Apontamentos Canabinoides Parte 1.docx

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https://estudogeral.sib.uc.pt/bitstream/10316/30454/1/TESE%20FINAL%20CANNABIS.pdf
CANNABIS
Cannabis sativa
Cannabis Sativa é a variedade de cannabis que as pessoas parecem gostar mais de fumar. Esta
planta cresce bastante, atingindo até 4,5 metros em alguns casos. Embora não seja uma planta muito
espessa, muitos produtores gostam dela devido à altura que ela pode crescer.
Suas folhas são longas, delicadas, estreitas . A sativa é geralmente encontrada abaixo de uma
latitude de 30 ° N, em lugares como a Índia, Tailândia, Nigéria, México e Colômbia. Esse tipo de
cannabis é frequentemente seca, cozida e consumida. Embora muitas pessoas vaporizem ou fumem,
é normal que os usuários façam o uso recreativo. O efeito dessa variedade é revigorante e enérgico,
que te leva a se sentir mais feliz, ao contrário de sua variação mais sedativa, Índica.
A Sativa também pode melhorar sua criatividade, dependendo da pessoa. Este é o tipo que você usa
quando quer estar ativo durante o dia, uma vez que aumenta sua energia e o abre para novas idéias.
Se você é um artista ou algum tipo, você pode amar este tipo de cannabis. A Sativa é conhecida por
uma alta proporção de THC para CBN, os dois principais princípios ativos da cannabis.
As linhagens dominantes de sativa são mais altas nos canabinóides do THC. Isso torna menos
provável que seja usado para fins medicinais, mas ainda é comum na medicina ayurvédica. Eles
também funcionam bem para combater os sintomas de:
• Depressão
• Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade
• Fadiga
• Distúrbios do humor
Cannabis Indica
A Cannabis Indica é uma variedade mais sólida em comparação com a Sativa, mas não tem a altura
que a Sativa alcança. As cepas indica geralmente crescem entre 1 a 2 metros de altura. É uma planta
arbustiva com folhas arredondadas e saudáveis, ao contrário da Sativa.
Enquanto a Sativa leva algum tempo para florescer, a Indica floresce muito mais rápido e pode ser
muito mais influenciada ajustando o ciclo de luz para promover esta fase. É mais comumente
encontrado acima de 30 ° N, em países como Nepal, Líbano, Marrocos e Afeganistão.
Os brotos e as flores em uma planta Indica geralmente crescem muito próximos um do outro e são
mais aderentes ao toque do que as plantas de Sativa. Quando você quer fazer haxixe, a Indica é a
planta que você escolheria devido à quantidade de resina que ela contém.
Esta erva é como um sedativo e coloca todo o seu corpo em um estado profundo de relaxamento.
Tem muito CBN nele que certamente irá levá-lo para lá quando você quiser ir longe. Tem
qualidades curativas, ​​e pode ajudar com:
• Insônia
• Alívio da dor
• Induz o relaxamento dos músculos
• Espasmos musculares
• Ansiedade
• Dor de cabeça e alívio da enxaqueca
 
Cannabis Ruderalis
Ruderalis tem um ciclo de floração extremamente precoce e rápido porque cresce mais ao norte do
que qualquer outro tipo de cannabis e, portanto, não tem o luxo de ter muito tempo para amadurecer
antes que o tempo frio seja atingido.
Não é altamente psicotrópica. É usada principalmente como fonte de material genético adicional
por criadores e cultivadores. Dessa forma, os híbridos que florescem cedo podem ser criados, e
certas linhagens podem ser ajustadas para que cresçam em climas mais setentrionais.
O que são híbridos?
No cultivo e criação de canábis modernos, existe um grande número de variedades disponíveis.
Muitos anos de intensa mistura e hibridação criaram um enorme espectro entre essas três variedades
primárias.
As diferentes misturas têm características diferentes, variando as possibilidades relativas aos ciclos
de floração, rendimento, razões CBN/THC e resistência a doenças, entre outras. Em geral, o
objetivo de uma planta híbrida é combinar características positivas de diferentes cepas.
As principais diferenças entre índica e sativa são a altura das plantas, o comprimento entre os
botões, o tamanho e a forma das folhas, o odor, a qualidade da fumaça e as propriedades químicas
em si. Em geral, a Índica é larga e robusta, enquanto a Sativa é longa e fina.
https://maconhabrasil.com.br/tipos-de-maconha/
A Cannabis sativa é uma planta da família das Canabiáceas e é a forma mais consumida em todo
o mundo.
Diferentes partes desta planta são utilizadas para criar preparações (como a marijuana, o haxixe e o
óleo de haxixe) consumidas como drogas recreativas, pelas suas propriedades psicotrópicas.
A cannabis contém mais de 70 canabinóides diferentes, substâncias que atuam no sistema nervoso
central através dos recetores endocanabinóides, sendo o delta9- tetrahidrocanabinol (Δ9-THC) o
principal canabinóide psicoativo, responsável pelos efeitos eufóricos procurados pelos
consumidores recreacionais, bem como pelos sintomas psicotomiméticos subsequentes. O teor
médio do Δ9-THC na cannabis comercializada tem vindo a aumentar nos últimos anos.
As substâncias psicoativas da cannabis, os canabinóides, estão localizadas por toda a planta, sendo
que o principal princípio ativo da cannabis é o D-9-tetra-hidrocannabinol (THC). A concentração
de THC varia de acordo com a sua localização na planta, ou seja:
a) as flores, as folhas secas ou os pequenos talos apresentam uma concentração entre 1% a 5% de
THC,
b) a resina ou haxixe, produzida pelas glândulas das vilosidades apresenta uma concentração de
THC entre 5% a 10%, e é obtido através da prensagem da resina,
c) o óleo resultante da extração da resina contém uma alta concentração de THC de 50% ou
superior (Morel et al, 1998, Velasco, 2003).
 
https://bdigital.ufp.pt/bitstream/10284/4828/1/PPG_20204.pdf
A forma habitual de consumo é por inalação, outros métodos usados são: as pipas de água. Também
é usada na culinária na preparação de alguns pratos, tais como os bolinhos “motcake”, “funny
cake”, pão de haxixe o “hash brownies” ou adicionado á manteiga e doces (Carranza, 2009). Esta
dualidade impulsionou a investigação acerca da cannabis no sentido de compreender a verdadeira
função desta no organismo humano, bem como a sua aplicabilidade a nível da química médica.
A composição química da cannabis sativa é bastante complexa, esta é constituída por 400
compostos químicos, nomeadamente, açucares, hidrocarbonetos, aminoácidos, esteroides,
flavonoides, monosesquiterpenos e sesquiterpenos, entre outros. A estrutura química dos
canabinóides é constituída por uma base carbonada de 21 átomos de carbono, formada por três
anéis, um cicloexano, anel A, um tetrahidropirano, anel B, e um benzeno, anel C.
CANABINÓIDES
Os endocanabinoides fazem parte de um dos variados mecanismos que compõem o sistema
endocanabinoide (SEC). Eles são responsáveis por regular uma série de processos biológicos do
organismo, incluindo a memória, cognição, gerenciamento de dor, humor, resposta imunológica,
sono e apetite.
Endocanabinoides são lipídios endógenos (produzidos pelo próprio organismo) que ativam os
receptores canabinoides CB1 e CB2 para obter respostas químicas e assegurar que estes processos
permaneçam em homeostase – dos termos gregos homeo, “similar” ou “igual”, e stasis, “estático” –
ou seja, o ambiente interno em equilíbrio. Conforme necessário, o corpo naturalmente sintetiza e
inativa estes canabinoides.
Os fitocanabinoides são derivados da planta, sendo canabinoides encontrados em plantas como o
cânhamo, imitando muitas das ações biológicas dos endocanabinoides e interagindo com os
receptores CB1 e CB2. Alguns investigadores acreditam que a suplementação de canabinoides pode
ser benéfica às pessoas que não produzem endocanabinoides o suficiente para manter o
funcionamento normal do SEC, porém, mais pesquisas são necessárias.
Os canabinoides sintéticos são um grupo de substâncias que imitam os efeitos do (–)-trans-Δ9-
tetrahidrocanabinol (THC), a substância que é a principal responsável pela maioria dos efeitos
psicoativos da canábis. À semelhança do THC, os canabinoides sintéticos ligam-se aos recetores de
canabinoides no organismo. É por este motivo que estas substâncias são utilizadas para criar uma
vasta gama de produtos «legal high» («drogas legais»)vendidos como substitutos legais da canábis.
Os canabinoides sintéticos constituem o maior grupo das novas substâncias psicoativas
monitorizadas pelo Observatório Europeu da Droga e da Toxicodependência (EMCDDA). Os
chamados produtos «legal high» com canabinoides sintéticos são vendidos como «misturas de ervas
para fumar» desde meados da década de 2000. Estes produtos não contêm canábis mas, quando
fumados, produzem efeitos semelhantes. Estas substâncias têm sido objeto de abordagens de
marketing inovadoras e estão amplamente disponíveis na Internet e, em alguns países, em lojas
convencionais (frequentemente designadas por «head» ou «smart»). O número de canabinoides
sintéticos, a sua diversidade química e o ritmo a que surgem tornam este grupo de compostos
particularmente difícil de detetar, monitorizar e dar resposta. Os fornecedores visam, simplesmente,
imitar os efeitos do THC, o que, na prática, torna os canabinoides sintéticos descartáveis. Sempre
que um canabinoide sintético é, ou está em vias de ser, controlado legalmente, os fabricantes podem
ter uma ou várias substâncias substitutas prontas para serem vendidas.
EFEITOS AGUDOS E CRÓNICOS
Há, no geral, uma percepção errada de que o cannabis não provoca efeitos graves, o que se traduz,
por exemplo, no pequeno número de estudos que aborda a investigação dos processos
neurocognitivos provocados pelo consumo da substância (Cousijn, 2015). Na verdade, os
problemas de saúde mental relacionados com o consumo do cannabis são substanciais e incluem
perturbações psiquiátricas como a depressão e a ansiedade (Stinson, et al., 2006). O cannabis causa
uma diminuição aguda das capacidades de aprendizagem, atenção e memória de trabalho. Não está
tão estudado se, de facto, o cannabis causa os mesmos danos a longo prazo. No entanto, duas meta-
análises mostraram que, comparados com não consumidores da substância, os consumidores não
intoxicados na altura dos estudos têm menor aproveitamento em tarefas que exijam função
neuropsicológica global, com afecção das funções executivas, atenção, aprendizagem, capacidade
motora ou capacidades verbais (Volkow et al., 2016). Relativamente aos consumos agudos, o
cannabis reproduz um efeito dose-dependente que afecta a memória a curto prazo, a capacidade de
assimilar nova informação e de manter a atenção e o foco. Influencia, também, a percepção que o
indivíduo tem do tempo (Ghosh & Basu 2015). O consumo crónico não está associado, no entanto,
a um efeito negativo na capacidade de memória prospectiva - a qual diz respeito às actividades do
dia-a-dia que devem ser realizadas em um momento futuro apropriado, sem nenhuma instrução que
recorde de forma permanente a necessidade da sua realização - em jovens adultos (Bartholomew et
al., 2010). Ainda assim, vários outros estudos descrevem uma diminuição da aprendizagem verbal e
memória. O início precoce e por períodos prolongados do consumo de cannabis aumenta a
probabilidade destes efeitos se manifestarem (Ghosh & Basu, 2015). Mantém-se, no entanto, uma
questão bastante relevante: se estes efeitos serão reversíveis ou se se manterão. Os estudos
existentes dão resultados contraditórios, pelo que ainda é difícil dar uma resposta definitiva. Por um
lado, há investigações que alegam completa remissão dos efeitos após quatro semanas de
abstinência, enquanto outros descrevem defeitos cognitivos persistentes em áreas como a atenção,
memória e funções executivas (Solowij & Battisti, 2008).
 
THC e CBD
Por conter substâncias que atuam no Sistema Nervoso Central, a cannabis tem um grande potencial
para o bem e para o mal. Ela é composta de diversos tipos de canabinoides – os mais conhecidos
são o Tetrahidrocanabinol (THC) e o Canabidiol(CBD). O THC se destaca para o mal: é
responsável pelos efeitos psicoativos e neurotóxicos. Já o CBD funciona para o bem: possui
diversas possibilidades terapêuticas e até efeitos protetores contra os danos do próprio THC,
incluindo efeitos antipsicóticos. O problema é que os efeitos benéficos do CBD não compensam os
maléficos do THC quando a cannabis é fumada.
Além disso, nas últimas décadas, tem-se observado aumento nos níveis de THC e diminuição nos
níveis de CBD nas variedades de cannabis consumidas. As consequências são desastrosas para os
usuários, principalmente na esfera mental. Especificamente, usuários de variedades ricas em THC e
pobres em CBD estão sob risco maior de quadros psicóticos, de diminuição volumétrica de áreas
cerebrais responsáveis pela memória, planejamento e execução de tarefas e de diversos tipos de
prejuízos cognitivos. Já o modo pelo qual o CBD protege os neurônios da degeneração induzida por
THC permanece incerto, mas esse potencial tem despertado interesse em estudar o CBD para
tratamento de várias doenças.
Sobre o THC, acumulam-se evidências de que é o responsável não apenas pela dependência, mas
por todos aqueles diversos outros efeitos maléficos. Um estudo de revisão publicado em abril de
2016 na Biological Psyhicatry, uma das mais conceituadas revistas de Psiquiatria, ressaltou as
principais alterações cerebrais encontradas em estudos com usuários de longo prazo de cannabis. A
maioria deles iniciou o uso entre 15 e 17 anos de idade, por períodos que variam entre 2 e 23 anos.
As áreas cerebrais mais afetadas são aquelas também com maior densidade de receptores
canabinoides CB1: ocorrem diminuições volumétricas e de densidade de matéria cinzenta no
hipocampo (associado à memória), nas amígdalas, no estriado (região cerebral ligada ao sistema
motor e comportamento), no córtex orbitofrontal, no córtex insular e no cerebelo. São regiões
cerebrais relacionadas à memória, à emoção, à tomada de decisão e ao equilíbrio motor.
Pode-se concluir que não é possível fumar cannabis para obter os efeitos benéficos do CBD. É
preciso separá-lo do THC. Exatamente por isso que a cannabis não deve ser considerada remédio. O
potencial efeito terapêutico está apenas no CBD.
Ref: Lorenzetti, V Solowij N, YucelnM. The role of cannabinoids in neuroanatomic alterations in
cannabis users. Bio Psychiatrtry. 2016;79 (7): e17-31.
 
Neurotransmissão – Comunicação direta entre o neurónio pré e pós-sináptico.
Neuromodulação – Habilidade neuronal para alterar propriedades elétricas como resposta a
alterações bioquímicas intracelulares. Resulta da ação d eum terceiro que ao aumentar a atividade
do neurónio A, irá consecutivamente afetar a atividade do neurónio B.
É um processo que influencia a sinapse neuronal para deixando-a mais rápida e eficiente. Esse
efeito é realizado pelos neuromoduladores que são substâncias libertadas nas fendas pré-sinápticas
e que atuam em receptores pós-sinápticos, gerando no entanto efeitos mais lentos e discretos do que
aqueles gerados pelos neurotransmissores.
O CB1R é considerado um poderoso inibidor da transmissão sináptica (excitatória ou inibitória).
SISTEMA ENDOCANABINÓIDE
O sistema endocanabinóide consiste num sistema neuromodulatório lipídico e nos seus recetores,
estando envolvido em vários processos fisiológicos (como o apetite, sensação de dor, humor e
memória). Também desempenha um papel fundamental na neurogénese, crescimento axonal e
gliogénese.
A sinalização endocanabinóide contribui para determinar a densidade e posição final de células
piramidais imaturas e influencia a diferenciação de neurónios nos fenótipos glutamatérgico ou
GABAérgico.
É também sobre este sistema que atuam os canabinóides exógenos. Nos últimos 25 anos, verificou-
se que muitos dos efeitos da cannabis (aumento da fome, sedação, redução da ansiedade e
diminuição da pressão arterial) imitam as ações de sinalização endocanabinóide.
A descoberta dos componentes primários do sistema endocanabinóide, os endocanabinóides (a
anandamida e o 2-araquidonilglicerol) e os recetores canabinóide 1 e 2 (CB1R e CB2R) no final da
década de 80 e início da década de 90 do século XX, permitiu uma melhor compreensão dos efeitos
da cannabis no cérebro.
Os agonistas canabinóides, nomeadamente o Δ9THC, demonstraram também afetar váriosaspetos
da cognição.
Estudos comprovaram que existe um aumento da expressão dos CB1R na adolescência, com
expressão máxima no início desta fase.
A elevada densidade destes recetores e, possivelmente, a funcionalidade aumentada dos mesmos, na
adolescência, levam a supor que os efeitos da cannabis no cérebro neste período da vida podem ser
fundamentalmente diferente dos efeitos num cérebro maduro. Na verdade, foi demonstrado que o
consumo precoce de cannabis está associado a um maior risco de desenvolver uma perturbação
psicótica persistente do que a exposição tardia, sugerindo que o cérebro em desenvolvimento é mais
vulnerável aos efeitos desta droga.
O consumo de cannabis numa idade jovem parece perturbar o estabelecimento de novas conexões
corticais, o crescimento dos axónios e a plasticidade sináptica mediada por endocanabinóides,
afetando a maturação normal do cérebro e o desenvolvimento neuropsicomotor.
Enquanto o sistema endocanabinóide é protetor contra a desorganização comportamental induzida
pela dopamina, a sua infra-regulação pode resultar na sensibilização para estado de psicose-like.
Os CB1R estão presentes em elevada densidade no cerebelo, córtex pré-frontal, córtex cingulado
anterior, hipocampo e núcleos da base, regiões cerebrais implicadas no circuito neuronal que se
julga estar implicado na psicose. Estes recetores são predominantemente pré-sinápticos e localizam-
se maioritariamente nos axónios e terminais nervosos, sendo particularmente abundantes nos
terminais de interneurónios GABAérgicos e, a um menor nível, nas células piramidais
glutamatérgicas. O principal efeito dos canabinóides é a modulação da libertação de
neurotransmissores, via ativação pré-sináptica dos CB1R. Os CB1R e os recetores dopaminérgicos
de tipo 2 coexistem em várias regiões cerebrais, havendo convergência na transdução de sinal. A
interação entre os dois sistemas sugere que os mecanismos dopaminérgicos intervêm na indução de
psicose pelos canabinóides.
Dados experimentais sugerem que a estimulação dos CB1R, nomeadamente a nível do córtex pré-
frontal dorsolateral e cingulado posterior, pode levar a uma facilitação da libertação de dopamina no
sistema mesolímbico e uma desregulação da atividade dopaminérgica, que é fundamental na
fisiopatologia da esquizofrenia. Num estudo de Pistis et al., após a exposição a cannabis, ratos
jovens desenvolveram alterações neuronais de longo prazo no sistema dopaminérgico mesolímbico.
Esta sensibilização da dopamina pode tornar os indivíduos gradualmente mais sensíveis a
anormalidades percetuais e cognitivas induzidas por este neurotransmissor.
Os canabinóides interferem também com a atividade de neurónios dopaminérgicos no córtex pré-
frontal, o que poderá explicar os défices cognitivos e sintomas negativos induzidos pela cannabis. A
supressão da neurotransmissão inibitória dopaminérgica, bem como GABAérgica, por activação
dos CB1R, pode levar a ativação inespecífica do córtex pré-frontal, com interrupção do
processamento de sinal, o que resulta numa integração pobre das transmissões transcorticais. A
estimulação da transmissão meso-pré-frontal de dopamina por ativação dos CB1R parece contribuir
para os défices de memória de trabalho associados à exposição a cannabis.
Por outro lado, no hipocampo e neocórtex, estão presentes CB1R a nível dos axónios terminais de
neurónios inibitórios GABAérgicos, que contêm colecistocinina, e têm como alvo as regiões
perisomáticas das células piramidais.
Os neurónios GABAérgicos desempenham um papel importante na sincronia das células piramidais
num intervalo de frequência gamma (40 Hz). As oscilações gamma desempenham um importante
papel em processos percetivos, de memória e atenção, também alterados na psicose.
Estudos demonstraram que os agonistas dos CB1R interrompem a sincronização neuronal, por
diminuição da potência de oscilação. Assim, a ativação dos CB1R localizados nos neurónios
GABAérgicos diminui a libertação de ácido gama-aminobutírico (GABA), havendo desinibição e
interrupção da sincronização da atividade das células piramidais. Estas alterações interferem com a
consolidação da memória e funções associativas e parecem levar a sintomas psicóticos.
Os esquizofrénicos têm défices GABAérgicos preexistentes, logo, a diminuição adicional da
libertação de GABA poderá explicar a sensibilidade aumentada destes aos efeitos dos canabinóides.
Os efeitos psicotomiméticos do Δ9-THC podem ainda ser explicados pela interação entre os CB1R
e o sistema glutamatérgico.
A hipofunção do recetor glutamatérgico NMetil D-Aspartato (NMDA) pode também estar na
origem dos sintomas positivos e negativos e défices cognitivos. Os principais neurónios
glutamatérgicos corticais expressam CB1R, verificando-se uma diminuição da transmissão
glutamatérgica em regiões cerebrais envolvidas na regulação de funções de gating, nomeadamente
o hipocampo, córtex pré-frontal, núcleo accumbens e amígdala. Segundo a chamada hipótese
glutamatérgica da etiopatogenia da esquizofrenia, os efeitos psicotomiméticos antagonistas dos
recetores NMDA seriam secundários à indução de hipofunção do recetor NMDA nas células
GABAérgicas, com diminuição da libertação do GABA e desinibição das células piramidais.
Coloca-se assim a hipótese da redução da libertação do glutamato secundária aos canabinóides
poder constituir um mecanismo de indução de psicose. Por outro lado, pensa-se que um outro
canabinóide presente na cannabis, o canabidiol(CBD), terá propriedades antipsicóticas semelhante
às dos antipsicóticos atípicos, parecendo atenuar os efeitos psicotomiméticos do Δ9-THC e de
outros canabinóides.
Vários estudos notaram que os efeitos psicóticos desencadeados pela administração de Δ9-THC, em
indivíduos saudáveis, pareciam ser inibidos pelo CBD. Se por um lado o Δ9-THC ativa os recetores
canabinóides, o CBD apresenta uma baixa afinidade para estes.
As suas propriedades antipsicóticas parecem estar relacionadas com a sua capacidade de aumentar a
disponibilidade da anandamida, ao inibir a sua recaptação e hidrólise enzimática. Esquizofrénicos
expostos ao CBD apresentam uma considerável melhoria dos sintomas positivos, sugerindo que
este canabinóide poderá apresentar algum potencial terapêutico sobre a psicose. 
O potencial terapêutico desta substância parece ainda estender-se à depressão e à ansiedade. Há
várias décadas, os produtores de cannabis têm vindo a reduzir o teor de CBD da cannabis, através
de processos de reprodução seletiva, uma vez que a maioria dos compradores prefere consumir
cannabis com uma percentagem superior de Δ9-THC. Mais recentemente, devido à legalização do
uso de cannabis para fins médicos, em alguns países, alguns produtores começaram a desenvolver
estirpes mais ricas em CBD.
O papel do sistema endocanabinoide na memória
Os pesquisadores descobriram que o Sistema Endocanabinoide (SEC) do organismo desempenha
um papel fundamental no gerenciamento de processos relacionados à memória. Ele é responsável
ainda pela regulação de uma série de funções básicas como apetite, sono, humor e cognição, além
dos processos neurológicos pelos quais a memória é codificada, armazenada e lembrada.
O sistema endocanabinoide é constituído por dois receptores canabinoides denominados CB1 e
CB2, bem como enzimas e endocanabinoides produzidos naturalmente. Através da sua interação
com estes receptores, os endocanabinoides são capazes de provocar respostas químicas que por sua
vez mantêm o corpo em equilíbrio.
As evidências indicam que o sistema endocanabinoide modula os componentes-chave da memória,
incluindo sua consolidação e extinção.
O SEC e a memória
Os receptores CB1 e CB2 estão localizados por todo o corpo. Os receptores CB1 são
particularmente abundantes no hipocampo, uma região do cérebro responsável por alguns tipos de
aprendizagem e memória. Os receptores CB2 são encontrados principalmente nas células do
interior do sistema imunológico. Os endocanabinoides – sintetizados por demanda pelo organismo
– têm a capacidade de agir como agonistas (excitar)ou antagonistas (inibir) ambos os receptores.
As interações entre estes receptores e os endocanabinoides na sinalização neuronal provavelmente
desempenham um papel importante em como muitos animais, incluindo os humanos, recordam
informações.
A capacidade do sistema endocanabinoide de gerenciar a memória parece estar diretamente
relacionada com a atividade nos receptores CB1. Estudos em animais demonstraram que ratos sem
receptores CB1 apresentam melhor memória de longo prazo, indicando que o sistema
endocanabinoide desempenha um papel fundamental na extensão de memórias antigas e no
esquecimento.
Os estudos que investigam o envolvimento dos receptores CB2 na memória têm sido mais
complexos e, em alguns casos, contraditórios. Em alguns, os receptores têm-se demonstrado
agonistas na melhoria da aquisição de memórias de longo prazo, quando administrados em doses
mais elevadas. Em outros, os antagonistas melhoraram a memória significativamente.
No entanto, a estimulação de receptores CB2 também tem apresentado propriedades antioxidantes
no tecido cerebral que, por sua vez, evocam melhorias da memória de longo prazo. Também foi
descoberto que o sistema endocanabinoide facilita a criação de neurônios, particularmente no
hipocampo. Um SEC em bom funcionamento encoraja a geração dos tipos de células necessárias
para o processamento da memória.
Uma vez que os fitocanabinoides encontrados na canabis, como o cânhamo, interagem com
receptores canabinoides de maneira muito similar ao que ocorre com os endocanabinoides
produzidos naturalmente, alguns pesquisadores acreditam que eles podem ser úteis para garantir
que o SEC funcione adequadamente.
Da Cannabis ao sistema endocanabinoide
Conhecem-se 538 constituintes da Cannabis: os fitocanabinoides mais abundantes incluem o delta-
nove-tetra- -hidrocanabinol (Δ9 -THC), canabidiol, canabinol, canabigerol e canabicromeno. Dado
serem lipofílicos, atribuíram-se os seus efeitos orgânicos à difusão passiva e à alteração das
características membranares neuronais. Esse paradigma alterou-se em função de descrições
posteriores, pressupondo-se um mecanismo mediado por receptores. Os análogos do Δ9 -THC,
quimicamente modificados e marcados radioativamente, constituíram a ferramenta por meio da
qual foram identificados os receptores canabinoides CB1 e CB2 (Cannabinoid binding receptor
type 1 e type 2). A sua raison d’être não passou despercebida por muito, tendo-se descoberto os
ligantes endógenos pouco depois.
Essa descoberta gerou uma nova classificação e redefinição dos canabinoides, os quais passaram a
englobar os diferentes ligantes dos receptores canabinoides; nomearam- -se: endógenos
(endocanabinoides), derivados da Cannabis (fitocanabinoides) e sintéticos7. Os receptores
canabinoides, respectivos ligantes endógenos e enzimas de produção, transporte e degradação dos
endocanabinoides formam o SEC27; este constitui um sistema neuromodulatório ubiquitário,
fundamental na fisiologia básica e em aspectos comportamentais. Parece estar envolvido em
condições fisiopatológicas em nível central e periférico, tendo sido correlacionado com a
dependência.
Receptores canabinoides
Os receptores canabinoides pertencem à superfamília dos receptores acoplados à proteína G, com
sete domínios transmembranares.
Ligam-se fundamentalmente a proteínas Gi/o, embora interajam com proteínas Gs ou Gq
pontualmente.
Foi demonstrada densidade elevada de CB1 nas camadas internas do bulbo olfativo, hipocampo
(sobretudo giro denteado e região CA3), estriado lateral, núcleos estriatais (globo pálido, núcleo
entopeduncular, substancia nigra pars reticulata) e cerebelo (camada molecular); densidade
moderada no prosencéfalo e alguns núcleos do tronco cerebral e medula espinhal, áreas do córtex
cerebral (sobretudo no lobo frontal, parietal e cíngulo), septum, amígdala (núcleo do tracto olfativo
lateral), hipotálamo ventromedial, subnúcleo lateral do núcleo interpeduncular, núcleo parabraquial,
núcleo do tracto solitário (porção caudal e comissural) e corno dorsal da medula; baixa densidade
no tálamo e restantes núcleos do tronco cerebral, bem como no corno ventral da medula.
Verifica-se que os CB1 estão presentes em áreas associadas ao controle motor, resposta emocional,
aprendizagem e memória, comportamentos orientados por objetivos, homeostase energética e
funções cognitivas superiores, entre outras.
Nos órgãos e tecidos periféricos os CB1 são expressos em baixa densidade.
CB1R - Receptor canabinoide tipo 1
Os CB1 são codificados no cromossoma 6q14-q15 pelo gene CNR1 (cannabinoid receptor 1). A sua
transcrição/ tradução resulta numa forma longa ou, por splicing alternativo, em duas formas mais
curtas que diferem no terminal amina, apresentam diferente capacidade de ligação e têm menor
expressão nos tecidos.
Os CB1 são responsáveis pela maioria dos efeitos psicotrópicos dos canabinoides.
No sistema nervoso central (SNC), localizam-se, sobretudo, pré-sinapticamente mas também foram
detectados na pós-sinapse e glia.
Constituem o receptor acoplado à proteína G mais abundante no SNC humano, rivalizando com a
quantidade de receptores ionotrópicos glutamatérgicos.
A sua ativação resulta em inibição da adenilciclase, subsequente diminuição da conversão de ATP
em AMPc e consequente diminuição da atividade da proteína quinase A (PKA), com diminuição da
fosforilação de canais de K+ e aumento da saída de K+ dos terminais pré-sinápticos
Independentemente da adenilciclase, inibe canais de Ca2+ sensíveis à voltagem (CCV) tipo N e P/Q
e canais de K+ tipo D e M; ativa G-protein-gated inwardly-rectifying K+ channels (GIRK) e canais
de K+ tipo.
Assim, a ativação CB1 gera hiperpolarização neuronal e diminuição da liberação de
neurotransmissores.
Os CB1 pós-sinápticos parecem regular a excitabilidade e a plasticidade sináptica via modulação de
canais de K+ e inibição da adenilciclase [com ativação da mitogen activated protein kinase
(MAPK) e inibição da PKA].
CB2R Receptor canabinoide tipo 2
Os CB2 são expressos, sobretudo, no sistema imunológico7,23-29,38,40,42,43. Já foi descrita a
presença de CB2 em algumas áreas do SNC26,38, especialmente na microglia e em localização
pós-sináptica7,24,29,41,42. Verificou-se aumento da expressão de CB2 em determinados estados
patológicos do SNC, nomeadamente dor crônica24,42. Os CB2 são codificados no cromossoma
1p36 pelo gene CNR2 (cannabinoid receptor 2) 29,42. Apresenta homologia de 44% relativamente
à sequência aminoacídica do CB1 29,42. A sua ativação resulta na atividade de proteínas Gi que
inibem a adenilciclase, ativando a cascata da MAPK29.
- CB1R estão localizados nos neurónios pré-sinápticos (Glutamatérgicos, GABAérgicos e
neurónios serotinérgicos) e nos astrócitos.
- Proteínas bloqueadoras Gi/o podem “forçar” B1R a ligar-se a proteínas G5. Em heterómeros
CB1R podem alterar as suas ligações;
- CB1Rs ligam-se assim às proteínas Gi/o, mas essa ligação não acontece obrigatoriamente.
- CB1R estão também presentes nas mitocôndrias, podendo afetar a produção de ATP e a respiração
celular.
- Proteínas CB2R estão presentes em neurónios e astrócitos controlando processos
neuroinflamatórios e o uptake de glicose.
- eCBs (Endocanabinoides) não são exclusivamente sinalizadores retrógrados, podendo difundir
para ativar recetores canabinoides nos astrocitos.
- eCBS libertados podem ligar-se aos CB1R dos astróctios qua atuam conjuntamente com as
proteínas Gq estimulando a PLC (Fosfolipase C - As fosfolipases C são uma classe de
enzimas que fazem clivagem de fosfolípidos imediatamente antes do grupo fosfato).
- O THC é um agonista de recetores endocanabinoides 1 e 2 – isto significa que qualquer ação
mediada por estes recetores pode ser exacerbada pela presença de THC.
- Visto que as principais ações dos recetores endocanabinoides 1 e 2 são inibitórias, a sua ativação
pode, por exemplo, reduzir as respostas à dor através de diversos mecanismos:
• No sistema imunitário, a ativação de CB2R pode enfraquecer a resposta à dor;
• Reduções inflamatórias atravésde bloqueio de respostas inflamatórias, e modificação das
células macrófagos do tipo pro-inflamatório para o tipo anti-inflamatório.
• A ativação do CB1R leva a uma diminuição da dor pelo enfraquecimento da
sinalização/perceção da dor através da medula espinhal e o seu processamento no cérebro.
Indiretamente, pode também aumentar as respostas dos recetores opioides.
- CBD (Canabidiol) é um antagonista muito fraco de recetores CB1 e CB2; Contudo, funciona
como um inibidor do reuptake (reabsorção) de anandamida – indiretamente promove a atividade
dos recetores canabinoides 1 e 2.
- CBD ajuda a contrariar os efeitos do THC, especificamente, os seus efeitos tóxicos e a tolerância
aos mesmos que pode desenvolver com o uso prolongado.
- A Canabis causa adição;
- Em condições normais, a libertação de dopamina é estritamente controlada por neuronónios
GABAérgicos; Neurónios GABAérgicos inibitórios controlam neurónios Dopaminérgicos;
- Ativação de Recetores Canabinoides de tipo 1 em Neurónios GABérgicos inibe a inibição:
Neurónios GABAérgicos inibitórios levam ao aumento de libertação de dopamina que gera
sensação de preazer, o que leva por sua vez à adição (craving or wanting).
• O uso recreacional de canábis tem consequências negativas, nomeadamente a psicose.
• O uso terapêutico ou medicinal da canábis é visto como promissor.
• No entanto, esse tratamento tem por base o uso e exposição crónica a canabinoides,
constituindo um padrão de consumo que se relaciona com alterações e declínios cognitivos e
da memória.
• As ações do CBR (recetores canabinoides), cujos estudos ainda não têm uma resposta
concreta, abrem uma janela para o desenvolvimento de ferramentas terapêuticas que podem
contrabalançar os efeitos negativos da utilização de canábis para fins medicinais.
Os canabinoides alteram e perturbam a memória por interferirem com o papel homeostático do
sistema endocanabinoide modulador.
Uma rede de regiões cerebrais interligadas são afetadas pelo consumo e desgaste canabinoide,
resultando na ativação de CB1R no hipocampo, parahipocampo e região pré-frontal do cérebro.
Endocanabinoides ativam o CB1R em sinapses:
- Inibição Glutamatérgica e transmissão GABAérgica;
- Modulação de diversos tipos de plasticidade sináptica;
- Oscilações do controlo neuronal que suporta o comportamento e diversas funções cognitivas,
incluindo a memória e a aprendizagem.
A ativação exógena de recetores canabinoides tp 1 leva a:
- Alterações de LTP nas sinapses glutamatérgicas;
- Modificações na conectividade funcional entre regiões cerebrais envolvidas nos processos de
memória e aprendizagem;
- Alterações ao nível da regulação da atividade e plasticidade cortical;
- Ativação de CB1R mitocondrial e consequente diminuição da produção de ATP e perturbação da
memória e aprendizagem;