Noções de antiparkinsonianos - Neurotransmissão dopaminérgica - Farmacologia

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Farmacologia
Noções de antiparkinsonianos - Neurotransmissão dopaminérgica
A dopamina interfere em vários lugares em várias funções, tanto comportamentais quanto executivas e hormonais.
Quando um fármaco que altera dopamina é usado, ele não segue para um sítio específico onde tem que agir, ele atua em todos os lugares onde há neurônios dopaminérgicos. Isso pode culminar em uma maior quantidade de efeitos colaterais.
Doença de Parkinson 
- Via nigroestriatal: degeneração de neurônios dopaminérgicos na substancia negra.
- Essa degeneração ocorre por estresse oxidativo [hipótese mais aceita], com aumento de produtos tóxicos nos neurônios dopaminérgicos. Há também a influencia genética, genes dominantes (⍺-sinucleínaLRRK2) e recessivos (parkina, DJ-1, PINK1) que revelam hereditariedade.
- Os sintomas ocorrem após perda de 70% dos neurônios dopaminérgicos.
- O estriado é uma das regiões mais afetadas pela redução da liberação de dopamina.
- É possível que a doença esteja ligada a defeitos sutis nas enzimas envolvidas na degradação das proteínas alfanucleina. Esses defeitos levariam à acumulação de inclusões dessas proteínas ao longo da vida [sob forma dos corpos de levy] e levariam à morte dos neurônios dopaminérgicos que expressam essas proteínas. 
Essas proteínas acumulam-se dentro dos neurônios formando enovelados chamados de corpos de levy, tóxicos a esses neurônios.
 
Controle dos neurônios dopaminérgicos
Papel inibitório da dopamina sobre o globo pálido e tálamo, que são regiões que mandam sinais excitatórios motores. A dopamina é responsável por modular essa excitação.
A partir do momento em que há destruição dos neurônios dopaminérgicos, essas vias passam a funcionar descontroladamente, com excesso da função motora, resultando nos sintomas como tremores e rigidez. 
Na Doença de Parkinson o efeito inibitório da dopamina é reduzido, com exacerbação de neurotransmissão de glutamato e Ach.
Porque não é feita a reposição de dopamina?
A dopamina age no SNC e SNP. A dopamina como fármaco não vai age apenas nos receptores do SNC, mas também do periférico, portanto causa muitos efeitos adversos como náuseas e vômitos.
Além disso, a dopamina não atravessa a barreira hematoencefálica.
Tratamento utilizado
Levodopa:
Via oral, possui grande interferência de alimentos, é metabolizada pela dopamina descarboxilase periférica.
Atravessa a barreira hematoencefálica e chega ao SNC.
No SNC ela consegue penetrar no neurônio e entrar no ciclo de síntese de dopamina, assumindo o lugar da DOPA, sendo transformada em dopamina.
Dificuldade: antes de passar pela barreira hematoencefálica [BHE], a levodopa sofre ação da enzima que a transforma em L-dopa e posteriormente dopamina. Ou seja, grande parte dela já é transformada na periferia e menos de 1% chega intacta no SNC, resultando em efeitos colaterais por agir no SNP, tais como náuseas, vômitos e hipotensão. Além dos efeitos centrais: psicoses, complicações motoras como as flutuações e as discinesias.
Por isso, deve-se associar a levodopa à carbidopa.
Carbidopa
- Inibidor da dopamina descarboxilase periférica.
- Não atravessa a BHE.
- Aumenta a biodisponibilidade da L-dopa para SNC.
Ou seja:
 - Uso de levodopa + carbidopa 
- Comprimidos de liberação rápida- limitações. Substituídos pelos de liberação prolongada.
- Cápsulas de liberação prolongada.
- Diminuição das flutuações na concentração plasmática
- Diminuição dos efeitos ‘’wearing off’’: nos comprimidos de liberação rápida, o paciente antes de realizar a próxima dose do medicamento voltava a ter os sintomas, mas não era possível realizar outra dose em um espaço de tempo menor por causa da toxicidade.
- Diminuição dos efeitos adversos periféricos: náuseas.
Entacapona
Depois que a dopamina é formada existem enzimas que a destroem [MAO e COMT] depois da fenda sináptica, além da enzima transportadora DAG.
A entacapona aumenta a duração da dopamina e L-dopa no SNC, pois atravessa a BHE e inibe a degradação da dopamina feita pela COMT.