QFFD - 02 - Receptores

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31/08/2020
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Química Farmacêutica e Farmacodinâmica
Alvos para ação de fármacos
Prof. Marcelo Rabello
marcelo.rabello@unifg.edu.br
1.Conhecer as diferentes origens dos fármacos;
2.Definir os principais conceitos relacionados a química
farmacêutica;
3. Relacionar as descobertas de fármacos com a linha
do tempo.
Objetivos de aprendizagem
Origem dos fármacos e conceitos básicos
1. Conhecer os principais alvos proteicos para ligação de fármacos;
2. Conhecer os aspectos moleculares dos principais receptores
biológicos.
Objetivos de aprendizagem
 A ação dos fármacos deve ser explicada em
termos de interações químicas convencionais
entre fármacos e tecidos.
 Ideias retrógradas colocavam os fármacos de
certo modo fora do alcance da química e da
física e requeriam a intervenção de “forças
vitais” mágicas.
Introdução
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Embora muitos fármacos produzam efeitos em doses e concentrações extraordinariamente
baixas, as baixas concentrações ainda envolvem um número muito grande de moléculas.
Uma gota de uma solução de um fármaco na concentração de apenas 10−10 mol/L ainda
contém cerca de 3 × 109 moléculas desse fármaco.
Introdução
Ex.: Algumas toxinas bacterianas
(p. ex., a toxina diftérica) agem
com tal precisão que uma única
molécula captada por uma
célula-alvo é suficiente para
matar essa célula.
Toxina Diftérica, código pdb: 5I82
As moléculas dos fármacos precisam exercer alguma
“influência” química sobre um ou mais constituintes
das células para produzir uma resposta farmacológica.
Introdução
O número de moléculas próprias (organismo) é muito
maior que o número de moléculas do fármaco.
Alteração no organismo
Interação Química
Como a molécula é guiada para o seu local de ação?
Distribuição ao acaso (aleatória)? Distribuição não uniforme?
As moléculas do fármaco precisam se ligar a 
constituintes específicos de células ou tecidos
para produzir um efeito.
Introdução
Alteração no organismo
Interação Química
Como a molécula é guiada para o seu local de ação?
Introdução
Paul Ehrlich
(1854-1915)
Considerado o pai da quimioterapia
Autor do conceito “bala mágica”
Ehrlich disse: “Um fármaco não agirá, a menos que esteja ligado”
Principal foco da farmacologia: 
Os mecanismos pelos quais a associação entre uma molécula 
de um fármaco e seu alvo leva a uma resposta fisiológica
Filme
The First Magic Bullet - Salvarsan 606
https://youtu.be/bSDCMhxw-zw
Tratamento da sífilis
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Durante muito tempo, acreditou-se que os efeitos dos anestésicos gerais eram
produzidos por meio da interação desses fármacos com os lipídeos das membranas;
contudo, atualmente, parece que tais fármacos interagem principalmente com as
proteínas das membranas (Franks, 2008). Mas todas as regras necessitam de exceções.
Muitos fármacos antimicrobianos e
antitumorais, bem como agentes
mutagênicos e carcinogênicos,
interagem diretamente com o DNA em
vez de interagirem com proteínas.
Bisfosfonatos, utilizados no tratamento da osteoporose,
ligam-se aos sais de cálcio da matriz óssea, tornando-a
tóxica para os osteoclastos (induzem apoptose).
A maioria dos alvos farmacológicos é representada por moléculas proteicas
Agente antineoplásico
Principais Alvos Proteicos para ligação
de Fármacos
Receptores Enzimas
Moléculas 
Carreadoras 
(Transportadoras)
Canais Iônicos
Receptor: 
Normalmente indica uma molécula capaz de 
reconhecer e responde a um mediador químico.
Alvo farmacológico: 
Outras moléculas com as quais os fármacos 
interagem para produzir seus efeitos.
ESPECIFICIDADE:
Classes individuais de fármacos ligam-se apenas a certos alvos, e alvos 
individuais só reconhecem determinadas classes de fármacos.
Obs.: Nenhum fármaco é completamente específico em sua ação. 
Em muitos casos, ao aumentar a dose de um fármaco, a substância 
pode afetar outros alvos além de seu alvo principal, e esse fato 
pode levar ao aparecimento de efeitos colaterais.
Quando a epinefrina se liga ao receptor, inicia-se uma série de reações
que provocam um aumento da força e da frequência dos batimentos
cardíacos. Na ausência da epinefrina, o receptor permanece
funcionalmente silencioso. Esse fato ocorre com a maioria dos
receptores para mediadores endógenos (hormônios, neurotransmissores,
citocinas etc.).
Muito embora, atualmente existam exemplos de receptores que são
“constitutivamente ativos”, isto é, que exercem uma influência
controladora mesmo quando não há nenhum mediador químico
presente.
Agonistas
Antagonistas
“ativam” os receptores.
Se combinam com o mesmo sítio sem causar ativação,
bloqueando o efeito dos Agonistas
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Especificidade
O fármaco precisa exibir um alto grau de especificidade pelo sítio de 
ligação. 
De modo inverso, as proteínas que funcionam como alvos de fármacos
geralmente mostram um alto grau de especificidade pelo ligante; elas se 
ligam apenas às moléculas de um tipo específico.
Obs.: Nenhum fármaco age com especificidade total.
Exemplo: Antidepressivos tricíclicos:
Atuam bloqueando os transportadores de monoaminas, mas são
famosos por produzirem efeitos colaterais (p. ex., boca seca)
relacionados com sua capacidade de bloquear diversos receptores.
Em geral, quanto menor a potência de um fármaco, e maior a dose necessária,
maior a probabilidade de que outros sítios de ação, diferentes do sítio primário,
ganhem importância.
Em termos clínicos, esse fato está frequentemente associado ao aparecimento de
efeitos colaterais indesejados, dos quais nenhum fármaco está livre.
Classificação dos Receptores
 A associação da ação de um fármaco a um receptor específico é de grande
importância para o planejamento de fármacos.
 Classificação com base em resposta farmacológica:
 Ex.: Histamina
Efeitos relacionados a contração da musculatura lisa
associados a receptores H1.
Efeito estimulante sobre a secreção de suco gástrico
estaria associado a receptores H2.
Posteriormente foram descobertos os receptores H3 e H4.
Classificação dos Receptores
Como resultado da explosão de dados, a classificação dos receptores tornou-se muito mais
detalhada. 
Proliferação de subtipos de receptores para todos os tipos principais de ligantes;
Surgimento de classificação moleculares e bioquímicas alternativas incompatíveis com as 
classes dos receptores farmacologicamente já definidas.
Clonagem molecular
Base completamente nova para a
classificação em nível muito mais rico de
detalhes.
Vias bioquímicas
A análise das vias
bioquímicas associadas à
ativação dos receptores
fornece ainda uma outra
base para classificação.
Guide to PHARMACOLOGY https://www.guidetopharmacology.org/
Criada pela União internacional de ciências farmacológicas (IUPHAR)
Guide to PHARMACOLOGY https://www.guidetopharmacology.org/
Criada pela União internacional de ciências farmacológicas (IUPHAR)
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Interação Fármaco-Receptor (F-R)
A ocupação de um receptor por uma molécula de fármaco
pode ou não resultar na ativação desse receptor.
Ativação: a molécula ligada desencadeia uma resposta
tecidual.
A tendência de um fármaco de se ligar aos receptores é
governada por sua afinidade.
A tendência de um fármaco, uma vez ligado, ativar o
receptor, é indicada por sua eficácia.
Agonistas Possuem eficácia significativa.Resposta tecidual máxima.
Antagonistas Possuem eficácia zero.
Agonistas Parciais Eficácia intermediária.Resposta tecidual sub-máxima.
Aspectos quantitativos das interações F-R
A constante de equilíbrio KA, é uma característica do 
fármaco e do receptor, e é numericamente igual à 
concentração de fármaco necessária para a ocupação
de 50% dos sítios no equilíbrio.
Quanto maior for a afinidade do fármaco pelos 
receptores, menor será o valor de KA.
Reação de Ligação (Binding)
Efeitos farmacológicos Aspectos Moleculares dos Alvos Proteicos
Receptores Enzimas
Moléculas 
Carreadoras 
(Transportadoras)
Canais Iônicos
A grande maioria dos fármacos age sobre um ou outro 
desses tipos de proteínas.
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Receptores
São sensores no sistema de comunicação
química que coordenam a função de todas as
diferentes células do organismo, sendo
mensageiros químicos os vários hormônios,
transmissores e outros mediadores.
Muitos fármacos terapeuticamente úteis atuam
como agonista ou antagonistas em receptores
de mediadores endógenos.
São basicamente portões presentes nas membranas celulares, que seletivamente
permitem a passagem de determinados íons.
São induzidos a abrir-se ou fechar-se por uma variedade de mecanismos:
 Obstrução do canal fisicamente (Mais simples).
 Ex.: Anestésicos locais (Canal de Sódio controlado por voltagem).
 Ligação a sítios acessórios (Alostéricos)
 Vasodilatadores do tipo di-hidropiridina, que inibem a abertura dos canais de cálcio tipo
L.
 Tranquilizantes benzodiazepínicos.
 Ligam-se a uma região do complexo receptor GABAA-canal de cloreto (Região distinta do sítio de ligação do
GABA. Facilita a abertura.
 Sulfonilureias: Utilizadas no tratamento do diabetes, que atuam em canais de potássio
controlados por ATP das células β pancreáticas e em decorrência dessa ação, aumentam
a secreção de insulina.
Canais Iônicos
Frequentemente a molécula do fármaco é um substrato análogo que age como um
inibidor competitivo da enzima.
Ex.: Captopril agindo sobre a enzima conversora de angiotensina (ECA).
Enzimas
A ligação pode ser também irreversível e não competitiva.
Ex.: Aspirina agindo na ciclooxigenase.
MR1
A movimentação de íons e pequenas moléculas orgânicas através de membranas celulares geralmente
ocorre através dos canais, ou através da ação de uma proteína transportadora.
Muitos desses carregadores são conhecidos, exemplo:
Necessidade de hidrólise do ATP (energia) para
o transporte de substâncias contra o gradiente
eletroquímico.
Moléculas Carreadoras (Transportadoras)
• Transporte de íons e moléculas orgânicas pelo túbulo renal,
pelo epitélio intestinal e pela barreira hematoencefálica.
• Transporte de Na+ e Ca2+ para fora das células;
Sítio de ligação de ATP distinto, exemplo:
Canais de K+ sensíveis ao ATP das células β
Pancreáticas, em decorrência dessa ação,
aumentam a secreção de insulina.
MR2
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Slide 24
MR1 A ECA (Cininase II) gera um vasoconstritor (angiotensina II) e degrada a bradicinina (vasodilatador).
Marcelo Rabello; 16/02/2020
Slide 25
MR2 Os canais de íons de potássio sensíveis ao ATP se fecham quando proporção ATP/ADP aumenta.  Isso significa que os íons de 
potássio não podem mais se difundir para fora da célula. Como resultado, a diferença de potencial através da membrana se 
torna mais positiva (à medida que os íons de potássio se acumulam dentro da célula). Essa mudança na diferença de potencial 
abre os canais de cálcio dependentes de voltagem, o que permite que os íons de cálcio de fora da célula se difundam no 
gradiente de concentração. Quando os íons cálcio entram na célula, eles fazem com que as vesículas que contêm insulina se 
movam e se fundam com a membrana da superfície celular, liberando insulina por exocitose na veia porta hepática. 
Marcelo Rabello; 16/02/2020
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Tipos de Receptores
Tipo 1: Canais iônicos controlados por ligantes
Tipicamente, esses são os receptores nos quais os
neurotransmissores rápidos agem.
Ex.: O receptor nicotínico da acetilcolina e o
receptor GABAA.
Tipo 2: Receptores acoplados a proteína G
São também conhecidos como receptores
metabotrópicos. São receptores de membrana
que estão acoplados a sistemas efetores
intracelulares por uma proteína G.Eles
constituem a maior família e incluem receptores
para vários hormônios e transmissores lentos.
Ex.: O receptor muscarínico da acetilcolina.
Tipo 4: Receptores Nucleares
Regulam a transcrição gênica. Termo falho, alguns estão,
na realidade, localizados no citosol e migram para o
compartimento nuclear quando um ligante está
presente.
Ex.: Receptores de hormônios esteroidais.
Tipo 3: Receptores ligados a Quinases (a
enzimas)
Grupo grande e heterogêneo, apresentam um domínio
extracelular de ligação de ligante conectado a um
domínio intracelular por uma hélice única
transmembrana.
Em muitos caso o domínio extracelular é de natureza
enzimática.
Ex.: Receptores para insulina e para várias citocinas.
Tipos de Receptores
https://www.youtube.com/watch?v=WORIhbaRABg
Tipos de Receptores
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Atividade Extraclasse
Ler o capítulo 3 “Como agem os fármacos: Aspectos Moleculares” do livro Farmacologia Rang & Dale 7ª Ed.
Objetivo principal: Conhecer a estrutura molecular dos quatro tipos de receptores 
apresentados.
Disponível na Minha Biblioteca.
Dúvidas? Sugestões? “Subdivisions
In the high school halls
In the shopping malls
Conform or be cast out
Subdivisions
In the basement bars
In the battle cars
Be cool or be cast out
Any escape might help to smooth
The unattractive truth
But the suburbs have no charms to soothe
The restless dreams of youth”
Subdivisions by Rush
https://youtu.be/1nvNmNoFIa8
“Quando as pessoas são livres para 
fazer o que querem, elas geralmente
imitam umas as outras”
Eric Hoffer
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