopa: 
A própria DA não passa pela BHE – no entanto, o 
precursor imediato da DA, a l-DOPA (levodopa), é 
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transportado pela BHE por transportadores de 
aminoácidos neutros. Uma vez no SNC, a l-DOPA é 
convertida em dopamina pela enzima AADC. 
Geralmente combinada com carbidopa, benzerazida e 
entacapone. 
A levodopa oral é imediatamente convertida a DA no 
intestino, o que diminui a quantidade de levodopa 
capaz de alcançar a BHE e aumenta efeitos adversos 
periféricos da dopamina, como náuseas. A carbidopa 
reduz efeitos adversos do metabolismo periférico, 
pois impede a conversão da levodopa em DA na 
periferia, pois é um inibidor de AADC. 
– Levodopa/carbidopa (Sinemet®, Cronomet®) 
– Levodopa/benzerazida (Prolopa®, Parkidopa®) 
– Levodopa/carbidopa/entacapona (Stalevo®) 
Levodopa isolada: 1-3% atinge SNC. Levodopa + 
carbidopa: 10%. 
Há melhora em 80% dos pacientes e restauração total 
em 20%. 
Efeitos diversos agudos: 
Náuseas e vômito, hipotensão, efeitos semelhantes à 
esquizofrenia. 
Efeitos adversos: discinesia (2 anos após a terapia), 
flutuações no efeito terapêutico, perda da eficácia 
com evolução da doença. 
A levodopa é o tratamento mais efetivo para a doença 
de Parkinson. 
• Inibidores da MAO-B 
Selegilina (Niar®, Jumexil®, Deprilan®) 
Protege a DA da degradação. 
Não provoca reação do queijo. Não tem ação 
periférica. 
Pode proteger da neurotoxicidade. 
Desvantagem: metabólito – anfetamina: pode causar 
insônia e confusão. 
Rasaglina, recemente aprovada nos EUA, é um 
inibidor da MAO-B que não forma metabólito tóxico. 
Os inibidores da MAO-B melhoram função motora na 
doença de Parkinson quando utilizados isoladamente 
e ambas podem aumentar a eficácia do tratamento 
com levodopa. 
Tolcapona e Entacapona: inivem a COMT e, portanto, 
inibem a degradação da DA. Podem ser utilizados com 
a carbidopa para estender ainda mais a meia-vida da 
levodopa. 
 
Efeitos da carbidopa, dos inibidores da COMT e dos 
inibidores da MAOb sobre o metabolismo periférico e 
central da levodopa: a levodopa é administrada VO e 
metabolizada nos tecidos periféricos e TGI pela AADC, 
COMT e MAOa. Esse metabolismo diminui 
consideravelmente a dose efetiva de levodopa 
disponível para o cérebro e aumenta 
significativamente os efeitos periféricos do fármaco. A 
carbidopa é um inibidor de AADC que não tem 
capacidade de atravessar a barreira 
hematoencefálica. 
Levodopa + carbido = maior fração de levodopa 
disponível no cérebro, menor dose necessária e 
menor efeitos adversos. 
Ao inibir COMT na periferia, a entacapona e tolcapona 
aumentam a fração de levodopa periférica disponível 
para o cérebro. 
Inibidores seletivos da MAOb aumentam eficácia do 
tratamento com levodopa ao inibir o metabolismo da 
DA no cérebro. 
 
• Agonistas dopaminérgicos: 
Mesmos efeitos da levodopa, mas sem 
neurotoxicidade. 
São moléculas não-peptídicas: não competem com 
levodopa ou outros aminoácidos neutros pelo seu 
transporte pela BHE. Não necessitam de conversão 
enzimática pela AACD: permanecem efetivos em fase 
avançada da doença de Parkinson. 
Bromocriptina(Parlodel®)/Pergolida (agonistas 
derivados do esporão de centeio): forte inibição da 
hipófise, tendo ação mais longa que a levodopa. 
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Bromocriptina: agonista D2. Perfolida agonista D1 e 
D2 
Pramipexol/Ropinirol (agonistas não-esporão do 
centeio): agonistas D3>D2; aplicação em pacientes 
que nunca utilizaram levodopa 
 
Limitações: efeitos adversos – náusea, edema 
periférico, hipotensão. Os fármacos mais recentes 
não-esporão de centeios produzem menos efeitos, 
mas são utilizados com muito mais frequência. 
Todos agonistas dopaminérgicos podem produzir uma 
variedade de efeitos colaterais cognitivos: sedação 
excessiva, sonhos vívidos e alucinações. 
 
Farmacologia não-dopaminégica na doença de 
Parkinson: 
Amantadina, triexifenidil e benztropina. 
Amantadina: tto das discinesias – bloqueio dos 
receptores NMDA excitatórios. 
Provável aumento de DA. É menos eficaz que a 
levodopa ou os agonistas dopaminérgicos. Os efeitos 
colaterais são semelhantes a levodopa porém mais 
brandos. 
Triexifenidil e benztropina: antagonistas dos 
receptores muscarínicos e reduzem tônus colinérgico 
do SNC – diminuem mais o tremor. 
Acredita-se que esses agentes anticolinérgicos atuam 
ao modificar ações dos neurônios colinérgicos 
estriatais, que regulam as interações dos neurônios 
das vias direta e indireta. 
 
• Doença de AlzheimerA doença de Alzheimer (DAz) é uma afecção 
neurodegenerativa progressiva e irreversível de 
aparecimento insidioso, que acarreta perda da 
memória e diversos distúrbios cognitivos (SMITH, 
1999). 
A doença de Alzheimer está associada a encolhimento 
do cérebro e perda localizada de neurônios, 
principalmente no hipocampo e na parte basal do 
prosencéfalo. A perda de neurônios colinérgicos no 
hipocampo e no córtex frontal é característica da 
doença, e acredita-se que esteja por trás da 
deficiência cognitiva e da perda da memória de curto 
prazo que ocorrem na DAz. 
Atualmente, os inibidores da colinesterase e a 
memantina são os únicos fármacosaprovados para o 
tratamento da DAz. 
As terapias empregadas são pouco eficazes. 
• Anticolinesterásicos 
- Tacrina 
- Donezepila 
- Galantamina 
- Rivastigmina 
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• Supostos vasodilatadores (diidroergotoxina) 
• Agonistas muscarínicos (arecolina, pilocarpina) 
• intensificadores da cognição (piracetam, aniracetam) 
• Antagonistas NMDA (memantina) 
Essas drogas não proporcionam nenhum benefício 
demonstrável e ainda não foram oficialmente aprovadas.