A08_Flavonoides_parte02

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Flavonóides
parte 02
Profa. Dra. Iahel Ferreira
iahelmanon@hotmail.com
Metabolismo Vegetal Secundário
1. Derivados do Ácido Chiquímico
1.1 Taninos hidrolisáveis
1.2 Alcalóides derivados dos aminoácidos aromáticos
Derivados do triptofano: alcalóides indólicos e quinolínicos
Derivados da fenilalanina/tirosina: protoalcalóides, alcalóides isoquinolínicos e benzilisoquinolínicos
1.3 Fenilpropanóides
Lignóides
Cumarinas
Metabolismo Vegetal Secundário
2. Produtos derivados do Ácido Chiquímico e acetato
2.1 Antraquinonas
2.2 Flavonóides e taninos condensados
Flavonóides
Taninos condensados
Metabolismo Vegetal Secundário
3. Derivados do acetato
3.1 Produtos originados a partir do ciclo do ácido cítrico
Alcalóides derivados dos aminoácidos alifáticos: ornitina e lisina
Glicosídeos cianogenéticos e glicosinolatos
3.2 Produtos da via mevalonato
Derivados do isopreno (oléos voláteis, saponinas e heterosídeos cardiotônicos)
3.3 Produtos da condensação da acetilCoA (acetato)
Ácidos graxos
Acetogeninas
3.4 Heterosídeos 3.5 Polissacarídeos 
Flavonóides
Os flavonóides, biossintetizados a partir da via dos fenilpropanóides, constituem uma importante classe de polifenóis, presentes em relativaabundância entre os metabólitos secundários de vegetais.
Uma “substância fenólica ou polifenólica” é aquela que possui um ou mais núcleos aromáticos contendo substituintes hidroxilados e/ou seus derivados funcionais (ésteres, éteres, glicosídeos e outros).
Propriedades físico-químicas dos flavonóides
Em geral, as agliconas aparecem sob a forma de cristais amarelos.
Os heterosídeos são geralmente solúveis em água e em álcoois diluídos, mas insolúveis nos solventes orgânicos habituais, enquanto que as respectivas agliconas são normalmente solúveis em solventes orgânicos apoiares e, por possuírem caráter fenóíico, em soluções aquosas alcalinas.
Propriedades físico-químicas dos flavonóides
A posição ocupada pela porção açúcar, o grau de insaturação e o grau e natureza dos substituintes influem grandemente na solubilidade da molécula e na sua capacidade de precipitação em presença de metais.
As flavonas e flavonóis são pouco solúveis em água, enquanto os dihidroflavonóis são mais solúveis. 
Propriedades físico-químicas dos flavonóides
Os 3-hidróxi-flavanos (catequinas) e os 3,4-flavanodióis são solúveis em água, mas o 3-hidróxi-flavano pode ser extraído com éter etflico e os 3,4-flavanodióis com acetato de etila.
Os 5-hidróxi-flavonóides podem ser separados com soluções de bórax e os poliglicosídeos são mais solúveis em água e menos solúveis em solventes orgânicos.
Propriedades físico-químicas dos flavonóides
As antocianinas só são estáveis como sais e convém mantê-las em meio ácido armazenando-as na forma de cloridrato. 
As chalconas e flavanonas sendo intercambiáveis, exigem cuidado para evitar misturas.
Propriedades físico-químicas dos flavonóides
O aquecimento, mesmo em soluções diluídas, pode levar à hidrólise dos O-heterosídeos e muitas vezes interferir na análise estrutural de flavonóides.
As hidrólises alcalina e ácida facilitam a identificação dos núcleos flavônicos, enquanto a hidrólise enzimática rompe pontos específicos das moléculas, facilitando a identificação dos constituintes da parte açúcar.
Extração de Flavonóides
Para extração utilizam-se geralmente solventes com polaridade crescente: a primeira extração, com solvente apoiar, retira óleos, gorduras, esteróis e pigmentos facilitando a extração posterior dos flavonóides.
Extração de Flavonóides
A segunda extração com solvente um pouco mais polar (clorofórmio, diclorometano, acetato de etila ou éter etílico) permite recuperar as agliconas livres pouco polares, tais como flavonas, flavonóis, flavanonas, di-hidroflavonóis, isoflavonas e outras agliconas com alto grau de metilação.
Aumentando a polaridade do solvente (acetona, metanol, água) se extraem as agliconas poli-hidroxiladas, flavonas e flavonóis mais polares, auronas, chalconas. 
Extração de Flavonóides
Por último, a extração com água quente arrastará os heterosídeos mais polares, tais como os poliglicosídeos, flavanodióis, catequinas e procianidinas, e os açúcares.
Em meio ácido podem-se extrair antocianinas e antocianidinas.
Extração de Flavonóides
Na separação de agliconas e heterosídeos de um extrato de álcool etílico, uma alternativa eficiente, após eliminação do solvente, é retomar o extrato com água e proceder a uma extração em funil de separação com um solvente de média polaridade (éter etílico ou didorom etano) para separação das agliconas e, na seqüência, extrair com n-butanol para obtenção dos heterosídeos.
Extração de Flavonóides
Convém salientar que sem estabilização na secagem, as enzimas continuam agindo, podendo levar a um falso teor de heterosídeos.
Caracterização de Flavonóides
A caracterização pode ser realizada diretamente no farmacógeno (histo-química) ou em extratos vegetais, por ensaios cromáticos, cromatográficos, espectroscópicos ou fotométricos. 
Os ensaios com extratos vegetais são os mais utilizados, pois permitem a avaliação simultânea de vários constituintes.
Caracterização de Flavonóides
Uma desvantagem dos ensaios histoquímicos diretos é que muitos polifenóis estão localizados nos vacúolos, podendo assim ocorrer alguma perda de material durante a análise.
Mas, no caso de antocianinas, que já são coradas, raramente há dificuldade na sua caracterização in situ, particularmente em flores e folhas estioladas. 
Caracterização de Flavonóides
Flavonóides incolores são um pouco mais difíceis de caracterizar, mas, como ocorrem principalmente em células epidérmicas da superfície superior, podem ser rapidamente caracterizados através de suas absorvâncias em UV.
Testes in situ podem ser realizados quando os compostos fenólicos estão localizados na parede celular e/ou quando se tem uma alta produção dessa classe de metabólitos secundários. 
Caracterização de Flavonóides
A reação com ácido nitroso, por exemplo, pode ser utilizada para ensaios histoquímicos de proantocianidinas incolores em cultura de células vegetais, mas só fornece resultados positivos quando os compostos fenólicos são majoritários.
Caracterização de Flavonóides
Em ensaios com extratos vegetais, sugere-se hidrolisar os heterosídeos passíveis de hidrólise antes da extração, de forma a se obter as agliconas livres, facilitando a identificação dos núcleos através dos ensaios cromáticos e/ou análise cromatográfica.
Caracterização de Flavonóides
Pode-se proceder a análises também com a parte açúcar resultante da hidrólise. 
A principal desvantagem das reações cromáticas para compostos fenólicos é que muitas outras substâncias presentes podem interferir na reação.
Caracterização de Flavonóides - Ensaios cromáticos
Ensaios cromáticos
Os ensaios cromáticos apresentam importância como estágio preliminar de análise e, em alguns casos, podem ser empregados às dosagens dos respectivos derivados flavônicos. 
Em alguns casos é possível distinguir entre as diversas classes de flavonóides.
Caracterização de Flavonóides - Ensaios cromáticos
Ensaios cromáticos (cont.)
As cores obtidas variam conforme o núcleo, o número e a disposição dos substituintes hidroxilados.
Dessa forma, os hidróxi-flavonóides reagem a frio com soluções alcalinas, resultando em fenolatos geralmente corados, solúveis em água, mas decomponíveis por ácidos; vapores de amônia mudam a coloração das antocianinas de vermelho para azul e de chalconas e auronas, de laranja para vermelho. 
Caracterização de Flavonóides - Ensaios cromáticos
Ensaios cromáticos (cont.) Exemplos de ensaios cromáticos:
Reação da cianidina, de Shinoda ou hidrogenação: consiste em adicionar à solução alcoólica ácida da substância um pequeno fragmento de magnésio. Essa reação baseia-se no fato de que os derivados flavônicos de cor amarela reduzem-se adquirindo coloração avermelhada ou, no caso dos antociânicos, azulada. Esse ensaio produz reação negativa para chalconas e isoflavonas.
Caracterização de Flavonóides - Ensaios cromáticosEnsaios cromáticos (cont.) Exemplos de ensaios cromáticos:
Reação citro-bórica ou Reativo de Wilson: as soluções cetônicas de flavonas, flavonóis e chalconas adquirem tons amarelados e fluorescência amarelo-esverdeada quando os ácidos cítrico e bórico são dissolvidos em acetona, ou soluções vermelho-alaranjado quando esses mesmos ácidos são dissol­vidos em anidrido acético (Reativo de Dimroth).
Caracterização de Flavonóides - Ensaios cromáticos
Ensaios cromáticos (cont.) Exemplos de ensaios cromáticos:
Reação citro-bórica ou Reativo de Wilson: (cont.) O ensaio é negativo com as flavanonas e isoflavonas. Quando se utiliza o ácido oxálico, somente os flavonóis com hidroxila livre em C-3 originam composto corado de amarelo-esverdeado solúvel em éter, com fluorescência verde-amarelada perceptível em grandes diluições.
Caracterização de Flavonóides - Ensaios cromáticos
Ensaios cromáticos (cont.) Exemplos de ensaios cromáticos:
Reação com H2S04 concentrado: os compostos flavônicos formam sais de oxônio com ácido sulfúrico concentrado que podem ser precipitados pela adição de água. 
As flavonas e flavonóis formam soluções fortemente amareladas, as flavanonas, laranja a vermelho e as chalconas e auronas coloração vermelho a carmim.
Caracterização de Flavonóides - Ensaios cromáticos
Ensaios cromáticos (cont.) Exemplos de ensaios cromáticos:
Reação de Marini-Bettolo: o pentacloreto de antimônio em tetracloreto de carbono reage de forma análoga ao ácido sulfúrico. As chalconas formam precipitados vermelho escuro ou violáceo e as flavonas, precipitado amarelo ou laranja.
Caracterização de Flavonóides - Ensaios cromáticos
Ensaios cromatográficos
A técnica mais empregada é a cromatografia em camada delgada (CCD), e como adsorvente pode-se utilizar gel de sílica, celulose ou poliamida. 
As agliconas geralmente são eluídas em sistema n-butanol-ácido acético-água (BAW-diferentes proporções) e os heterosítíeos em ácido acético de 6 a 60%.
Caracterização de Flavonóides - Ensaios cromáticos
Ensaios cromatográficos (cont.)
Em alguns casos, é preferível cromatografar o extrato vegetal bruto antes mesmo de testar a presença ou ausência de compostos fenóíicos, pois muitos podem ser caracterizados diretamente através da observação da absorção ou extinção de fluorescência (no caso de a fase estacionária conter pigmento fluorescente) de radiação ultravioleta de suas manchas nas respectivas cromatoplacas.
Caracterização de Flavonóides - Ensaios cromáticos
Ensaios cromatográficos (cont.)
Após a secagem, a placa é analisada sob luz ultravioleta utilizando comprimentos de onda curto (254 nm) e longo (365 nm). 
O exame ao ultravioleta pode ser efetuado após exposição a vapores de amônia, o que resulta em tro­cas significativas nas fluorescências observadas.
Após a análise em ultravioleta, a cromatoplaca pode ser exposta a um ou mais dos reagentes cromogênicos listados na tabela 11.
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Caracterização de Flavonóides - Ensaios cromáticos
Ensaios cromatográficos (cont.)
O reagente Folin-Ciocalteau (solução comercial) seguido da exposição de vapores de amônia é o reagente cromogênico de escolha para a detecção de flavonóides. 
Com esse reagente, os compostos com núcleo catecol ou hidroquinona aparecem imediatamente como manchas azuladas ou acinzentadas após o tratamento com amônia.
Caracterização de Flavonóides - Ensaios cromáticos
Ensaios cromatográficos (cont.)
A cromatografia bidimensional pode auxiliar na identificação de muitas substâncias, uma vez que diferentes classes de compostos fenóíicos geralmente apresentam mobilidades características com este sistema.
A combinação da posição e da coloração desenvolvida é uma informação importante para o reconhecimento de muitas das substâncias presentes.
Caracterização de Flavonóides - Ensaios cromáticos
Ensaios cromatográficos (cont.)
Outras técnicas cromatográfias como cromatografia em papel (CP), cromatografia circular (cromatotron) e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) também podem ser utilizadas. 
Após desenvolvida um a coloração, seja em reações coradas ou nas cromatoplacas, a cor e/ou a natureza da fluorescência no ultravioleta podem ser relacionadas com a natureza estrutural dos diferentes grupos flavônicos.
Isolamento e Purificação
A separação preliminar da fração fenólica de extratos vegetais pode ser realizada através de reagentes de precipitação com o acetato de chumbo, pela extração em meio alcalino seguida da acidificação, ou pela extração em aparelho contínuo de Soxhlet utilizando-se solventes em polaridades crescentes.
Isolamento e Purificação
Técnicas clássicas de separação como cromatografia em coluna, utilizando poliamida, sephadex LH-20, amberlite ou resina de troca iônica, além de cromatografia em papel, cromatografia circular, comatografia em camada delgada preparativa, cromatografia líquida de média pressão e cromatografia líquida de alta eficiência (CLMP e CLAE), cromatografia gasosa (CG) e recristalização com etanol, metanol ou clorofórmio, quando aplicadas adequadamente, oferecem excelentes resultados.
Isolamento e Purificação
Na cromatografia çm camada delgada preparativa ou na cromatografia em papel, após a visualização das bandas no ultravioleta, essas devem ser raspadas ou cortadas, respectivamente, eluídas, concentradas e então purificadas. 
A cromatografia em papel é aplicada para heterosídeos, sendo uma técnica de baixo custo. 
Isolamento e Purificação
Entretanto, a separação de alguns glicosídeos empregando-se cromatografia em papel é muitas vezes difícil, senão impossível.
A cromatografia em camada delgada preparativa, a cromatografia circular e a cromatografia em coluna são aplicáveis a compostos menos hidrofííicos, como as agliconas livres e oferecem uma separação mais rápida e com melhor resolução que a cromatografia em papel.
Isolamento e Purificação
A cromatografia gasosa é restrita a poucas agliconas termoestáveis e voláteis.
Normalmente, é necessária a realização de derivatização para que haja o aumento da volatilidade dos flavonóides, limitando o uso dessa técnica na separação de flavonóides.
A CLAE é uma das técnicas mais utilizadas para separação de misturas complexas de substâncias orgânicas. 
Isolamento e Purificação
Consiste em uma técnica versátil, que possibilita a separação de flavonóides com excelentes resultados.
Embora possa separar uma ou mais classes de flavonóides, tal técnica é mais utilizada na separação de substâncias de uma mesma classe estrutural e, através do tempo de retenção relativo, pode ser utilizada também na caracterização desses compostos. 
Isolamento e Purificação
Alguns aparelhos de CLAE, possuindo detectores de diodos em série, tornam possível associar diretamente o espectro ultravioleta ao pico detectado no cromatograma.
A eletroforese em papel tem sido pouco utilizada, apresentando importância somente para compostos contendo carga. 
Essa técnica é aplicável para diferentes sulfatos, desde que apresentem diferentes migrações para o ânodo, sendo utilizada tanto para screening quanto para a purificação.
Doseamento de Flavonóides
A dosagem conjunta dos flavonóides é dificultada pelo comportamento dos heterosídeos das respectivas agliconas e pela dificuldade de isolamento dessas substâncias de outras classes de fenóis.
Reações de precipitação são muito utilizadas, como a precipitação com cloreto de alumínio em meio alcalino, através da formação de um gel que adsorve os flavonóides permitindo purificá-los por lavagem e centrifugação.
Doseamento de Flavonóides
Esse precipitado dissolve-se posteriormente em ácido acético adquirindo colorações próprias, permitindo assim, a dosagem colorimétrica.
A partir dos ensaios cromáticos citados anteriormente, pode-se realizar técnicas fotométricas que, quando se dispõe de elementos para montagem de uma curva padrão, é uma técnica rápida e de fácil dosagem.
Doseamento de Flavonóides
As diferentes técnicas de cromatografia, assim como a eletroforese, também podem ser utilizadas.
Na análise de substâncias convenientementepurificadas, pode-se utilizar o método espectrofotométrico, medindo-se a absorção em determinados comprimentos de onda. 
A CLAE é considerada um método rápido e preciso, permitindo a separação e doseamento de quantidades relativamente pequenas de material.
Identificação de Flavonóides
A espectroscopia no ultravioleta é a principal técnica tanto para a detecção quanto para o monitoramento da pureza de derivados flavônicos durante os processos de isolamento. 
Possuem espectros de absorção característicos no ultravioleta, determinados pelo núcleo comum da benzopirona, com dois máximos de absorção: um ocorrendo entre 240-285 nm (banda II) e outro entre 300-400 nm (banda I).
Identificação de Flavonóides
Em geral, a banda II pode ser considerada como devida à existência do anel A e a banda I devida ao anel B. 
Em flavonas a banda I aparece entre 304-350 nm e em flavonóis entre 352-385 nm.
Di-hidroflavonóis, flavanonas e isoflavonas exibem uma banda I de baixa intensidade, freqüentemente aparecendo como ombro da banda II. 
Identificação de Flavonóides
As chalconas e auronas apresentam um espectro UV com uma banda I dominante e uma banda II re­lativamente pequena.
Em chalconas observa-se uma banda II com máximos entre 220-270 nm e banda I com máximos entre 340-390 nm, ocorrendo freqüentemente um pico entre 300-320 nm. 
As antocianinas e antocianidinas apresentam um a banda I com máximo de absorção entre 465-550 nm e banda II representada por um sinal de pequena intensidade, oconendo entre 270-280 nm. 
Identificação de Flavonóides
O aumento do grau de hidroxilação do núcleo leva ao aumento do efeito batocrômico e, conseqüentemente, os espectros deslocam-se no sentido dos maiores comprimentos de onda. 
A metilação ou esterificação dos grupamentos hidroxila não altera, em geral, os respectivos espectros, exceto na hidroxila característica dos flavonóis (em C-3) ou em C -4’) quando se percebe efeito hipsocrômico na banda de maiores comprimentos de onda.
Identificação de Flavonóides
Em geral, outras técnicas espectroscópicas, tais como infravermelho e ressonância magnética nuclear, são reservadas para com postos puros.
A espectrometria de massas é importante para a determinação do peso molecular e, quando associada à cromatografia gasosa, constitui-se em um importante método de identificação, podendo ser útil também durante o processo de triagem.
Identificação de Flavonóides
A possibilidade de interconversão estrutural de flavonóides deve sempre ser levada em consideração, como, por exemplo, a isomerização entre flavanonas e chalconas e a conversão de flavanona em flavonol e flavonas.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
A grande abundância e diversidade dos flavonóides sugerem que eles sejam importantes para as plantas superiores. 
Contudo não está claro que também o sejam para o homem.
De fato, pode-se inferir que os seres humanos ingerem muitos gramas de flavonóides diariamente, sendo encontrados com freqüência nas frutas e em muitas outras espécies vegetais, no vinho, em cereais e ocasionalmente em corantes alimentares. 
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Entretanto, não há, até o momento, comprovação evidente de que esses metabólitos sejam imprescindíveis à alimentação humana.
O emprego terapêutico de plantas contendo flavonóides é vasto e, em muitos casos, ainda empírico. 
Embora alguns resultados tenham mostrado que os flavonóides possam apresentar efeito mutagênico, em geral, são considerados como benéficos.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Alguns medicamentos são elaborados a partir de flavonóides, em particular para o tratamento de doenças circulatórias, hipertensão e agindo como cofator da vitamina C. 
Outras pesquisas sugerem que alguns flavonóides são responsáveis por ação antitumoral considerável, poden­do ainda agir como antivirais, antihemorrágicos, hormonais, antinflamatórios, antimicrobianos e antioxidantes. 
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antiviral
A maioria dos estudos sobre a atividade antiviral de flavonóides tem se restringido ao grupo das flavonas de maior ocorrência, flavonóis, chalconas e seus análogos sintéticos, sendo os heterosídeos considerados menos ativos que as agliconas.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antiviral (cont.)
A quercetina tem sido atribuída atividade virucida contra vírus envelopados: vírus herpético simples do tipo 1, vírus respiratório sincicial, pseudoraiva, parainfluenza 3 e sindbis, e ao derivado 3-O-metilado da quercetina foi atribuída atividade contra o vírus da poliomielite, inibindo uma das etapas da replicação viral.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antiviral (cont.)
A 3-O-metilquercetina e a 3,3’-dimetilquercetina inibem a multiplicação do virus da poliomielite do tipo 1, do coxsackievírus tipo B4 e do rinovírus, em cultura de células.
As flavonas diosmina e hesperidina inibem a replicação do rotavírus, agente etiológico de diarréias, que são muito freqüentes em países do terceiro mundo.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antiviral (cont.)
A baicaleína, uma triidróxiflavona, também foi descrita como capaz de inibir a transcriptase reversa do vírus HIV-1, em concentrações inferiores a 2 mg/mL, enquanto as ADN-polimerases celulares não são afetadas pela mesma substância.
A 3-O-metilquercetina e a 3,3’-dimetilquercetina inibem a multiplicação do virus da poliomieli­te do tipo 1, do coxsackievírus tipo B4 e do rinovírus, em cultura de células.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antiviral (cont.)
As flavonas diosmina e hesperidina inibem a replicação do rotavírus, agente etiológico de diarréias, que são muito freqüentes em países do terceiro mundo.
A baicaleína, uma triidróxi-flavona, também foi descrita como capaz de inibir a transcriptase reversa do vírus HIV-1, em concentrações inferiores a 2 mg/mL, enquanto as ADN-polimerases celulares não são afetadas pela mesma substância. 
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antiviral (cont.)
Os estudos de relação estrutura-atividade mostraram que a presença da insaturação entre as posições 2 e 3 do anel pirona e os grupos hidroxila das posições 5 ,6 e 7, como na baicaleína, são requisitos importantes para a inibição desta enzima.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antioxidante
Os flavonóides e outros derivados fenólicos são conhecidos por atuarem na captura e neutralização de espécies oxidantes como o ânion superóxido (O2), radical hidroxila ou radical peróxido, atuando por sinergismo com outros antioxidantes como as vitaminas C e E.
Alguns flavonóides são capazes de se ligar a íons metálicos, impedindo-os de atuarem como catalisadores na produção de radicais livres.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antioxidante (cont.)
Esta atividade é o resultado de um conjunto de propriedades, tais como atividade quelante de ferro, atividade seqüestrante de radicais livres, inibição das enzimas cicloxigenase, lipoxigenase, NADPH-oxidase, xantina-oxidase e fosfolipase, e estimulação de enzimas com atividade antioxidante como a catalase e a superóxido-dismutase.
Assim, os flavonóides podem interferir nas reações de propagação e formação de radicais livres.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antioxidante (cont.)
Do ponto de vista estrutural, sabe-se, por exemplo, que a buteína e outras 3,4-diidróxi-chalconas são mais ativas que as flavonas análogas, devido a sua maior deslocalização eletrônica.
Da mesma forma, isoflavonas são muitas vezes mais ativas que flavonas devido ao efeito estabiiizante da carbonila em C-4 e hidroxila em C-5.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antioxidante (cont.)
A flavona baicaleína, extraída de Scutellaria baicalensis Georgi, e a antocianidina e a cianidina, isoladas de cerejas amargas, também apresentam atividade antioxidante, sendo empregadas na indústria de alimentos.
As substâncias quercetina, isorramnetina e ramnozina apresentam potente efeitoinibidor da peroxidação microssomal de lipídeos.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antioxidante (cont.)
Esta atividade também foi observada para a luteolina, eriodictiol e taxifolina.
A inibição da peroxidação lipídica em microssomas também foi descrita para quercetina, morina, canferol e miricetina.
Entre as chalconas, tem sido relatada a atividade antioxidante das retrochalconas licochalconas A, B, C e D e da equinatina.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antioxidante (cont.)
O mecanismo de ação é devido, possivelmente, à facilidade do núcleo catecólico de sofrer oxidação e à formação de um radical orto-semiquinona estável.
Com relação às características estruturais, ficou evidenciado que a presença dos grupos orto-diidróxi nas posições 3’ e 4’ da flavona é importante para esta atividade biológica.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antiinfiamatória
A atividade antiinfiamatória desta classe de substâncias tem sido bastante investigada como os extratos aquoso e hidroetanólico das inflorescências de Achyrocline satureioides (Lam.) DC., Asteraceae.
Foi demonstrada atividade no modelo de pata de rato induzido por carragenina, atividade também verificada para os flavonóides quercetina, luteolina e 3-O-metilquercetina, isolados desta espécie vegetal.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antiinfiamatória (cont.)
A atividade antiinfiamatória de flavonóides é explicada, em parte, como sendo devido à inibição da cicloxigenase (COX).
Os flavonóides fisetina, hipolaetina, miricetina e quercetina inibem seletivamente a enzima 5-lipoxigenase, envolvida na formação dos leucotrienos a partir do ácido araquidônico. 
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antiinfiamatória (cont.)
As substâncias santina e 6-hidróxi-canferol-3,6-dimetil-éter, derivados do canferol e isolados de Tanacetum parthenium Sch.Bip., atuam inibindo as enzimas COX e 5-lipoxigenase. 
Para a aglicona canferol também foi relatada atividade antiinfiamatória por inibição da granulação tecidual.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antiinfiamatória (cont.)
A substância artemetina, obtida das folhas de Coréia verbenacea DC., também apresenta importante atividade antiinfiamatória in vivo e reduz a permeabilidade vascular induzida por histamina e a formação de granuloma.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antiinfiamatória (cont.)
A atividade antiinfiamatória in vivo e in vitro também tem sido citada para hesperidina e diosmina, algumas vezes comercializadas em associação com esta finalidade, cuja atividade antiinfiamatória é atribuída à inibição da síntese das prostaglandinas PGE2 e PGE2a e à atividade antioxidante.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antiinfiamatória (cont.)
Outras substâncias deste grupo com atividade antiinfiamatória são apigenina e quercetina, sendo a apigenina capaz de inibir o crescimento de fibroblastos, os quais têm importante papel na granulação e no processo de cicatrização.
Para a vogonina é relatada atividade inibidora direta da isoenzima COX-2 e indireta da produção de óxido nítrico e da síntese de COX-2, sendo considerada uma potente substância para o tratamento da inflamação.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antiinfiamatória (cont.)
As antocianidinas apresentam ação antiinflamatória por inibição da liberação e da síntese de substâncias endógenas, que promovem inflamação como histamina, protease e leucotrienos.
O emprego clínico destas substâncias tem demonstrado eficácia na prevenção do edema pós-operatório da face (do inglês post-lifting).
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antiinfiamatória (cont.)
A ação anti-histamínica de pró-antocianidinas é mediada pela inibição da enzima histidina-descarboxilase, que é responsável pela produção de histamina.
Este efeito é aumentado pela capacidade das pró-antocianidinas de inibir a hialuronidase, enzima que facilita a liberação da histamina dos tecidos.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antiinfiamatória (cont.)
Em função deste efeito, as antocianidinas apresentam forte ação antialérgica.
Isto também pode ser explicado pela capacidade das pro-antocianidinas de reforçar a membrana celular de basófilos e de mastócitos que contém substâncias alergênicas, prevenindo assim a hipersensibilidade.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antitumoral
Vários estudos têm relatado o potencial dos flavonóides na quimioterapia preventiva do câncer, e alguns têm demonstrado capacidade de interagir sobre a gênese do câncer, bloqueando o estágio de promoção, através da inibição da síntese da omitina-descarboxilase. 
As classes que têm apresentado atividade antitumoral in vitw e em modelos animais são: chalconas, flavanonas, flavanóis, flavonas, flavonóis e isoflavonas. 
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antitumoral (cont.)
Entre os flavonóis, o gaiato de epigalocatequina, presente em folhas de Camellia sinensis (L.) Kuntze, mostrou atividade preventiva no modelo animal de câncer duodenal e o mecanismo desta atividade envolve a inibição da liberação do fator de necrose tumoral alfa (TNF-a).
Para a quercetina, foram descritas a inibição da incidência de papilomas de pele em cobaias e a inibição de fibrossarcoma induzido em camundongos. 
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antitumoral (cont.)
Para as isoflavonas genisteína e biochanina A também foi descrita atividade antitumoral. A primeira, quando aplicada topicamente, reduziu o número de careinomas de pele em camundongos.
A galangina é considerada, por alguns autores, uma molécula promissora na quimioterapia preventiva do câncer, uma vez que é capaz de proteger células do estresse oxidativo e suprimir a mutagenicidade e a clastogenicidade de agentes alquilantes.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antitumoral (cont.)
Os compostos 6,8-diidróxi-benziltaxifolina e 8-hidróxi-benziltaxifolina, isolados de Cudrania tricuspidata (Carrière), apresentaram citotoxidade contra células tumorais humanas de pele, colo, rins e leucemias.
Outras substâncias como 4 ’,7”-di-0-metil-amentoflavona e 7”-O-metil-robustoflavona, isoladas de espécies de Selaginella , mostraram-se ativas contra células humanas tumorais de mama, intestino, colo, próstata, fibrossarcoma, glibostoma, carcinomaepidermóide oral e leucemias.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antitumoral (cont.)
Também a flavona jaceosidina, isolada de Amica montana L. e Amica chamissonis Less., apresentou citotoxidade elevada para células colorretais humanas e carcinoma de intestino delgado.
Do ponto de vista epidemiológico, as incidências de câncer de colo, de endométrio e de ovário são menores na Ásia e na Europa oriental do que no ocidente, o que tem sido atribuído à dieta rica em produtos de soja, espécie vegetal com importante teor em isoflavonas, consumidos em grande quantidade nos países asiáticos.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antitumoral (cont.)
A isoflavona daidzeína demonstrou atividades citostática e citotóxiça dose-dependentes.
Outras substâncias deste grupo, como a biochanina A e a genisteína, inibem o crescimento de células de adenocarcinoma colorretal, efeito atribuído à capacidade de ativação da apoptose.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade antitumoral (cont.)
Outros mecanismos, como a inibição da tirosina-quinase, das topoisomerases I e II e da quinase-S6-ribossomal, seriam responsáveis pela morte celular.
Embora estudos clínicos ainda sejam necessários para melhor esclarecer os efeitos benéficos deste grupo de substâncias no tratamento do câncer, os dados epidemiológicos e de testes in vitro apontam para o potencial de emprego clínico destes metabólitos.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade sobre a permeabilidade capilar
Aos flavonóides rutina e hesperidina têm sido atribuída propriedade protetora capilarou ação tônico-venosa. 
Chamadas historicamente de fatores P ou vitamina P, estas substâncias são empregadas no tratamento de enfermidades caracterizadas por hemorragias e fragilidade capilar.
Assim, especialidades farmacêuticas a base de flavonóides são comercializadas, no Brasil e em países europeus, como medicação para o tratamento de alguns distúrbios circulatórios.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade sobre a permeabilidade capilar (cont.)
Estudos das décadas de 30 e 40 já relatavam que a administração diária de 30 mg de hesperidina diminuía a permeabilidade e aumentava a resistência capilar.
O efeito benéfico desta substância foi observado no tratamento da púrpura hemorrágica e da fragilidade capilar, tendo sido atribuída à sua ação sobre a enzima hialuronidase, que tem a capacidade de aumentar a permeabilidade e diminuir a fragilidade capilar.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade sobre a permeabilidade capilar (cont.)
Alguns flavonóides, como diosmina, hesperidina, quercetina e rutina, são comercializados nos Estados Unidos e em países europeus como anti-hemorrágicos e para melhorar as funções capilares.
Também são utilizados para diminuir danos capilares, a insuficiência venosa e para tratar hemorróidas.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade sobre a permeabilidade capilar (cont.)
Estudos clínicos mostraram que especialidades farmacêuticas, contendo uma mistura de diosmina e hesperidina micronizadas, melhoram o tônus venoso, aumentando a microcirculação em pacientes com insuficiência venosa, reduzindo os sintomas da crise aguda de hemorróidas.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade sobre a permeabilidade capilar (cont.)
No Brasil, esta mistura é comercializada com a indicação de venotônico e vasculoprotetor e para o tratamento de varizes, hemorróidas e hemorragias.
Tam­bém existem especialidades farmacêuticas elaboradas com extratos de Ginkgo biloba L., espécie rica em heterosídeos de fiavonóis e biflavonóides, aos quais é atribuída atividade favorável sobre a insuficiência vascular.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade sobre a permeabilidade capilar (cont.)
Alguns estudos têm demostrado que pessoas com baixo consumo de flavonóides apresentam maior risco de doenças coronarianas.
Outros estudos mostram que dietas ricas em flavonóides, principalmente quercetina, estão associadas a menor incidência de acidente vascular cerebral.
Estas substâncias também inibem a peroxidação microssomal no coração, atuando assim como cardioprotetoras.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade hormonal
Estudos relatam uma menor incidência de osteoporose em mulheres asiáticas do que em mulheres ocidentais, havendo evidências de que as isoflavonas previnem a fragilidade óssea. 
Aipriflavona, uma isoflavona sintética, auxilia na manutenção da densidade óssea em mulheres na fase de pré-menopausa e mantém ou mesmo aumenta a densidade óssea em mulheres na fase de pós-menopausa.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Atividade hormonal (cont.)
No mercado brasileiro, existem especialidades farmacêuticas contendo a ipriflavona para reposição hormonal ou para o tratamento e prevenção da osteoporose, reduzindo a liberação de cálcio ósseo e a reabsorção óssea.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Farmacocinética
Embora a presença de flavonóides na dieta humana seja evidente, ainda existem poucos estudos sobre a capacidade dos mesmos de serem absorvidos e alcançarem seu sítio de ação. 
A absorção por via oral destas substâncias ainda não está clara.
Para certos autores, após administração oral, a quercetina não é detectada no plasma e nem na urina, seja in natura ou sob a forma de metabólitos, o que exclui a absorção desta substância em quantidade superior a 1%.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Farmacocinética (cont.)
Estudos sobre a biodisponibilidade e a metabolização da quercetina, em animais de experimentação, indicaram que, após administração oral, a absor­ção no intestino delgado ocorre, principalmente, na forma de glicuronídeos e, apesar do emprego de altas doses, as concentrações plasmáticas encontradas são baixas, sendo que a conjugação com os ácidos glicurônico e sulfúrico ocorre, preferencialmente, na parede intestinal.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Farmacocinética (cont.)
Ensaios empre­gando células humanas Caco-2 sugerem que a quercetina é facilmente absorvida no epitélio intestinal humano, o que não ocorre com seus derivados 4-glicosídeo e 3,4-diglicosídeo.
Quanto ao metabolismo, estudos em ratos, que receberam dieta com 0,25% de quercetina e 0,25% de catequina, indicaram que os metabólitos destas substâncias ocorrem no plasma na forma conjugada, sendo que a catequina ocorre principalmente na forma de glicuronídeo e a quercetina na forma sulfo- e glico-sulfo-conjugado.
Propriedades Farmacológicas dos Flavonóides
Farmacocinética (cont.)
Entretanto, outros estudos indicam que os flavonóides quercetina, isoquercitina e rutina, administrados por via oral em ratos, não são eliminados como tal pela urina, nem os seus metabólitos na forma de glicuronídeo ou sulfato.
Também foi observado em humanos, que a quercetina é extensivamente ligada às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina, e somente 2% ou menos se apresenta na forma livre.
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Toxicidade de flavonóides
Os flavonóides, normalmente não são considerados substâncias tóxicas e várias especialidades farmacêuticas os descrevem como isentos de toxidade.
Todavia, não há atualmente respaldo na literatura científica para isentálos.
Mesmo assim, recomendam-se doses elevadas, o que podería induzir danos ao DNA.
Toxicidade de flavonóides
Esta toxicidade pode ser exemplificada pelo efeito mutagênico sobre Salmonela typhimurum da quercetina e canferol, entre outros derivados.
Isto mostra que, embora os flavonóides constituam um dos grupos de metabólitos secundários com grande potencial terapêutico curativo e preventivo de várias enfermidades, ainda são necessários estudos clínicos e toxicológicos que permitam o emprego destas substâncias com maior segurança.
Drogas Vegetais Clássicas
Diversos vegetais empregados na medicina popular têm ações atribuídas à presença de flavonóides. 
Alguns experimentos farmacológicos justificam essas afirmações.
Todavia, é importante sublinhar que a quase totalidade dos vegetais possui algum tipo de flavonóide, tomando difícil em muitos casos atribuir-lhes exclusivamente a responsabilidade de uma atividade farmacológica específica.
Nos próximos slides, temos exemplos de drogas vegetais empregadas em terapêutica com teor significativo de flavonóides.
CITROS
Família botânica: Rutaceae
Os cítricos são árvores de origem
oriental, cultivados pelo seus frutos.
Existem inúmeras espécies,
variedades e híbridos do gênero
Citrus, além de alguns gêneros afins,
como Fortunella.
CITROS
Muito utilizados devido ao seu teor
em óleo volátil, são também fontes
de pectinas e flavonóides.
Estes, abundantes no pericarpo, são
principalmente heterosídeos de flavanonas (hesperidosídeo, naringosídeo, eriodictiosídeo, entre outros) e heterosídeos de flavonas (disomina, rutosídeo entre outros).
CITROS
São chamados de citroflavonóides, sendo empregados puros ou em associações diversas, como por exemplo com ácido ascórbico.
A indicação reconhecida para as formas contendo citroflavonóides é sobretudo no tratamento de manifestações de insuficiência venosa crônica, funcional e orgânica dos membros inferiores.
GINCO
Nome científico: Ginkgo biloba L.
Família botânica: Ginkgoaceae
Parte utilizada: folhas (Folium ginkgo)
Árvore de origem oriental, é cultivada
em muitos países (Coréia, França e EUA)
com o objetivo de produzir folhas
para o mercado farmacêutico. 
GINCO
Composição química:
Além de esteróis, álcoois e cetonas alifáticas, ácidos orgânicos, sesquiterpenos (bilobalida) e açúcares, a folha de ginco contém dois grupos de compostos dotados de propriedades farmacológicas interessantes:os flavonóides e diterpenos.
Os flavonóides são representados por cerca de vinte compostos, derivados heterosídeos de flavonóis e biflavonóides.
GINCO
Dados farmacológicos:
A ação dos terpenos (conhecidos como gincoíídeos) está relacionada à capacidade destes em inibir o PAF (fator de ativação plaquetária) e aos flavo­nóides é atribuída uma atividade captadora de radicais livres.
O uso preconi­zado é o de extratos estandardizados em flavonóides (24%) e gincoíídeos (6%), sendo indicado em arteriopatias crônicas, corretivo dos sintomas da diminuição intelectual patológica de pessoas idosas entre outras indicações.
 MARACUJÁ
Nome científico:
Passiflora alata Curtis e 
Passiflora edulis Sims
Família botânica: Passifloraceae
Parte utilizada: folhas e partes aéreas
Monografias farmacopéicas: F. Bras. II,
DAB 10, Ph. Franç. X, Ph. Helv. VII
MARACUJÁ
As folhas secas de maracujá são empregadas como sedativo, embora os responsáveis por essa atividade não sejam conhecidos com clareza.
Dessa forma, emprega-se o total dos constituintes das folhas do vegetal.
Diversas espécies são conhecidas em todo o Brasil, sendo Passiflora edulis Sims e Passiflora alata Curtis as mais cultivadas.
Nas farmacopéias da Europa encontra-se ainda inscrita Passiflora incarnata L.
MARACUJÁ
Dados químicos:
Os constituintes químicos identificados são: ácidos fenólicos, cumarinas, fitosteróis e heterosídeos cianogênicos, cerca de 0,05% de maltol (2-metil-3-hidróxi-pirona), menos de 0,03% de alcalóides indólicos (harmana, e em alguns lotes, harmol, harmina e seus derivados di-hidrogenados) e numerosos flavonóides.
Os flavonóides majoritários são di-C-heterosídeos de flavonas.
MARACUJÁ
Dados farmacológicos:
A tradição atribui ao maracujá propriedades sedativas, antiespasmódicas e ansiolíticas, parcialmente confirmadas por experiência em animais.
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Rev Port Med Geral Fam, v. 36, p. 266-73, 2020
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