Genes relacionados com câncer

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VANESSA TELLES- MEDICINA UFMT 
Genes relacionados com câncer 
Referências: Bases PatológicasRobbins e Cotran, 8ed, cap 7; Biologia Molecular da Célula- Alberts, 5ª ed, cap 20; 
Biologia Celular e Molecular Lodish, 5ª ed, capitulo 23.; Genética Médica- Thompson, 7ed, cap 16 
• Os genes nos quais as mutações causam câncer são classificados em duas categorias: oncogenes e genes supressores 
de tumor (TSGs). Esta última classe se divide em “controladores”/gatekeepers e “de mutação”/caretakers. 
 
1. PROTO-ONCOGENES E ONCOGENES: 
✓ Um oncogene é um alelo mutante de um proto-oncogene, uma classe de genes normais que codificam proteínas 
que promovem crescimento e sobrevivência das células. Ou seja, os oncogenes são criados por mutações nos protooncogenes. 
✓ Os oncogenes facilitam a transformação maligna por estimularem a proliferação ou a inibição da apoptose, isso 
porque eles geram produtos chamados de oncoproteínas, que nada mais são do que proteínas das vias de sinalização para 
a proliferação, fatores de transcrição que controlam a expressão dos genes promotores de crescimento e proteínas 
inibidoras da maquinaria de apoptose. 
✓ As oncoproteínas lembram os produtos normais dos proto-oncogenes, com a exceção de que as oncoproteínas 
frequentemente são desprovidas de importantes elementos reguladores internos e sua produção nas células transformadas 
não depende de fatores de crescimento ou de outros sinais externos. 
✓ Importante entender as etapas da proliferação normal: 
a. Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico. 
b. Ativação transitória e limitada do receptor do fator de crescimento, que, por sua vez, ativa diversas proteínas 
transdutoras de sinal no folheto interno da membrana plasmática. 
c. Transmissão do sinal transduzido através do citosol para o núcleo por meio dos segundos mensageiros, ou por 
uma cascata de moléculas transdutoras de sinal. 
d. Indução e ativação dos fatores nucleares reguladores que iniciam a transcrição do DNA. 
e. Entrada e progressão da célula no ciclo celular, resultado, finalmente, na divisão celular. 
 
✓ Os proto-
oncogenes codificam 
proteínas que podem atuar 
como fatores de 
crescimento ou como seus 
receptores, 
como transdutores de 
sinal, como fatores de 
transcrição ou como 
componentes do ciclo 
celular. Já as 
oncoproteínas 
codificadas por oncogenes 
geralmente apresentem 
funções similares às de 
suas contrapartes normais. 
Contudo, as 
mutações convertem 
proto-oncogenes em 
oncogenes celulares 
constitutivamente ativos 
que estão envolvidos no 
desenvolvimento do 
tumor, pois as 
oncoproteínas por eles 
codificadas capacitam a 
célula com a 
autossuficiência no 
crescimento. 
 
 
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✓ Ações dos oncogenes e seus produtos na indução do câncer: 
A. Os produtos dos oncogenes podem estar ao longo de vias de sinalização, tais com a via RAS, e podem 
provocar a superexpressão de genes de fatores de crescimento como o TGF-α. Essa proliferação provocada por 
fatores de crescimento contribui para o fenótipo maligno porque há aumento do risco de mutações espontâneas ou 
induzidas nas células em questão. 
B. Os oncogenes podem codificar receptores de fatores de crescimento. Nas formas normais 
desses receptores, a cinase se torna transitoriamente ativada pela ligação do fator de crescimento específico, seguida 
rapidamente pela dimerização do receptor e pela fosforilação pela tirosina de diversos substratos que fazem parte da 
cascata de sinalização. Já as versões oncogênicas desses receptores estão associadas a dimerização e ativação 
constitucionais, sem a ligação com o fator do crescimento. Assim, os receptores mutantes liberam sinais mitogênicos 
contínuos para a célula, mesmo na ausência do fator de crescimento no ambiente. Ex: RET, um receptor tirosina-
cinase cuja mutação pode estar relacionado ao carcinoma da tireoide e disfunções na 
proteína MEN 2A e 2B. Outros genes de fatores de crescimento são FLT3, PDGF, EGF (fator de crescimento 
epidérmico com gene normal ERBB1). 
C. Algumas Oncoproteínas podem mimetizar a função de proteínas citoplasmáticas transdutoras de 
sinal, as quais ficam na membrana plasmática interna e transmitem os sinais de fora para o núcleo. Ex: família RAS 
(HRAS, KRAS, NRAS), que formam a cascata RAS/RAF/MAP-cinase e cujas mutações pontuais são as mais comuns 
nos tumores humanos. Normalmente, a RAS inativa se liga ao GDP e, sob estimulação de fatores de crescimento, 
troca o GDP por GTP, o que gera alterações conformacionais e ativação da RAS. A RAS ativada estimula reguladores 
de proliferação mais abaixo na cascata, tais como a cascata da cinase da proteína ativada por mitógeno, que inunda o 
núcleo com sinais para proliferação celular. A substituição de GDP por GTP são catalisadas por uma família de 
Proteínas Liberadoras do Nucleotídeo Guanina, enquanto a atividade GTPase intrínseca das proteínas RAS é acelerada 
pelas Proteínas Ativadoras da GTPase (GAP), que se ligam a RAS ativa e aumentam sua atividade de GTPase para o 
término da transdução de sinal, impedindo a atividade descontrolada da RAS. 
D. Atividades oncogênicas podem ocorrer em Tirosinas-cinases sem associação com receptores, pois elas 
atuam nas vias de sinalização que regulam o crescimento celular normalmente. Nesse caso, as mutações adquirem a 
forma de translocações cromossômicas ou rearranjos que criam genes de fusão que codificam constitutivamente 
tirosinacinases ativas. Ex: Gene da Tirosina-cinase c-ABL, que é translocado de seu sítio normal do cromossomo 9 
para o 22, onde ele se fusiona com o gene BCR e cria uma tirosina-cinase BCR-ABL oncogênica, constitutivamente 
ativa que contribui para o tumor persista. 
 
E. Além do caso descrito acima, as Tirosinas-Cinases não receptoras também podem ser ativadas por 
mutações pontuais que anulam a função de domínios reguladores negativos que normalmente mantêma atividade da 
enzima em cheque. Ex: Mutações pontuais na tirosina-cinase JAK2, que ativa fatores de transcrição da família STAT, 
os quais promovem a proliferação independente dos fatores de crescimento, além da sobrevivência das células 
tumorais em desordens mieloproliferativas. 
 
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F. Os oncogenes, graças à interferência em vias de sinalização, também podem realizar a estimulação 
inadequada e contínua de fatores de transcrição nucleares que guiam os genes promotores do crescimento. A 
ligação dessas proteínas a sequências específicas no DNA genômico ativa a transcrição dos genes. A autonomia do 
crescimento pode então ocorrer como consequência das mutações que afetam os genes que regulam a transcrição. Ex: 
As oncoproteínas MYC, MYB, JUN, FOS e REL são fatores de transcrição que regulam a expressão de genes 
promotores do crescimento, como as ciclinas. O MYC é o principal e está envolvido na acetilação das histonas, a 
redução da adesão celular, o aumento da motilidade celular, o aumento da atividade da telomerase, o aumento da 
síntese de proteínas, a diminuição da atividade de proteinase e outras alterações no metabolismo celular que permitem 
uma alta taxa de divisão celular. 
G. O resultado final de todos os estímulos de promoção do crescimento é a entrada das células quiescentes 
no ciclo celular e a progressão ordenada dessas células através das várias fases do ciclo celular é orquestrada por 
cinases dependentes de ciclina (CDK), que são ativadas através da ligação às ciclinas num Complexo Ciclinas-CDK. 
Caso os genes que coordenam o ciclo celular ou a atividade das ciclinas e CDKs se tornem desregulados por 
mutações ou amplificações, os cânceres poderão crescer de forma autônoma. Ex: superexpressão dos genes da ciclina 
D e da CDK4 em cânceres de mama, melanomas, etc.; Os inibidores das CDK são os CDKI e se dividem nas famílias 
CIP/WAF e INK4, sendo que a expressão de seus genes encontra-se diminuída em processos tumorais. Os pontos de 
checagem do ciclo celular, que ocorrementre G1/S e G2/M e também exercem um controle interno. Para funcionar 
adequadamente, os pontos de checagem do ciclo celular requerem sensores de dano ao DNA, transdutores de sinal e 
moléculas efetoras. Eles incluem, como sensores, as proteínas da família RAD e da ataxia-telangiectasia mutada 
(ATM) e, como transdutores, as famílias CHK-cinase. Defeitos nos componentes dos pontos de checagem do ciclo 
celular são uma das principais causas de instabilidade genética nas células cancerosas. 
 
 
 
2. GENES SUPRESSORES DE TUMOR (TSGs): 
✓ Genes cujos produtos aplicam “freios” à proliferação celular por meio da formação de uma rede de pontos de 
checagem que evitam o crescimento descontrolado, podendo empurrar as células não adequadas para a apoptose. Outro 
conjunto de supressores de tumor parece estar envolvido na diferenciação celular, levando as células a entrar em uma 
população celular pós-mitótica, diferenciada, sem potencial replicativo. 
 
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✓ Os TSGs podem ser divididos em “controladores” e “de manutenção” (Thompson). Os TSGs controladores 
regulam o crescimento celular, bloqueando o desenvolvimento do tumor e regulando a transição das células nos pontos de 
checagem do ciclo celular ou promovendo apoptose e, portanto, controlando a divisão e sobrevivência celular. As 
mutações de perda de função dos genes controladores levam ao acúmulo celular desregulado. Já os TSGs de 
manutenção protegem a integridade do genoma; sua perda de função permite mutações para acumular em oncogenes e 
genes controladores, as quais, em combinação, iniciam e promovem o câncer. Eles codificam proteínas de detecção e 
reparo das mutações, proteínas envolvidas nos processos de mitose e componentes da maquinaria de apoptose. 
 
✓ RB = fosfoproteína nuclear expressa de forma ubíqua que possui um papel-chave na regulação do ciclo celular, 
sendo codificada pelo gene RB e sendo membro de uma pequena família de proteínas, denominada proteínas-bolso, que 
também incluem a p107 e a p130. A RB existe sob seu estado ativo hipofosforilado nas células quiescentes, e no estado 
inativo hiperfosforilado na transição entre as fases G1/S do ciclo celular. Sua importância está no seu papel reforçador da 
G1, ou o intervalo entre a mitose (M) e a replicação do DNA (S). Mecanismo de ação: A iniciação da replicação do DNA 
requer a atividade dos complexos ciclina E-CDK2, sendo que a expressão da ciclina E depende da família E2F de fatores 
de transcrição. Precocemente na fase G1, a RB está em sua forma hipofosforilada ativa e se liga à família E2F de fatores 
de transcrição, inibindo-a, evitando a transcrição da ciclina Isso ocorre de 2 modos: ela sequestra o E2F, evitando sua 
interação com outros ativadores transcricionais OU/E a RB recruta proteínas remodeladoras de cromatina, tais como as 
histonas desacetilases e as histonas metiltransferases, que se ligam aos promotores dos genes responsivos a E2F, tais 
como a ciclina E. Essas enzimas modificam a cromatina de forma a tornar os promotores insensíveis aos fatores de 
transcrição. Os sinais mitogênicos levam a expressão de ciclina D e ativação dos complexos ciclina D-CDK4/6. Esses 
complexos fosforilam a RB, inativando a proteína e liberando o E2F para induzir os genes-alvo, tais como a ciclina E. A 
expressão da ciclina E então estimula a replicação do DNA e a progressão através do ciclo celular. Quando as células 
entram na fase S, elas estão comprometidas a se dividir sem a estimulação adicional por fatores de crescimento. Durante a 
fase M seguinte, os grupos fosfatos são removidos da RB por fosfatases celulares, regenerando a forma hipofosforilada da 
RB. Os E2Fs não são os únicos efetores da interrupção em G1 mediada por Rb. O Rb também controla a estabilidade do 
inibidor do ciclo celular p27. Se a RB estiver ausente (como consequência de mutações no gene) ou sua habilidade em 
regular os fatores de transcrição da E2F estiver prejudicada, os freios moleculares no ciclo celular são liberados e a célula 
segue através do ciclo celular. As mutações nos genes RB encontradas nos tumores são localizadas em uma região da 
proteína RB, denominada “bolso RB”, que está envolvida na ligação ao E2F. Contudo, também foi mostrado que a 
versátil proteína RB se liga a uma variedade de outros fatores de transcrição que regulam a diferenciação celular. Além 
dessas atividades duais, a RB também pode induzir à senescência. 
 
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✓ p53 ( guardião do genoma) = O gene p53 (na verdade, é gene TP53 com proteína p53) está localizado no 
cromossomo 17p13.1, sendo o alvo mais comum de alterações genéticas nos tumores humanos e cuja perda homozigota 
do p53 ocorre em virtualmente todos os tipos de câncer. Na maioria dos casos, as mutações inativadoras afetam ambos os 
alelos p53 e são adquiridas nas células somáticas (não são herdadas na linhagem germinativa), enquanto a herança de um 
alelo mutante predispõe os indivíduos ao desenvolvimento de tumores malignos porque somente um “evento” adicional é 
necessário para inativar o segundo alelo normal. Mecanismo de ação: a proteína p53 funciona como um guardião crítico 
contra a formação de câncer, agindo como um “policial molecular” que evita a propagação de células geneticamente 
danificadas. A p53 é um fator de transcrição que está no centro de uma grande rede de sinais que percebem o estresse 
celular, tal como o dano ao DNA, o encurtamento dos telômeros e a hipoxia. Apesar de não estar claro ainda quais genes 
são a chave para a resposta da p53, foi demonstrado que a p53 regula diversas centenas de genes e eles podem ser 
agrupados em duas amplas categorias: aqueles que provocam a interrupção do ciclo celular e os que causam a apoptose. 
Se o dano ao DNA pode ser reparado durante a interrupção do ciclo celular, a célula retorna ao seu estado normal, mas se 
o reparo falha, a p53 induz à apoptose (A p53 dirige a transcrição de diversos genes pró- 
apoptóticos, como BAX e PUMA) ou à senescência. Isso porque a p53 ativa a transcrição da família de miRNA 
chamada mir34. Os miRNA se ligam a sequências cognatas na região 3’ não traduzida dos mRNA, impedindo a tradução. 
Interessantemente, o bloqueio da mir34 prejudica gravemente a resposta da p53 nas células, enquanto a expressão 
ectópica da mir34 sem a ativação de p53 é suficiente para induzir a interrupção do crescimento e a apoptose. Assim, os 
microRNA mir34 são capazes de recapitular muitas das funções da p53 e são necessários para essas funções, 
demonstrando a importância da mir34 para a resposta da p53. Os alvos da mir34 incluem genes pró-proliferativos, como 
as ciclinas, e os genes antiapoptóticos, como o BCL-2. Além disso, a p53 também impede a transformação neoplásica 
por meio de três mecanismos integrados: ativação da interrupção temporária do ciclo celular (quiescência), indução da 
interrupção permanente do ciclo celular (senescência), ou ativação da morte celular programada (apoptose). A interrupção 
no ciclo celular mediada por p53 pode ser considerada a resposta primordial ao dano no DNA, já que ocorre 
tardiamente na fase G1 e é provocada principalmente pela transcrição dependente de p53 do inibidor de CDK CDKN1A 
(p21). Como discutido, o p21 inibe os complexos cilina-CDK e a fosforilação da RB, portanto evitando que as células 
entrem na fase G1. A p53 pode perceber danos ao DNA e determinar a adequação a ele por meio de iniciadores-chave, 
que são duas proteínas cinases relacionadas: a ataxia-telangiectasia mutada (ATM) e a ataxia-telangiectasia relacionada 
ao Rad3 (ATR). Uma vez ativadas, tanto a ATM quanto a ATR fosforilam uma variedade de alvos, incluindo a p53 e 
proteínas de reparo ao DNA. A fosforilação desses dois alvos leva a uma pausa no ciclo celular e à estimulação de vias de 
reparo do DNA, respectivamente. A p53 conta com a colaboração da p63 e da p73 que são da mesma família. 
Quanto às mutações que acometem a p53, há efeitos de diferentes alterações pontuaisque variam consideravelmente; em 
 
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alguns casos, há completa anulação das capacidades transcricionais, enquanto outros mutantes retêm a habilidade de se ligar 
e ativar um subconjunto de genes. Além das mutações somáticas e hereditárias, as funções da p53 podem ser inativadas por 
outros mecanismos, como citado a seguir: proteínas transformantes de diversos vírus de DNA, incluindo a proteína E6 do 
HPV, podem se ligar ao p53 e promover a sua degradação; a função da via da p53 pode ser bloqueada por uma mutação em 
outro gene que regula a função da p53 (Ex: o MDM2 e o MDMX são porteínas que estimulam a degradação da p53 e estão 
frequentemente superexpressas nos tumores malignos, nos quais o gene que codifica a p53 não está mutado). 
OBS: Para resumir, o p53 conecta o dano celular ao reparo ao DNA, à interrupção do ciclo celular e à apoptose. Em resposta 
ao dano ao DNA, o p53 é fosforilado por genes que percebem o dano e estão envolvidos no reparo do DNA. A p53 auxilia 
no reparo do DNA por meio da interrupção em G1 e indução de genes de reparo do DNA. Uma célula com DNA danificado 
que não pode ser reparada é colocada pela p53 para sofrer apoptose (Fig. 7-32). Em vista de tais atividades, a p53 tem sido 
chamada corretamente de “guardiã do genoma”. Com a perda de função da p53, o dano ao DNA segue sem ser reparado, as 
mutações se acumulam em células em divisão e a célula caminha por uma rua de mão única que leva à transformação maligna 
 
✓ Via da APC/β-catenina = O gene APC possui localização em 5q21 e representa uma classe de supressores de 
tumor cuja função principal é diminuir a regulação dos sinais promotores de crescimento. Mutações em sua linhagem 
germinativa estão associadas a Polipose Adenomatosa Familiar. Como ocorre com outros genes supressores de tumor, 
ambas as cópias do gene APC devem ser perdidas para que surja um tumor. Mecanismo de ação: a APC é um 
componente da via de sinalização WNT, que participa do controle do destino celular, da adesão 
e polaridade celular durante o desenvolvimento embrionário e da autorrenovação das células-tronco hematopoéticas, 
sinalizando através de uma família de receptores de superfície celular denominados frizzled (FRZ). Assim, a via WNT 
estimula diversas vias como a via central envolvendo a β-catenina e a APC. A APC tem papel na regulação da β- 
catenina e, na ausência da sinalização WNT, a APC provoca a degradação da β-catenina, evitando seu acúmulo no 
citoplasma. Ela o faz através da formação de um complexo macromolecular com a β-catenina, com a axina e com 
GSK3β, o que leva à fosforilação e, eventualmente, à ubiquitinação da β-catenina e destruição por proteassoma. A 
sinalização através da WNT bloqueia o complexo de destruição APC-AXINA-GSK3β, permitindo que a β-catenina se 
transloque do citoplasma para o núcleo. No núcleo celular, a β-catenina forma um complexo com o TCF, um fator de 
transcrição que aumenta a proliferação celular através do aumento da transcrição de c-MYC, de ciclina D1 e de outros 
genes. Uma vez que a inativação do gene APC obstrui o complexo de destruição, a β-catenina sobrevive e se transloca 
para o núcleo, onde pode ativar a transcrição em cooperação com o TCF. Assim, as células com perda de APC se 
comportam como se estivessem sob contínua sinalização do WNT. A importância da via de sinalização APC/β-catenina 
na tumorigênese é atestada pelo fato de que os tumores que possuem genes APC normais abrigam mutações na β-catenina 
 
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que evitam sua destruição pelo APC, permitindo que a proteína mutante se acumule no núcleo. Lembrando que, 
normalmente, a β-catenina se liga ao domínio citoplasmático da E-caderina, uma proteína de superfície celular que 
mantém a adesão intercelular; quando há perda de contato célula a célula, como nas feridas ou nas injúrias ao epitélio, a 
interação entre a E-caderina e a β-catenina é interrompida, permitindo que a β-catenina viaje para o núcleo e estimule a 
proliferação, sendo que a perda da inibição de contato por mutações no eixo E-caderina/β-catenina, ou por outros 
métodos, é uma característica-chave dos carcinomas. Além disso, a perda das caderinas pode favorecer o fenótipo 
maligno por permitir a fácil desagregação das células, que podem então provocar invasão local ou metástase. 
✓ INK4a/ARF = Também denominado de locus gênico CDKN2A, o locus INK4a/ARF codifica dois produtos 
proteicos: a p16/INK4a CDKI (que bloqueia a fosforilação da RB mediada por ciclina D/ CDK2, mantendo o ponto de 
checagem da RB no seu lugar) e a p14/ARF (que ativa a via da p53 pela inibição de MDM2, evitando a destruição da 
p53). Ambos os produtos proteicos atuam como supressores de tumor, e assim a mutação ou silenciamento desse locus 
tem impacto tanto na via da RB quanto na via da p53. A p16, em particular, é crucial para a indução da senescência. As 
mutações nesse locus foram detectadas em tumores de bexiga, de cabeça e pescoço e na leucemia linfoblástica aguda. As 
outras CDKI também atuam como supressores de tumores e estão frequentemente mutadas ou silenciadas de outras 
formas em muitas malignidades humanas. 
 
✓ Via do TGF-β = Na maioria dos epitélios normais, das células endoteliais e hematopoéticas, o TGF-β é um 
potente inibidor da proliferação. Ele regula os processos celulares através da ligação a um complexo de serina-treonina cinase 
composto por receptores TGF-β I e II. A dimerização do receptor quando ocorre a união com o ligante leva à ativação da 
cinase e à fosforilação do receptor SMAD (R-SMAD), que participa da sinalização antiproliferativa. Quando há a 
fosforilação, os R-SMAD podem entrar no núcleo, se ligar ao SMAD-4 e ativar a transcrição de genes, incluindo a 
CDKIs p21 e a p15/INK4b. Além disso, a sinalização por TGF-β leva à repressão do C-MYC, da CDK2, da CDK4, das 
ciclinas A e E. Tudo resulta na forforilação diminuída da RB e na interrupção do ciclo celular. 
✓ PTEN (homólogo da fosfatase e tensina)= é uma fosfatase associada à membrana, codificada por um gene no 
cromossomo 10q23 que está mutado na síndrome de Cowden, uma desordem autossômica dominante marcada por 
frequentes crescimentos benignos. Mecanismo: O PTEN age com um supressor de tumor, atuando como um freio da via 
pró sobrevida/pró-crescimento PI3K/AKT. Essa via normalmente é estimulada (juntamente com as vias RAS e 
JAK/STAT) quando ligantes se unem ao receptor tirosina-cinase e envolvem uma cascata de eventos de fosforilação. 
Primeiro, a PI3K (fosfatidilinositol 3-cinase) fosforila o lipídio fosfatidilinositol 3 para originar o 3,4,5-trifosfato de 
inositídeo, que se liga e ativa a cinase PDK1. A PDK1 e outros fatores, por sua vez, fosforilam e ativam a serina/ treonina 
cinase AKT, que é uma conexão principal da via com diversas funções importantes. Através da fosforilação de diversos 
substratos, incluindo BAD e MDM2, a AKT aumenta a sobrevivência celular e inativa o complexo TSC1/TSC2, que são 
produtos de dois genes supressores de tumor. A inativação da TSC1/TSC2 revela ainda a atividade de outra cinase, 
denominada mTOR (alvo mamífero da rapamicina, uma potente droga imunosupressora), que estimula a captação de 
nutrientes, como a glicose e aminoácidos que são necessários para o crescimento e aumentam a atividade de diversos 
 
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fatores que são requeridos para a síntese proteica. Apesar de a perda adquirida da função de PTEN ser uma das formas 
mais comuns de aumentar a sinalização de PI3K/AKT em vários cânceres, muitos outros componentes da via, inclusive o 
próprio PI3K, também podem estar mutados de modo a aumentar a sinalização. 
✓ NF1 = o gene NF1 possui como produto proteico a neurofibromina, que contém um domínio de ativação da 
GTPase, que regula a transdução de sinal através das proteínas RAS. Lembre-se de que a RAS transmite sinais 
promotores de crescimento e alterna entre o estado ligado ao GTP (inativo) e ligado ao GTP (ativo). A neurofibrominafacilita a conversão de RAS de seu estado ativo para o estado inativo. Com a perda da função da neurofibromina, a RAS 
fica aprisionada em seu estado ativo, emissor de sinal. Indivíduos que herdam um alelo mutante do gene NF1 
desenvolvem neurofibromatose tipo 1. 
✓ NF2 = O produto do gene NF2, denominado neurofibromina 2 ou merlina, mostra uma grande quantidade de 
homologia com a proteínas da membrana 4.1 do citoesqueleto das hemácias e está relacionado à família ERM (ezrin, 
radixin e moesin) de proteínas de membrana associadas ao citoesqueleto. Sabe-se que as células que não possuem tal 
proteína não são capazes de estabelecer junções célula-célula estáveis e são insensíveis aos sinais de interrupção do 
crescimento normais, gerados pelo contato célula a célula. A merlina é um membro-chave da via supressora de tumor 
Salvador-Warts-Hippo (SWH), originalmente descrita em Drosophilas. A via de sinalização controla o tamanho do órgão 
através da modulação do crescimento celular, da proliferação e da apoptose. Mutações nas linhagens germinativas no 
gene NF2 predispõem ao desenvolvimento da neurofibromatose tipo 2. 
✓ VHL (von Hippel-Lindau) = este gene está no cromossomo 3p e suas mutações estão associadas a cânceres de 
células renais hereditários, feocromocitomas, hemangioblastomas do sistema nervoso central, angiomas da retina e cistos 
renais. A proteína VHL é parte de um complexo da ubiquitina ligase. Um substrato crítico para essa atividade é o HIF1α 
(fator de transcrição indutor de hipoxia-1α). Na presença de oxigênio, o HIF1α é hidroxilado e se liga à proteína VHL, 
levando a ubiquitinação e degradação proteassômica. Essa reação de hidroxilação requer oxigênio; nos ambientes 
hipóxicos, a reação não pode ocorrer e a HIF1α escapa do reconhecimento pela VHL e de sua subsequente degradação. A 
HIF1α pode então se translocar para o núcleo e ativar muitos genes, tais como os fatores de crescimento/angiogênicos 
fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) e PDGF. A falta de atividade da VHL evita a ubiquitinação e a 
degradação da HIF1α e está associada a níveis aumentados de fatores de crescimento angiogênicos. 
✓ WT1 = gene localizado no cromossomo 11p13, está associado ao desenvolvimento do tumor de Wilms, um câncer 
renal pediátrico, que pode ocorrer tanto na forma hereditária quanto esporádica. A proteína WT1 é um ativador 
transcricional dos genes envolvidos na diferenciação renal e gonadal. Ela regula a transição entre o mesênquima e o 
epitélio, que ocorre no desenvolvimento do rim. nteressantemente, apesar de a WT1 ser uma supressora de tumor no 
tumor de Wilms, uma variedade de cânceres adultos, incluindo leucemias e carcinoma de mama, também demonstrou a 
superexpressão de WT1. Já que esses tumores não expressam WT1, foi sugerido que a WT1 pode atuar como um 
oncogene nesses tumores. Outro gene de Wilms, WT2, localizado no 11p15, está associado à síndrome de 
BeckwithWiedemann. 
✓ Patched (PTCH) = PTCH1 e PTCH2 são genes supressores de tumor que codificam uma proteína da membrana 
celular (PATCHED) que atua como receptor para a família de proteínas denominadas Hedgehog. A via 
Hedgehog/PATCHED regula diversos genes, incluindo o TGF-β, e PDGFRA e PDGFRB. As mutações no PTCH estão 
relacionadas à síndrome de Gorlin, uma condição hereditária também conhecida como carcinoma nevoide de células 
basais. As mutações em PTCH podem estar presentes em casos esporádicos de carcinoma basocelular e cerca de metade 
dessas mutações é do tipo provocado por exposição aos raios UV.