Mecanismos fisiopatológicos da dor neuropática central após lesão da medula espinhal en pt

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Spinal Cord (1998) 36, 601 ± 612
• 1998 International Medical Society of Paraplegia Todos os direitos reservados 1362 ± 4393/98 $ 12,00
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Revisão Scienti®c
Mecanismos fisiopatológicos da dor neuropática central após lesão da medula espinhal
PK Eide
Neurocirurgião Consultor, Departamento de Neurocirurgia, Hospital Nacional, N-0027 Oslo, Noruega
Após a lesão medular (LM), entre 10% e 20% dos pacientes podem desenvolver dor neuropática central. Esse tipo de dor crônica geralmente é uma sequela muito 
incômoda e representa um grande desafio terapêutico, uma vez que as terapias médicas e cirúrgicas convencionais para a dor geralmente são ineficazes. Esta revisão 
enfoca os avanços recentes na compreensão da fisiopatologia dessa síndrome dolorosa. As características clínicas importantes da dor neuropática central após a LME 
incluem a perda de sensações mediada pelas vias espinotalâmicas combinada com o desenvolvimento de percepção anormal da dor (dor contínua espontânea e dor 
evocada de forma anormal). A regulação positiva da atividade neuronal que leva à hiperatividade / hiperexcitabilidade neuronal espontânea e evocada pode ser o 
substrato neurofisiológico para o desenvolvimento da percepção anormal da dor. Este artigo descreve algumas alterações neuroquímicas que podem ser importantes 
para a indução e manutenção da hiperatividade neuronal e percepção anormal da dor: O aumento da atividade glutaminérgica excitatória envolvendo a ativação do 
receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) pode desencadear a reação em cascata intracelular levando à suprarregulação de atividade / excitabilidade neuronal. Mudanças 
nos canais de Na + sensíveis à voltagem podem contribuir para mudanças na excitabilidade da membrana nervosa. Outros mecanismos importantes podem ser a perda 
da inibição endógena, incluindo redução pode desencadear a reação em cascata intracelular levando à regulação positiva da atividade / excitabilidade neuronal. 
Mudanças nos canais de Na + sensíveis à voltagem podem contribuir para mudanças na excitabilidade da membrana nervosa. Outros mecanismos importantes podem 
ser a perda da inibição endógena, incluindo redução pode desencadear a reação em cascata intracelular levando à regulação positiva da atividade / excitabilidade 
neuronal. Mudanças nos canais de Na + sensíveis à voltagem podem contribuir para mudanças na excitabilidade da membrana nervosa. Outros mecanismos importantes 
podem ser a perda da inibição endógena, incluindo redução g- inibição do ácido aminobutírico (GABA) érgica, opióide e monoaminérgica. Esses vários mecanismos podem 
fornecer novos alvos para o tratamento de uma síndrome de dor que tradicionalmente tem sido tão difícil de controlar.
Palavras-chave: lesão da medula espinal; dor neuropática central; fisiopatologia, terapia
Dor após lesão da medula espinhal
A dor representa uma sequela frequente e importante após a lesão da 
medula espinhal (LM). Bonica 1 revisou 10 estudos publicados de 1947 ± 
1988 e descobriu que cerca de 69% tiveram dor após a lesão medular, 
com dor de disestesia central em cerca de 30% dos pacientes. Em um 
estudo escandinavo recente 2 incluindo 353 pacientes com LME, 64% 
relataram dor significativa, 30% dor neurogênica, 17% dor neurogênica e 
não neurogênica e 17% dor não neurogênica. Stoé rmer et al 3 examinaram 
901 pacientes com LME e descobriram que 66% dos pacientes tinham dor 
/ disestesia, com dor isolada em 50%, disestesia dolorosa em 11% e 
disestesia angustiante sem dor em 5%.
O estudo da dor após a LM foi dificultado pela falta de definições e 
critérios diagnósticos geralmente aceitos para os vários tipos de dor da LM. 
Várias classificações e descrições diferentes dos vários tipos de dor 
associadas à LM foram usadas por vários autores. 4 ± 8 Neste jornal, Siddall et 
al 9 revisou recentemente as diferentes classificações e propôs que a dor 
após a LM deveria ser classificada como musculoesquelética, visceral e 
neuropática,
também incluindo um grupo de dor não classificada. A dor neuropática foi 
dividida em dor periférica e central, dependendo se a dor neuropática foi 
causada por lesão de nervos periféricos / raízes nervosas ou lesão da 
própria medula espinhal.
É necessária uma taxonomia geralmente aceita de dor de LME. Essa 
classificação não está incluída na Classificação de dor crônica fornecida 
pela Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP). 10 Portanto, a 
recente organização de um comitê de força-tarefa sobre a taxonomia da 
dor após a LM iniciada pela IASP, representa um progresso importante.
Os vários tipos de dor de LME diferem no que diz respeito à clínica, 
fisiopatologia e terapia. Em particular, a dor neuropática central pode ser 
notoriamente difícil de tratar e geralmente é resistente ao tratamento 
médico e cirúrgico da dor. Uma quantidade cada vez maior de dados sobre 
a fisiopatologia dessa síndrome dolorosa se acumulou em estudos em 
animais e humanos nos últimos anos. Este artigo destaca alguns dos 
novos conhecimentos.
Dor neuropática central após LM
PK Eide
602
Tanto no que diz respeito aos mecanismos de dor em geral quanto à 
dor após a LM, uma consideração importante é diferenciar entre dor 
nociceptiva e neuropática. Esses diferentes tipos de dor têm características 
clínicas diferentes, bem como respostas diferentes a intervenções 
farmacológicas e cirúrgicas.
Os resultados do tratamento neurocirúrgico convencional também 
podem ser decepcionantes. Em pacientes com dor central após LME, 
neurocirurgia destrutiva (cordotomia, cordectomia, lesão da zona de 
entrada da raiz dorsal (DREZ)) reduziu a dor contínua em apenas 26% dos 
pacientes, embora reduziu a dor intermitente em 89% e evocou a dor em 
84% dos casos. 16 Young descobriu que DREZ produziu mais de 50% de 
alívio da dor em 11 de 20 pacientes com dor de desaerentação após a 
lesão medular. 17 A
desvantagem importante é que procedimentos neurocirúrgicos destrutivos 
que lesionam as vias espinotalâmicas podem até agravar a dor central. 18 Nenhuma 
das técnicas neurocirúrgicas não destrutivas, incluindo medula espinhal e 
estimulação cerebral profunda, pode ser eficaz. A estimulação da medula 
espinhal ou do cérebro profundo reduziu a dor contínua em 36%, a dor 
intermitente em 0% e a dor evocada em 16% em pacientes com dor central 
após LM. 16 Outras
relataram que a estimulação cerebral profunda não foi eficaz em 3 
pacientes com dor central após LM. 19
Um tratamento mais racional da dor neuropática central após a lesão 
medular deve ser derivado de uma maior compreensão da fisiopatologia 
subjacente a essa síndrome dolorosa.
Dor nociceptiva
A dor nociceptiva resulta da ativação de nociceptores periféricos devido ao 
dano contínuo do tecido. Nociceptores periféricos são terminações 
nervosas livres de alto limiar estimuladas por estímulos de alta intensidade, 
incluindo estímulos mecânicos, térmicos ou químicos. 11
Em pacientes com LME, a estimulação do nociceptor periférico pode ser 
induzida por danos às estruturas esqueléticas e ligamentos da coluna, bem 
como ao uso excessivo dos músculos e decúbito, causando lesões na pele e 
nos músculos. Por exemplo, os mecanismos de dor nociceptiva 
desempenham um papel importante na dor musculoesquelética após a LM.
Analgésicos comuns, incluindo medicamentos antiinflamatórios não 
esteroidais (AINEs) e tratamento não médico, incluindo fisioterapia, são 
muito mais eficazes para a dor nociceptiva do que para a dor neuropática.
Na discussão da fisiopatologia da dor neuropática central após a lesão 
medular, o papel da sensibilização central da dor é enfatizado. Deve-se, 
entretanto, lembrar que os mecanismos de sensibilização central também 
estão envolvidos na fisiopatologia da dor nociceptiva. Por exemplo, a 
inflamação periférica pode produzir sensibilização central da dor, 
envolvendo mecanismos comparáveis aos da dor neuropática. 12
Perda sensorial e percepçãoanormal da dor na dor 
neuropática central
No que diz respeito à fisiopatologia da dor na LM, tanto a dor neuropática 
periférica quanto a central envolvem duas características clínicas 
importantes: A presença de perda sensorial e percepção anormal da dor 
nas áreas doloridas da pele.
Perda sensorial
As diferentes modalidades sensoriais são mediadas para o cérebro por 
meio de diferentes neurônios sensoriais aferentes e vias neuronais 
centrais. 20 Briēy, as sensações de temperatura e dor são sinalizadas por A 
fina mielinizada / amielinizada d / C ®bres, neurônios que se projetam de 
segunda ordem no corno dorsal da medula espinhal ascendendo nas vias 
espinotalâmicas, e neurônios talâmicos de terceira ordem que se projetam 
para o córtex cerebral. As sensações de vibração, posição da articulação e 
também leve pressão são sinalizadas por neurônios sensoriais 
mielinizados espessos, neurônios de segunda ordem ascendendo na 
coluna dorsal ± vias lemniscais mediais e neurônios talâmicos de terceira 
ordem ascendendo ao córtex cerebral.
Em pacientes com dor neuropática, a afetação relativa das várias 
modalidades sensoriais pode ser avaliada quantitativamente. Sensação de 
temperatura prejudicada, determinada pelo termoteste quantitativo, 21
pode sugerir dano de A fina mielinizada / amielinizada d / C ®bres ou vias 
espinotalâmicas centrais. Sensações prejudicadas de vibração e leve 
pressão, por outro lado, podem sugerir danos de fibras mielínicas 
espessas ou coluna dorsal central ± vias lemniscais mediais. Nenhum dos 
testes pode ser usado para avaliar o nível de dano.
Dor neuropática
Dor neuropática, de acordo com a IASP, é `Dor iniciada ou causada por 
uma lesão primária ou disfunção do sistema nervoso '. 10 Adequadamente,
a dor neuropática pode não requerer ativação do nociceptor periférico, mas 
depende de uma função anormal do sistema nervoso. A dor neuropática 
periférica é causada por danos nos nervos periféricos ou raízes nervosas, 
e a dor neuropática central depende de danos no sistema nervoso central. 
No que diz respeito à dor neuropática central após a lesão medular, 
diferentes termos têm sido usados para descrever essa síndrome de dor: 
Dor de desaestesia, dor de disestesia central, dor neurogênica.
Esse tipo de dor geralmente pode ser resistente a agentes 
farmacológicos usados no tratamento da dor central, como 
antidepressivos e antiepilépticos. 13 Em um estudo randomizado, 
duplo-cego e controlado por placebo, o antidepressivo trazodona, que é 
um inibidor seletivo da captação de 5-hidroxitriptamina (5-HT), não 
conseguiu aliviar a dor em 18 pacientes com dor central após LME. 14 Além 
disso, o medicamento antiepiléptico valproato em um estudo duplo-cego e 
cruzado não reduziu a dor central em 20 pacientes com LME. 15
Dor neuropática central após LM
PK Eide
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Uma hipótese influente afirma que a patogênese da dor central, 
incluindo a dor central após a lesão medular, depende da perda de 
equilíbrio entre as entradas sensoriais nocivas e não nocivas no nível 
talâmico. 6,13
As vias espinotalâmicas parecem ser afetadas de forma consistente em 
pacientes com dor central, quando se compara a ocorrência de dor central 
com a localização anatômica da lesão. 18 Em pacientes com dor central de 
diferentes causas, as modalidades sensoriais mediadas pelas vias 
espinotalâmicas são mais frequentemente e severamente afetadas do que 
as modalidades sensoriais mediadas pela coluna dorsal ± vias lemniscais 
mediais. 6,13 A hipótese é que os neurônios centrais interpretam mal os 
sinais periféricos causados pelo equilíbrio anormal entre a entrada da 
coluna dorsal ± vias lemniscal medial e espinotalâmica. Em favor dessa 
suposição, estudos dos terminais espinotalâmicos no complexo talâmico 
ventrobasal do rato mostraram convergência dos terminais da coluna ± 
lemniscal medial e espinotalâmica ®bres em neurônios talâmicos 
pós-sinápticos únicos. 22
Com base nos resultados da avaliação quantitativa da percepção 
sensorial, questionamos a hipótese de que a dor neuropática central após 
a lesão medular resulta do desequilíbrio da entrada sensorial. Em 16 
pacientes com dor neuropática central após lesão medular traumática, 
comparamos a perda sensorial em áreas de pele desnervadas dolorosas 
com a perda sensorial em áreas de pele desnervadas não dolorosas. 23 Uma 
observação importante foi que as modalidades sensoriais mediadas pelas 
vias espinotalâmicas não foram mais significativamente prejudicadas do 
que as modalidades sensoriais mediadas pela coluna dorsal ± vias 
lemniscais mediais nas áreas dolorosas da pele desnervada em 
comparação com as áreas da pele desnervadas não dolorosas (Figura 1). 
Assim, nesses pacientes, a desaerentação das vias espinotalâmicas não 
era uma condição suficiente para o desenvolvimento de dor neuropática 
central. Nossos dados forneceram evidências de que a perda sensorial 
deve ser associada a uma resposta anormal à dor. 23
a dor era marcante e significativamente mais evidente na área da pele 
desnervada dolorosa em comparação com a área da pele desnervada não 
dolorosa. A soma temporal anormal da dor reflete uma característica da 
alodinia, ou seja, a dor evocada por A não dolorosa b- ®ber estimulação. 
Esse tipo de dor evocada anormalmente era produzida por estimulação 
repetitiva da pele com estimulação normalmente não dolorosa e era 
caracterizada por dor progressivamente crescente que se irradiava para 
fora do local de estimulação e perdurava por muito tempo após o término 
da estimulação. A soma temporal anormal da dor também está presente 
em pacientes com outros tipos de dor neuropática. 24,25
A soma temporal da estimulação nociceptiva repetitiva é um fenômeno 
fisiológico, produzido pela estimulação repetitiva de A d e / ou nociceptores 
C, mas não por estimulação repetitiva de baixo limiar A b
®bers. 26 Após a indução de hiperexcitabilidade em neurônios de ampla faixa 
dinâmica de segunda ordem, essas células podem responder ao mecanismo de 
baixo limiar A mecanorreceptivo b ®bers de uma forma que normalmente é 
produzida por alto limiar A d / Ativação do nociceptor C. 26,27
A hipótese de trabalho é que a soma temporal anormal da dor 
representa um correlato clínico da hiperexcitabilidade neuronal registrada 
eletrofisiologicamente. Portanto, a avaliação da dor evocada de forma 
anormal, incluindo alodínia e somatório temporal anormal da dor, pode 
fornecer informações importantes sobre mudanças funcionais nas vias 
neuronais sinalizando a sensação de dor. Embora os estudos clínicos não 
tenham focado na percepção anormal da dor após a lesão medular, vários 
modelos animais de dor neuropática central incluem a avaliação da 
alodinia mecânica, isto é, comportamento semelhante à dor causado por 
estimulação tátil que normalmente não induz tal comportamento.
Percepção de dor anormal
A percepção anormal da dor nas regiões afetadas desses pacientes inclui 
três componentes diferentes: Dor espontânea contínua (geralmente em 
queimação e dor), dor intermitente espontânea (geralmente em qualidade 
de picada) e dor anormalmente evocada (geralmente produzida por toque 
ou movimento). A dor evocada pelo estímulo pode ser anormal, levando a 
alodinia, hiperalgesia ou hiperpatia. Alodinia é a dor produzida por 
estimulação normalmente não dolorosa. A descrição verbal das 
características da percepção anormal da dor em 16 pacientes com dor 
neuropática central após a LM são fornecidas na Tabela 1.
Comparamos a dor evocada de forma anormal (soma temporal anormal 
da dor) em áreas de pele desnervadas dolorosas e áreas de pele 
desnervadas não dolorosas em 16 pacientes com dor neuropática central 
após LME. Conforme mostrado na Figura 2, a intensidade da evocação 
anormal
figura 1 Comparação das mudanças nos limiares sensoriais em áreas desnervadas 
não dolorosas (caixas abertas) e dolorosas (caixas hachuradas). Os diferentes 
limiaressensoriais (limiares quentes, WT; limiares de frio, CT; limiares de dor por 
calor, HPT; limiares de dor fria, CPT; limiares táteis, TT) não foram aumentados em 
áreas dolorosas em comparação com áreas desnervadas não dolorosas ( P 4 0,10; 
Teste de classificação sinalizada de Wilcoxon). Dados derivados de Eide et al 23 com 
permissão
Dor neuropática central após LM
PK Eide
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tabela 1 Percepção anormal de dor em 16 pacientes com dor neuropática central após LM
Dor contínua espontânea
Intensidade da dor
59 mm
49 mm
55 mm
25 mm
53 mm
72 mm
76 mm
Dor intermitente espontânea
Descrição Frequência
Stinging irradiando 7 ± 8 / dia
Tiro radiante 0 ± 1 / semana
Picada aguda 1 / semana
Ferroada > 10 / dia
Tiro certeiro 7 / dia
Irradiando > 20 / dia
Tiro picante > 20 / dia
latejante
Esfaqueamento
ferroada
Radiação nítida
Latejante
Dor evocada
Fatores provocadores
Toque
Toque
Toque
Toque
Toque
Toque
Toque
Movimento
Toque
Toque
Toque, Movimento
Toque, Movimento
Frio
Toque, Movimento
Frio
Toque, Movimento
Frio
Toque, Movimento
Calor
±
Toque
Caso
1
2
3
4
5
6
7
Descrição
Dolorido cortante cruel
Comichão / formigamento ardente dor
Queimando torpor penetrante e tenso
Aperto formigamento dormência
Corte formigamento
Formigamento apertar apertar piercing
Dolorido queimando corte formigamento 
picada piercing cruel
Queimando dolorido8 81 mm > 20 / dia
9
10
Piercing cortante formigamento
Aperto apertando
14 mm
58 mm
2 / semana
1 ± 2 / dia
11 Espremendo 30 mm Ferroada 4 / semana
12 Queimando formigamento apertando apertando 46 mm Stinging irradiando 4 ± 5 / dia
13 Queimando formigamento, picada, dolorido, 
aperto, aperto, piercing
Queimando
Queimando corte formigamento picada piercing 
coceira
Queimando picada dolorida cruel
73 mm Tiro certeiro
ferroada irradiando
±
Esfaqueamento afiado
ferroada
±
1 ± 2 / dia
14
15
32 mm
50 mm
±
4 / semana
16
A intensidade da dor contínua apresentada como mudança de mm em um VAS de 100 mm (sem dor ± dor insuportável). A palavra que descreve com mais exatidão a dor 
contínua está em itálico. Dados de Eide et al. 23 com permissão
87 mm ± Toque
dor contínua), limiares reduzidos e maior capacidade de resposta à 
estimulação periférica (um possível substrato para dor evocada de forma 
anormal, incluindo alodinia 
e hiperalgesia), prolongado depois de-
descargas para estimulação repetitiva (possível substrato para dor que 
perdura após o término da estimulação periférica) e expansão dos campos 
receptivos periféricos dos neurônios centrais (possível substrato para 
irradiação de dor fora do local de estimulação periférica). Os estudos em 
animais e em humanos fornecem evidências de que mecanismos 
comparáveis estão envolvidos na dor neuropática periférica e central. 
Portanto, na discussão da dor neuropática central, referências a estudos 
sobre dor neuropática periférica são relevantes.
Figura 2 Comparações da soma temporal da dor evocada por estimulação com 
escova ou estimulação de von Frey repetitiva em áreas de pele desnervadas 
dolorosas e não dolorosas. Diferenças significativas são indicadas por * P 5 0,05, ** P 5 0,001 
(teste dos postos sinalizados de Wilcoxon). Dados derivados de Eide et al 23
com permissão
Estudos animais
Após lesão do nervo periférico, alterações comportamentais indicativas de 
alodinia mecânica em ratos 28 e
macacos 29 foram associados a alterações eletrofisiológicas em neurônios 
de projeção espinhalotalâmica da medula espinhal, incluindo neurônios de 
ampla faixa dinâmica (WDR). A hiperatividade neuronal foi caracterizada 
por alta atividade do anel de fundo, limiares reduzidos e maior capacidade 
de resposta à estimulação periférica. 28,29 A regulação positiva semelhante 
na atividade dos neurônios WDR foi encontrada em diferentes níveis do 
neuroeixo (medula espinhal, tronco cerebral, tálamo, córtex cerebral) em 
vários modelos animais de dor neuropática periférica. 30 ± 32
O papel da hiperatividade neuronal na dor central
A regulação anormal da atividade neuronal após lesão do nervo pode 
desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento da percepção 
anormal da dor. Estudos eletrofisiológicos sugerem que a desaerentação 
pode causar mudanças anormais no padrão de anel dos neurônios, 
sinalizando a sensação de dor, incluindo aumento da atividade espontânea 
(um possível substrato para a espontânea
Dor neuropática central após LM
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Alterações comparáveis na atividade neuronal parecem ocorrer após a 
SCI. Nas primeiras experiências, Loeser e Ward 33 mostraram que a 
hemissecção da medula espinhal em gatos causava hiperatividade 
espontânea e estouro do anel dos neurônios do corno dorsal no lado da 
hemissecção e também em algumas células contralaterais à lesão. Após a 
transecção do trato espinotalâmico no gato, a hiperatividade neuronal 
espontânea e evocada foi registrada em neurônios WDR no núcleo ventral 
posterolateral do tálamo. 34 Após lesão isquêmica da medula espinhal 
levando à alodinia mecânica, os neurônios WDR da medula espinhal 
tornaram-se hiper-responsivos com pós-descarga prolongada à 
estimulação mecânica. 35
Yeziersky e Park 36 fez microinjecção intraespinhal
do ácido quisquálico do aminoácido excitatório em ratos, e examinou as 
anormalidades eletrofisiológicas dos neurônios do corno dorsal, incluindo 
neurônios WDR várias semanas após a SCI. Os registros extracelulares 
revelaram aumento do nível de atividade de fundo, aumento da 
sensibilidade à estimulação mecânica e aumento da duração das 
pós-descargas que duraram várias semanas após o tratamento, indicativo 
de hiperatividade neuronal de longa duração produzida por aminoácidos 
excitatórios. 36
A geração anormal de impulso ectópico no local da lesão nervosa e em 
neurônios ganglionares da raiz dorsal axotomizados representa um 
importante mecanismo fisiopatológico na dor neuropática. 37 O neuronal
a hiperatividade pode ser induzida e mantida pelo aumento da entrada de 
um agente que aciona os mecanismos de wind-up. Em animais, estudos 
eletrofisiológicos demonstraram que a estimulação repetitiva de C ®bres 
não mielinizadas produz atividade progressivamente crescente (wind-up) 
nos neurônios nociceptivos da medula espinhal, levando à hiperatividade 
neuronal que perdura após o final da estimulação. 38 ± 40 Tal agente primário
a hiperatividade pode desencadear o wind-up de neurônios de segunda ordem. 
Analogamente a esta situação, a hiperatividade neuronal registrada no tálamo 
após a lesão medular pode ser produzida pela hiperatividade dos neurônios do 
trato espinhalâmico da medula espinhal danificados.
ior tálamo revelaram hiperatividade espontânea e evocada anormal com 
organização somatotópica anormal e expansão dos campos receptivos. 43,44
A estimulação elétrica na região desnervada do tálamo induziu dor 
semelhante à dor central. Outros autores também demonstraram a 
presença de neurônios de descarga espontânea de alta frequência 
(hiperatividade neuronal) em vários núcleos talâmicos em pacientes com 
dor neuropática periférica ou central, incluindo dor neuropática central após 
LM. 45 ± 48 Consequentemente, as lesões periféricas e centrais parecem 
causar alterações comparáveis na atividade dos neurônios centrais. Isso 
é interessante porque a dor neuropática central após a lesão medular em 
algumas situações também pode envolver danos às raízes espinhais.
A base neuroquímica da dor central
Alguns mecanismos putativos envolvidos no desenvolvimento da 
hiperatividade neuronal estão resumidos na Figura 3. Em particular, os 
mecanismos neuroquímicos podem se tornar alvos importantes para novos 
tratamentos. Embora os mecanismos neurogenéticos não sejam descritos
Estudos humanos
Registros eletrofisiológicos da atividade neuronal central em pacientes com 
dor neuropática central após a lesão medular, demonstram mudanças 
semelhantes na atividade neuronal, conformemostrado em experimentos 
com animais. Em um paciente paraplégico com dor central, hiperatividade 
espontânea de alta frequência com anel burst foi registrada nos neurônios 
do corno dorsal no nível da lesão. 41 Outro estudo demonstrou 
hiperatividade focal anormal nas lâminas superficiais da medula espinhal 
em pacientes com dor neuropática central após LM. 42
A microcagulação desta área dentro da zona de entrada da raiz dorsal 
(DREZ), produziu o alívio da dor que foi associado com o desaparecimento 
neurofisiológico da hiperatividade neuronal. 42
Além disso, em pacientes com LM com dor central, os registros nas 
células desnervadas no ventroposter-
Figura 3 Uma hipótese provisória dos mecanismos fisiopatológicos que levam à dor 
neuropática central após lesão da medula espinhal. Abreviaturas: EAA (aminoácidos 
excitatórios), NMDA (ácido N-metil-D-aspártico), GABA ( g- ácido aminobutírico), CCK 
(colecistocinina), IEG (genes iniciais imediatos)
Dor neuropática central após LM
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aqui, deve-se notar que as mudanças genéticas como expressão de genes 
precoces imediatos (IEGs), provavelmente desempenham um papel 
importante no desenvolvimento de dor patológica após lesão nervosa. 12,49
alodinia mecânica que ocorreu várias semanas após a lesão medular 
isquêmica, foi aliviada pela administração sistêmica do antagonista do 
canal de Na + mexiletina. 57
Hiperexcitabilidade da membrana nervosa envolvendo canais de sódio 
(Na +)
Estudos em humanos
Em um único estudo cego, Glynn et al 58 mostraram que a buprenorfina 
peridural reduziu a dor central em apenas dois dos cinco pacientes com 
LME. Em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, 
incluindo 11 pacientes com dor disestética após LM, mexiletina oral não 
produziu alívio significativo da dor. 59 Além disso,
Podem ocorrer graves efeitos colaterais da mexiletina. 60 Embora esses 
estudos clínicos pareçam decepcionantes, a modulação da dor neuropática 
central após a LM por antagonistas do canal de Na + deve ser examinada 
em estudos futuros.
A geração anormal de impulso em nervos lesados pode depender do 
acúmulo de canais de sódio (Na +) na membrana celular. As chamadas 
drogas 'estabilizadoras da membrana' surgiram como uma abordagem 
nova e estimulante no tratamento da dor neuropática. 50 Os anestésicos 
locais (por exemplo, lidocaína (lidocaína) e mexiletina) bloqueiam os 
canais de Na + sensíveis à voltagem, produzindo estabilização da 
membrana ao reduzir o número de canais de Na + disponíveis para o 
potencial de ação. Em animais, a geração de impulsos ectópicos no local 
da lesão nervosa e em células ganglionares da raiz dorsal axotomizadas 
foi marcadamente inibida pela administração sistêmica dos antagonistas 
do canal de Na + lidocaína 51 ou
tetrodotoxina. 52
Os antagonistas do canal de sódio parecem ser eficazes na dor 
neuropática periférica e central. Em um estudo randomizado, duplo-cego 
controlado por placebo, a infusão sistêmica do antagonista do canal de Na 
+ lidocaína reduziu a intensidade da dor, bem como o tamanho da alodinia 
mecânica em pacientes com dor neuropática periférica. 53 O tratamento oral 
com mexiletina melhorou a dor neuropática central em oito dos nove 
pacientes com lesão talâmica vascular. 54 Até agora, apenas alguns estudos 
enfocaram o papel dos antagonistas dos canais de Na + no tratamento da 
dor neuropática central após a LM.
Hiperfunção dos mecanismos excitatórios 
glutaminérgicos
Os aminoácidos excitatórios (EAAs) aspartato e glutamato desempenham 
um papel significativo na transmissão de informações nociceptivas no 
sistema nervoso central. Um dos subtipos de receptor EAA, o receptor do 
ácido Nmetil-D-aspártico (NMDA), tem um papel importante em algumas 
formas de plasticidade sináptica. A potenciação de longo prazo mediada 
pelo receptor NMDA no hipocampo do rato é o principal modelo 
experimental para estudar a base neurobiológica para aprendizagem e 
memória. 61 A função dos receptores NMDA não está limitada à plasticidade 
sináptica. Os aminoácidos excitatórios liberados em grandes quantidades, 
por exemplo, durante a lesão da medula espinhal, contribuem para o dano 
neuronal pela ativação excessiva dos receptores NMDA. 62
Com relação à fisiopatologia da dor crônica, incluindo a dor 
neuropática, o papel dos mecanismos do receptor NMDA tem recebido 
considerável interesse. Os receptores NMDA parecem estar criticamente 
envolvidos nos processos sinápticos que levam à hiperexcitabilidade / 
hiperatividade neuronal central e à chamada sensibilização central da dor. 49
Estudos em animais
Em um modelo animal de dor neuropática central relatado pelo grupo de 
Wiesenfeld ± Hallin, dano vascular da medula espinhal é induzido em ratos 
e um comportamento semelhante à alodínia é avaliado como uma reação 
dolorosa à estimulação tátil leve da área desnervada da pele ( alodinia 
mecânica). 55 Os autores descreveram a alodinia mecânica aguda que 
aparece em cerca de 90% dos animais 24 ± 48 h após a lesão medular 
isquêmica. A alodinia mecânica crônica aparece em cerca de 50% dos 
animais com um início de 1 ± 6 semanas após a lesão e uma duração de 
vários meses. O estudo do comportamento semelhante à alodínia 
mecânica crônica provavelmente é mais relevante para a situação clínica. 
O grupo sueco apresentou uma série de estudos neuroquímicos 
interessantes usando esse modelo animal de dor neuropática central.
A administração sistêmica de tocainida, um antiarrítmico quimicamente 
relacionado à lidocaína, aliviou o comportamento semelhante à alodinia 
mecânica crônica em ratos com LME isquêmica. 56 Nestes animais, a 
tocainida também inibiu a hipersensibilidade dos neurônios do corno dorsal 
WDR a estímulos mecânicos, indicativos de estabilização da membrana. 56 Em 
outro estudo, crônica
Estudos em animais
A indução de hiperatividade neuronal e hiperexcitabilidade dos neurônios 
WDR do trato espinotalâmico provavelmente envolve a ação combinada de 
EAAs e peptídeos (por exemplo, substância P) liberados de neurônios 
primários hiperativos a ?? erentes. 63 Dados de modelos animais de dor 
neuropática sugerem que a hiperatividade neuronal pode ser revertida por 
antagonistas do receptor de NMDA.
Em macacos com lesão de nervo periférico e uma síndrome 
comportamental indicativa de dor, a hiperexcitabilidade registrada nos 
neurônios do trato espinotalâmico WDR no corno dorsal da medula 
espinhal foi revertida pela aplicação iontoforética do antagonista NMDA 
dextrorfano. 64 Além disso, em um modelo animal de dor neuropática 
periférica, a hiperatividade neuronal
Dor neuropática central após LM
PK Eide
607
A atividade registrada em neurônios talâmicos foi acentuadamente 
aumentada pela aplicação iontoforética de glutamato e significativamente 
reduzida pela aplicação de um antagonista do receptor NMDA. 32
No modelo excitotóxico de dor neuropática central descrito por 
Yeziersky, 36 o ácido quisquálico EAA, um agonista não NMDA, foi injetado 
intraespinalmente para imitar o efeito neurotóxico de níveis aumentados de 
aminoácidos excitatórios. As gravações de neurônios WDR caudais aos 
locais de injeção mostraram hiperatividade neuronal, incluindo limiares de 
resposta mais baixos, respostas aumentadas a estímulos mecânicos, 
propriedades de soma temporal anormais e muito tempo após a descarga. 36 
A regulação positiva da atividade neuronal foi atribuída a mudanças 
mediadas pelo receptor NMDA na excitabilidade neuronal.
Em outro estudo, a hiperatividade neuronal espontânea e evocada foi 
registrada em neurônios WDR do tálamo do gato várias semanas após a 
transecção do trato espinotalâmico. 34 A hiperatividade neuronal era
significativamente atenuado por um antagonista do receptor NMDA, 
indicando que a hiperatividade dos neurônios WDR talâmicos foi mediada 
pelo receptor NMDA.
Alguns estudos comportamentais sobre dor neuropática central após a 
lesão medular estãodisponíveis. A alodinia mecânica aguda que ocorre 24 
± 48 h após a SCI isquêmica foi inibida por um antagonista do receptor de 
aminoácido excitatório não NMDA, mas não por um antagonista NMDA. 65 A 
alodinia mecânica crônica examinada no mesmo modelo de dor 
neuropática central várias semanas após a LME isquêmica, foi aliviada 
pelo bloqueio do receptor NMDA, embora não pelo bloqueio do receptor 
não NMDA. 66 Esses resultados sugerem um papel da ativação do receptor 
NMDA na manutenção da alodinia mecânica crônica após a LM.
Estudos em humanos
O único estudo clínico controlado do efeito do bloqueio do receptor NMDA 
na dor neuropática central após a lesão medular foi publicado por nosso 
grupo. 67 Em nove
pacientes com dor neuropática central após lesão medular traumática, a 
gravidade da dor contínua e evocada foi examinada antes e após a infusão 
intravenosa do antagonista do receptor NMDA cetamina, o m-
agonista do receptor opióide alfentanil ou placebo. Foi utilizado um 
desenho de estudo randomizado, duplo-cego e cruzado. O antagonista do 
receptor NMDA usado neste estudo, a cetamina, demonstrou bloquear os 
receptores NMDA em diferentes níveis do sistema nervoso central, 
incluindo a medula espinhal, 68 tálamo, 69 e córtex. 70 Conforme mostrado na 
Figura 4A, a dor contínua espontânea foi marcadamente reduzida pela 
cetamina, bem como pelo alfentanil. O bloqueio NMDA induzido por 
cetamina também reduziu a soma temporal anormal da dor nas áreas 
doloridas da pele (Figura 4B e C). Os limiares para a sensação de dor pelo 
calor não foram alterados. O efeito colateral mais grave da cetamina foi 
tontura incômoda em um paciente e apenas modestos efeitos colaterais 
foram causados pelo alfentanil. Os resultados
Figura 4 Mudanças na intensidade de ( A) dor contínua, ( B) soma temporal de dor 
evocada por escova e ( C) von Frey evocou a soma temporal da dor após a infusão 
intravenosa de cetamina (6 m g / kg / min após uma dose em bolus de 60 m g / kg), 
alfentanil (0,6 m g / kg / min após uma dose em bolus de 7 m g / kg) ou placebo (NaCl 
9 mg / ml). Diferenças estatísticas: ( A) Cetamina
vs Placebo ( P = 0,04), alfentanil vs Placebo ( P = 0,01); ( B)
Cetamina vs Placebo ( P = 0,01), alfentanil vs Placebo
( P = 0,03); ( C) Cetamina vs Placebo ( P = 0,07), alfentanil vs
Placebo ( P = 0,01) (teste dos postos sinalizados de Wilcoxon). Dados derivados de Eide et 
al 67 com permissão
Dor neuropática central após LM
PK Eide
608
fornecem evidências clínicas de que a dor neuropática central após a lesão 
medular depende da ativação do receptor NMDA. Anteriormente, 
mostramos que o bloqueio do receptor NMDA induzido pela cetamina 
reduziu a dor contínua e evocada em pacientes com neuralgia 
pós-herpética. 24
No futuro, deve ser examinado se a eficácia terapêutica dos 
antagonistas do receptor NMDA pode ser aumentada pela 
co-administração de outros neuroquímicos. Por exemplo, a 
co-administração de cetamina peridural e morfina aumentou 
significativamente o alívio da dor pós-operatória após cirurgia ortopédica. 71
estimulação foi revertida pelo GABA B agonista
baclofeno, mas não pelo GABA UMA agonista muscimol. 76
O número de células imunorreativas semelhantes a GABA no
o corno dorsal da medula espinhal de rato foi significativamente reduzido por 48 ± 
72 h após a LM, embora normalizado após 2 semanas.
Além disso, a alodinia mecânica aguda que estava presente 24 ± 48 h 
após a lesão medular isquêmica foi reduzida pela administração sistêmica 
de baclofeno, mas não por muscimol. 55 No entanto, o baclofeno não 
conseguiu aliviar a alodinia mecânica crônica que estava presente várias 
semanas após a LME isquêmica. 78 Assim, os estudos em animais deixam 
escasso suporte para a hipótese de que a perda da inibição GABAérgica 
tem um papel importante na alodinia mecânica crônica após LM.
Bloqueio do receptor NMDA e analgesia preventiva
Ao considerar o papel dos receptores NMDA na plasticidade sináptica e 
indução de hiperatividade / hiperexcitabilidade neuronal, pode-se especular 
se o bloqueio do receptor NMDA pode ser usado para reduzir a incidência 
de dor neuropática após LM.
O bloqueio do receptor NMDA pré e per-operatório pode reduzir a dor 
pós-operatória e talvez a incidência de neuralgias pós-operatórias. 72 Em 
um estudo duplo-cego randomizado, a área de hiperalgesia pontilhada ao 
redor da incisão cirúrgica foi significativamente reduzida por vários dias 
após o tratamento pré e pós-operatório com o antagonista do receptor 
NMDA cetamina. 73 Os resultados fornecem evidências adicionais de que o 
bloqueio do receptor NMDA impede a sensibilização central da dor. Outros 
demonstraram que um único i.th. a injeção de antagonistas do receptor 
NMDA antes da lesão dos nervos ciático e safeno inibiu marcadamente o 
desenvolvimento de uma síndrome comportamental indicativa de dor por 
lesão do nervo. 74 O pré-tratamento com um antagonista do receptor NMDA 
evitou o desenvolvimento de alodinia mecânica causada por LME 
isquêmica. 75
Nesse contexto, uma questão interessante é se a infusão contínua de 
baixa dose de um antagonista do receptor NMDA glutaminérgico no primeiro 
dia após a lesão medular pode reduzir a incidência e a gravidade da dor 
neuropática em pacientes com lesão medular.
Estudos em humanos
Estudos clínicos que examinam o efeito do i.th. a infusão de agonistas do 
receptor GABA na dor neuropática central após a lesão medular, deram 
resultados variáveis. o
GABA B O agonista baclofeno, administrado i.th., reduziu a dor central em um 
paciente com SCI em um estudo duplo-cego. 79
An i.th. a injeção em bolus de baclofeno reduziu a dor central contínua e 
alodínia / hiperalgesia, em três dos seis pacientes com dor central após a 
lesão medular. 80 Por outro lado, nenhum efeito de i.th contínuo. A infusão 
de baclofeno na dor neurogênica após a LM foi demonstrada em um 
estudo, embora os autores tenham encontrado efeito benéfico na dor 
musculoesquelética associada à espasticidade. 81
Hipofunção dos sistemas inibidores de opióides
Estudos em animais e humanos sugerem um papel importante dos 
mecanismos opióides na fisiopatologia da dor neuropática, 82 embora o 
papel dos opioides no tratamento da dor neuropática tenha sido 
contestado. 83
Alguns dados sugerem que na dor neuropática, a analgesia mediada 
por opioides pode ser reduzida devido ao aumento do nível espinhal do 
neuropeptídeo colecistocinina (CCK). 82 A colecistoquinina é um inibidor 
endógeno da analgesia mediada por opioides, e os antagonistas dos 
receptores CCK podem aumentar a analgesia induzida pela morfina e 
prevenir a tolerância aos opioides.
Hipofunção dos mecanismos inibitórios GABAérgicos
Perda de mecanismos inibitórios espinhais, incluindo g-
A inibição do ácido aminobutírico (GABA) ergic pode ser um importante 
mecanismo patogênico em diferentes tipos de dor neuropática. Estudos em animais
O grupo sueco relata que a alodinia mecânica crônica se desenvolve em 
cerca de 50% dos animais várias semanas após a lesão medular 
isquêmica. Uma observação interessante é que a naloxona sistêmica 
induziu alodinia acentuada nos animais que não desenvolveram alodinia 
após LM. 84 A alodinia induzida por naloxona foi transitória e semelhante à 
encontrada em animais alodínicos. As observações sugerem que, após a 
LME, os sistemas opióides são tonicamente ativos e suprimem a 
expressão da alodinia. A alodínia pode resultar de uma disfunção desse 
controle opioide tônico. Alodinia mecânica crônica
em animais com SCI foi aliviado por um CCK B receptor
Estudos em animais
Registros eletrofisiológicos sugerem que a hiperatividade neuronal pode 
ser regulada negativamente pela inibição GABAérgica. Em um modelo 
animal de dor neuropática periférica, a hiperatividade neuronal registrada 
em neurônios talâmicos foi marcadamente inibida pela aplicação 
iontoforética de GABA. 32 Em animais com alodinia mecânica aguda apóslesão medular isquêmica, a hipersensibilidade dos neurônios WDR da 
medula espinhal a
Dor neuropática central após LM
PK Eide
609
antagonista, 84 indicando que este tipo de alodínia envolve função opióide 
prejudicada devido à regulação positiva da função CCK.
Alguns estudos recentes em animais sugerem que a eficácia da morfina 
no alívio da dor neuropática depende da via de administração do 
medicamento. A alodinia mecânica crônica em ratos com LME isquêmica 
foi aliviada por i.th. injeção de morfina em doses não sedativas. 85 A injeção 
sistêmica ou intracerebroventricular de morfina, por outro lado, não alivia a 
alodinia mecânica crônica, mesmo em doses sedativas. 85
Este estudo também mostrou que a potência antinociceptiva da morfina foi 
reduzida em ratos alodínicos versus normais.
Outro estudo interessante sugere que o alívio da alodinia crônica após 
i, th. a implantação de células cromato-adrenais bovinas pode ser 
parcialmente mediada por mecanismos opióides. 86 Sabe-se que as células 
implantadas secretam encefalinas e o estado semelhante à alodinia foi 
temporariamente restaurado pelo antagonista opióide naloxona. 86
Com relação aos mecanismos opióides, deve-se notar que o peptídeo 
opióide endógeno, dinorfina
A, pode estar envolvido no desenvolvimento de dor patológica após a 
lesão medular. 12 O nível deste opióide é aumentado após a LM. Foi 
demonstrado que a injeção intratecal de uma dose única de dinorfina A 
produz alodinia mecânica que dura várias semanas, um efeito que parece 
ser mediado pela ativação dos receptores NMDA. 87
cular, os estudos disponíveis sugerem um papel de uma
Mecanismos adrenérgicos no controle da dor neuropática central após LM.
Estudos em animais
Tratamento intratecal, mas não tratamento sistêmico, com
a uma 2 O agonista adrenoceptor clonidina reduziu o comportamento semelhante 
à alodinia mecânica crônica em animais com
SCI isquêmico. 92 Em ratos com LME isquêmico, i.th. implantação de 
células cromáticas adrenais bovinas secretoras de catecolaminas e 
encefalinas, aboliu a alodinia mecânica crônica e reduziu a alodinia ao frio 
por até 8 semanas após a implantação. 86 o
estado semelhante à alodinia foi temporariamente restaurado pelo uma 2
antagonista do adrenoceptor fentolamina, indicando que
o efeito das células implantadas foi parcialmente mediado por
uma 2 adrenoceptores.
Estudos em humanos
Os inibidores da captação de NA e 5-HT, que aumentam a ação das 
monoaminas inibitórias, são usados no tratamento da dor neuropática 
periférica e central. 13
Em um estudo duplo-cego, a inibição da captação de 5-HT pela trazodona 
falhou em aliviar a dor central após LM. 14
Dor central após a LME foi inibida em 10 de 15
pacientes por infusão epidural do uma 2 agonista do receptor clonidina. 58 Além 
disso, em um caso com neuropatia
dor após SCI, i.th. clonidina produziu alívio da dor em combinação e não 
em combinação com morfina. 93
Estudos em humanos
Glynn et al 58 mostraram em um único estudo cego que a morfina peridural 
reduziu a dor central em pacientes com LME em apenas cinco de 14 
pacientes. Em um estudo randomizado, duplo-cego e cruzado, 
descobrimos que o m-
O agonista do receptor opioide alfentanil reduziu significativamente a dor 
contínua, bem como a soma temporal anormal da dor em nove pacientes 
com dor neuropática central após LM (Figura 4).
Conclusões
Este artigo resume o conhecimento atual sobre os mecanismos 
fisiopatológicos da dor neuropática central após a lesão medular que 
podem fornecer terapias mais eficientes para a dor. Esta síndrome de dor 
é caracterizada por perda de modalidades sensoriais mediadas por 
neurônios do trato espinotalâmico e percepção anormal da dor (dor 
contínua espontânea e dor evocada anormalmente). Há evidências de que 
a percepção anormal da dor resulta da hiperatividade e hiperexcitabilidade 
neuronal induzida pela geração anormal de impulso em neurônios do trato 
espinotalâmico lesados. Os mecanismos neuroquímicos subjacentes à 
atividade neuronal anormal podem se tornar alvos importantes para vários 
novos tratamentos
abordagens: Membrana
a estabilização pela aplicação de antagonistas dos canais de Na + pode 
inibir a geração anormal de impulso. O bloqueio de mecanismos 
glutaminérgicos hiperativos mediado por receptores NMDA pode reverter 
os mecanismos de wind-up, revertendo assim a atividade neuronal 
anormal. Além disso, o aumento dos sistemas inibitórios endógenos, 
incluindo as vias inibitórias GABAérgicas, opióides e monoaminérgicas, 
pode reverter a hiperatividade neuronal anormal, reduzindo assim a dor 
patológica.
Hipofunção de sistemas inibitórios monoaminérgicos
Na medula espinhal, neurônios descendentes contendo as monoaminas 
noradrenalina (NA) ou serotonina (5hidroxitriptamina, 5-HT) estão 
envolvidos no controle da transmissão nociceptiva. 88,89 
Cirúrgico
a transecção da medula espinhal reduz o limiar para eliciar um reflexo 
nociceptivo espinhal, indicando que as vias inibitórias descendentes inibem 
tonicamente a nocicepção no nível espinhal. 90 A plasticidade neuronal, 
incluindo o desenvolvimento de supersensibilidade aos 
neurotransmissores, pode contribuir para a restauração da função normal 
após a lesão medular. 89,91 Em pacientes com dor neuropática central após 
LM, a hipofunção dos sistemas monoaminérgicos inibitórios e a disfunção 
das alterações da plasticidade podem estar envolvidos no desenvolvimento 
da percepção anormal da dor. Em parte
Dor neuropática central após LM
PK Eide
610
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	Scientific Review
	Pathophysiological mechanisms of central neuropathic pain after spinal cord injury
	Pain following spinal cord injury
	Nociceptive pain
	Neuropathic pain
	Sensory loss and abnormal pain perception in central neuropathic pain
	The role of neuronal hyperactivity in central pain
	The neurochemical basis of central pain
	Nerve membrane hyperexcitability involving sodium(Na+) channels
	Hyperfunction of glutaminergic excitatory mechanisms
	Hypofunction of GABAergic inhibitory mechanisms
	Hypofunction of opioid inhibitory systems
	Hypofunction of monoaminergic inhibitory systems
	Conclusions
	References