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Mariana Rocha Cruz – UNIFESO- TURMA 102 @maridejaleco 1 -Alterações fisiológicas hormonais da gravidez e da lactação, aula do dia 04/11/20 Objetivos da aula: - Determinar a importância da gonadotrofina coriônica humana na gestação e a variação de sua concentração sanguínea; - Descrever o papel vascular e hormonal da placenta; - Discutir a participação fisiológica da ocitocina durante a gravidez e a lactação e os fatores que determinam sua liberação neuro-hipofisária; - Explicar a influência da prolactina durante a gravidez e no período pós-natal e descrever os fatores que alteram sua secreção adeno-hipofisária. Os anos reprodutivos da mulher se caracterizam por variações rítmicas mensais da secreção dos hormônios sexuais femininos; Essas variações ocasionam alterações estruturais nos ovários e nos outros órgãos sexuais femininos; Padrão rítmico: ciclo ovariano (ou ciclo menstrual); -Com a não fecundação do ovulo, há, pela redução das gonadotrofinas hipofisárias, a involução do corpo lúteo (com consequente redução da concentração de estrogênio e progesterona), resultando no processo menstrual, O óvulo é lançado na cavidade peritoneal, ele é captado pelas fimbrias, que conduzem o ovócito II até a ampola da tuba uterina para realizar a fecundação, -Depois disso, o zigoto é direcionado ao útero, e alcança o útero aproximadamente de 4-5 dias após a fecundação, -No estagio de blastocisto, se implanta no endométrio (cerca de 5 a 7 dias após a fecundação) 19º - 21º do ciclo -Simultaneamente, a camada interna (sinciciotrofoblasto) começa a produzir e liberar a HCG Gonadotrofina coriônica humana (HCG) -Possui natureza glicopoteíca (semelhante ao LH), -O mecanismo de ação é evidenciado pela ligação à receptores de membrana presentes no corpo lúteo, ativa a proteína GS, adenilciclase, aumentado a formação do AMPc, -o AMPc funciona como segundo mensageiro, ou seja o mecanismo é similar às gonadotrofinas -Tal imagem evidencia a variação da concentração sanguínea do HCG ao longo da gravidez; -Sua produção é iniciada logo após a implantação do blastocisto e aumenta rapidamente no sangue, atingindo uma concentração máxima, por volta, da 12° semana de gravidez; A partir do 3° mês, a placenta assume o papel hormonal, secretando estrogênios e progesterona suficientes para manter a gravidez; - A produção de HCG diminui, atingindo valores mais baixos por volta da 16° a 20° semana (4°/5° mês), continuando essa concentração até o final da gravidez; - O corpo lúteo involui lentamente com a redução do HCG; - É importante observar na figura a variação da concentração sanguínea de progesterona e estrogênios durante a gravidez; Gravidez e Lactação Mariana Rocha Cruz – UNIFESO- TURMA 102 @maridejaleco Mariana Rocha Cruz – UNIFESO- TURMA 102 @maridejaleco 2 -Até, mais ou menos, o 6° mês (24° semana), há um predomínio na secreção de progesterona e sua influência no organismo da mulher grávida; - A partir do 6°mês, há uma inversão da influência hormonal: aumento mais acentuada de estrogênios; - Essa inversão da influência hormonal é importante tanto para o trabalho de parto como para a ação da prolactina (durante a lactação). -Impedir a involução do corpo lúteo, ou seja, estimula mais intensamente esse corpo (ele cresce, sendo chamado de corpo lúteo gravídico); -Ao estimular, faz com que o corpo lúteo secrete quantidades ainda maiores de progesterona (principalmente) e estrogênios; -Estes, ao se elevarem no sangue, reduzem a atividade do eixo hipotálamo-hipofisário da grávida; -Consequentemente, há redução da secreção do GnRH e, com isso, de LH e FSH durante a gravidez; - Consequências dessa função: -Impedir a menstruação; -Reduz a atividade motora uterina; -Estimula o crescimento do endométrio e a produção de nutrientes (células deciduais), tornando essa camada cada vez mais secretora -Células volumosas, densas, armazenando mais nutrientes, glicogênios, lipídios, proteínas e sais minerais. -Se o sexo do feto for masculino, o HCG estimula as células de Leydig no testículo fetal, aumentando a produção de testosterona, resultando assim o crescimento dos órgãos sexuais masculinos e pela descia dos testículos para a bolsa escrotal , -A placenta é a estrutura fundamental para o desenvolvimento feral, -Ela proporciona a difusão de nutrientes e oxigênio para o feto, porque o feto não apresenta participativo o aparelho digestório, respiratório e o sistema renal, necessitando da função materna, -Importante também falamos que é disponibilizado glicose (difusão facilitada, principal substrato), Aminoácidos (costransporte com sódio), Ácidos graxos (por difusão simples), eletrólitos (como o sódio, potássio, cálcio, magnésio e ferro), vitaminas ( como B12 e ácido fólico) e água. -Impedir a involução do corpo lúteo, ou seja, estimula mais intensamente esse corpo (ele cresce, sendo chamado de corpo lúteo gravídico); -Ao estimular, faz com que o corpo lúteo secrete quantidades ainda maiores de progesterona (principalmente) e estrogênios; -Estes, ao se elevarem no sangue, reduzem a atividade do eixo hipotálamo-hipofisário da grávida; -Consequentemente, há redução da secreção do GnRH e, com isso, de LH e FSH durante a gravidez; -Impede a menstruação; -Reduz a atividade motora uterina; -Estimula o crescimento do endométrio e a produção de nutrientes (células deciduais), tornando essa camada cada vez mais secretora, -As células volumosas, densas, armazenando mais nutrientes, glicogênios, lipídios, proteínas e sais minerais. Concentração da hemoglobina no sangue fetal é 50% maior do que a hemoglobina materna (hemoglobina: principal meio de transporte de O2 aos tecidos); -Aumento da captação de O2 pela hemoglobina à medida que a concentração de CO2 para o sangue fetal diminui (ou seja, passa para o sangue materno por gradiente de pressão) (quanto mais o O2 é captado pela hemoglobina, menos livre ele fica), sendo esse livre responsável por gerar pressão e, assim, uma maior difusão. -Função: proporcionar a remoção de resíduos metabólicos formados no feto e de gás CO2 do sangue fetal para o sangue materno; -A difusão de CO2 é determinada pelo gradiente de pressão materno-fetal, sendo essa favorecida pelo fato Mariana Rocha Cruz – UNIFESO- TURMA 102 @maridejaleco 3 do CO2 apresentar um coeficiente de solubilidade na membrana 20x maior do que o O2 (isso faz a rápida difusão de CO2); - Excreção de produtos metabólitos: principalmente produtos oriundos do metabolismo das proteínas. Uréia, creatinina e ácido úrico se difundem para a circulação materna e para posterior eliminação; -Hormônios secretados pelas células trofoblásticas sinciciais; -Além da gonadotrofina coriônica, a placenta secreta estrogênios, cujo a concentração aumenta no sangue, principalmente, no último trimestre da gravidez (pode atingir um valor 30x maior que o normal); -A síntese é feita a partir de androgênios secretados pelas glândulas adrenais da mãe e do feto (córtex adrenal: zona reticulada); -Principalmente, a desidroepiandrosterona (DHEA) e a 16 hidroxidesidroepiandrosterona (dois androgênios secretados pelo córtex adrenal materno e fetal, : -Aumento do útero materno e de sua atividade (miométrio); -Aumento das mamas e crescimento dos ductos mamários (aumento do volume da mama); -Aumento da genitália externa feminina; -Relaxamento dos ligamentos pélvicos da mãe, tornando a sínfise púbica elástica, as articulações sacro ilíacas (o que facilita a passagem do feto durante o trabalho de parto), principalmente no ultimo trimestra . -A placenta também produz progesterona (essencial para a progressão normal da gravidez), que tende a aumentar durante a gravidez. - Funções da progesterona: -Aumenta o desenvolvimento das células deciduais (ficam + volumosase armazenam mais nutrientes (glicogênios, ácidos graxos, água) no endométrio: importante na nutrição inicial do embrião); -Reduz a atividade motora uterina; -Aumenta a secreção das tubas uterinas, proporcionando material nutritivo para o desenvolvimento do ovulo fecundado até o útero; -Estimula o desenvolvimento dos lobos dos alvéolos mamários, proporcionando preparo da mama para o processo de lactação. OBS.: Estrogênios e progesterona são hormônios esteroides, cujo mecanismo de ação é a ligação à receptores presentes no citoplasma da célula alvo. O complexo, então, vai ao núcleo, se liga ao DNA e interfere com a transcrição do DNA (formação do RNAm, que se desloca ao citoplasma e comanda a síntese de proteínas). - Somatomamotrofina coriônica (ou hormônio lactogênico placentário): -Mecanismo de ação: semelhante à prolactina e GH. -É um hormônio de natureza proteica, produzido à partir da 5° semana de gravidez; -Possui sua secreção aumentada durante todo o processo gravídico. -Estimula o desenvolvimento das mamas (efeito semelhante à prolactina); -Estimula a formação de proteínas, induzindo o crescimento (bem menos potente que o GH, mas com função parecida); -Reduz a sensibilidade à insulina e a utilização periférica de glicose pela mãe, aumentando a disponibilidade de glicose ao feto (glicemia maior); -Importante: Durante a gravidez, o acompanhamento da glicemia. Alguns hormônios, ao se elevarem no sangue, têm a característica de elevar a glicemia durante a gravidez (sendo um desses somatomamotrofina). -Atividade lipolítica semelhante ao GH, aumentando a liberação de ácidos graxos a partir da gordura materna. Consequentemente, há maior disponibilidade de ácidos graxos ao feto. -Durante a gravidez, há aumento da hipófise anterior. Como consequência, há aumento da produção e secreção de vários hormônios (GH, ACTH, TSH e prolactina); Mariana Rocha Cruz – UNIFESO- TURMA 102 @maridejaleco 4 -Há uma redução acentuada da secreção de gonadotrofinas (pelo fato da elevação de estrogênio e progesterona, produzidos, inicialmente, pelo corpo lúteo gravídico e, posteriormente, pela placenta: feedback inibitório de alça longa); -Aumento da secreção corticoadrenal (em resposta ao aumento do ACTH): - Aumento do nível de cortisol, que causa maior disponibilidade de aminoácidos da mãe para o feto e aumenta a mobilização de glicose (cortisol reduz a captação e utilização periférica de glicose: antagonismo à insulina); -A variação do ACTH está relacionada com a pigmentação em certos locais na mãe, - Aumento da aldosterona, aumentando a reabsorção de sódio e, consequentemente, de água. Com isso, há aumento da volemia. -No pré-natal é importante acompanhar a presença de edemas, peso corporal, PA, concentração de sódio e potássio plasmáticos. -Aumento da secreção tireoidiana: T3 e T4 ,(em resposta ao aumento do TRH), eles tem papeis importantes como função metabólica, por isso é importante acompanhar a concentração de tais hormônios no sangue durante o pré-natal. -Aumento da secreção do paratormônio (em resposta à redução da calcemia na mãe) -Calcemia pode reduzir por um aumento da disponibilidade de cálcio ao feto (não deve reduzir). -Deve-se evitar realizando suplementação de cálcio (+ fosfato) durante a gestação na dieta ou sob o ponto de vista de suplementos terapêuticos. -Deve-se fazer suplemento de ferro, ácido fólico, proteínas, vitamina D (essenciais durante a gravidez, podendo também reduzir pela maior disponibilidade ao feto). -Secreção de relaxina pelo corpo lúteo e pela placenta: - É um hormônio de natureza peptídica, que causa relaxamento da sínfise púbica (amolece o colo uterino, favorecendo o trabalho de parto); -Possui efeito similar ao estrogênio, porém bem mais fraco que o determinado por ele. -É um hormônio de natureza peptídica, produzido pelo núcleo paraventricular (principalmente); -Possui meia vida curta; -É metabolizada por um sistema enzimático chamado sistema ocitocinase, encontrado no fígado, rins, placenta; - ocitocina se liga à receptores de membrana (cuja concentração parece ser elevada pelos estrogênios); -Ao interagir com tais receptores, estimula a proteína GQ, ativa a fosfolipase C, aumentando a formação de DAG E IP3 (segundos mensageiros). - DAG: estimula a proteína quinase C; - IP3: aumenta a liberação endógena de cálcio. -Tais eventos são importantes para a efetiva função da ocitocina. - : -Durante a lactação, ela estimula a contração do mioepitélio alveolar mamário, ocasionando a ejeção láctea -Tal processo é chamado galactocinese , tendo como principal mecanismo de controle a amamentação (aleitamento) : A sucção dos mamilos (ricos em receptores sensoriais) gera impulsos nervosos locais, que são propagados pelo componente sensorial à medula espinhal, tronco cerebral, núcleo paraventricular (estimulando-o à liberar ocitocina neuro-hipofisária). -A ocitocina liberada determina rapidamente a ejeção láctea (1 a 2 minutos após); -Ao final da gravidez, principalmente, à partir do último trimestre, a ocitocina aumenta a atividade motora do músculo liso uterino; -Aumenta o automatismo do músculo liso, gerando aumento da frequência das contrações; -Aumenta a amplitude e duração das contrações, sem impedir o relaxamento entre duas contrações sucessivas, sendo esse vital para a passagem de oxigênio para o feto; -Aumenta a velocidade da propagação do impulso do potencial de ação fibra a fibra (pelo aumento do número de junções GAP) Mariana Rocha Cruz – UNIFESO- TURMA 102 @maridejaleco 5 -Proporciona maior amplitude global do útero (ele contrai sincronicamente, como um todo). Esse processo é muito importante para o trabalho de parto -Importante no período pós-natal para o processo de involução uterina, reduzindo o sangramento uterino. -O estado funcional do útero é muito importante para a atividade da ocitocina, ou seja, tal estado pode variar a sensibilidade ao hormônio, provocando variações em seu efeito. Por exemplo: o útero pré-puberal (imaturo: da criança) é insensível à ocitocina Durante o ciclo ovariano (no qual já há influência hormonal), a variação da sensibilidade do útero à ocitocina depende da fase do ciclo: - Na 1° fase: domínio estrogênico (sensibilidade da ocitocina é maior). Podem ocorrer contrações; - Na 2° fase: domínio da progesterona (sensibilidade do útero à ocitocina é bem reduzida). - Durante a gravidez, tais alterações são mais evidentes. Nos dois primeiros trimestres (domínio da ação da progesterona), o útero é praticamente insensível à ocitocina; - Já no ultimo trimestre (inversão da influência hormonal), a sensibilidade do útero à ocitocina aumenta até tornar-se máxima (quando a gestação chega à termo). Isso ocorre principalmente no fundo uterino, que se propaga ao colo, levando à sua dilatação; - Essa variação da sensibilidade está intimamente relacionada à variação do número de receptores para a ação da ocitocina; - Tal número aumenta pela influência do estrogênio; - Dados experimentais sugerem que os estrogênios e a ocitocina exerçam sua função excitatória sobre o útero, em parte, por meio de um aumento da produção e liberação local de prostaglandinas (principalmente, as prostaglandinas E2 e F2 alfa); -Aumenta o automatismo, frequência de contrações aumentadas, - Os estrogênios estimulariam uma enzima chamada fosfolipase A2, levando ao aumento da concentração do precursor das prostaglandinas: o ácido araquidônico; - Já a ocitocina estimularia a ciclo-oxigenase, aumentando a produção de prostaglandinas, a partir desse precursor; - O nível de prostaglandinas aumenta durante o trabalho de parto: no fluido amniótico, no sangue materno, cordão umbilical. - Outras funções da ocitocina: -Aumento do apego materno ao recém-nato; -Aumento da libido (desejo sexual); -Aumento da mobilização do espermatozoide durante o coito emdireção às tubas uterinas. Ou seja, a ocitocina teria um papel importante no processo de fertilização; - -Estimula a contração das vesículas seminais, túbulos seminíferos, epidídimo e próstata, ou seja, participaria do processo de ejaculação. - -Além da sucção do mamilo (amamentação), estímulos nervosos liberados no colo uterino em decorrência de sua dilatação (associada à contração do fundo uterino ou pela presença do feto) -Determina, através de receptores sensoriais locais, a geração de potenciais (impulsos), sendo esses propagados pelo componente sensitivo à medula espinhal, tronco encefálico, núcleo paraventricular, propagado à neuro-hipófise, aumentando a liberação de ocitocina; - A ocitocina intensifica as contrações uterinas (freqüência de contrações); - Maior freqüência/intensidade de contrações: maior a dilatação do colo uterino, maior o estimulo de tais receptores sendo gerados e propagados e maior liberação de ocitocina; -Mecanismo de feedback positivo (mecanismo reflexo):Reflexo de Ferguson -Tais estímulos também podem ser gerados pelo coito (atividade sexual): estímulo vaginal. -Condições de estresse; -Álcool. -A prolactina é um hormônio de natureza proteica (estrutura química semelhante ao GH); -Produzida por células chamadas lactotrofos (ou mamotrofos), que são acidófilas (10 a Mariana Rocha Cruz – UNIFESO- TURMA 102 @maridejaleco 6 20% da massa cromófila) presentes no lobo anterior da adeno-hipófise; -Tal quantidade tende a aumentar durante o evoluir da gravidez; -Suponha-se que os estrogênios aumentam a quantidade de tais células e estimulem a produção de hormônio por elas; -Mecanismo de ação: apresenta mecanismo de ação semelhante ao GH e à somatomamotrofina coriônica; -A prolactina se liga à receptores de membrana com atividade enzimática (catalítica), interagindo com o domínio extracelular da estrutura receptora, provocando aumento da atividade do domínio intracelular (sitio de recrutamento de tirosina quinase citoplasmáticas), que, ao se ligarem à esses sitio interno, são ativadas; -Tais tirosinas quinases ativadas vão fosforilar e ativar proteínas de transcrição, que vão ao núcleo modular a expressão gênica (ou seja, a transcrição: formação de RNAm) -RNAm deixa o núcleo e, no citoplasma, comanda síntese de importantes proteínas na mama: - Proteínas estruturais (intra e extracelulares): vitais para o crescimento; - Proteínas enzimas (envolvidas na síntese de gordura): triglicerídeos, fosfolipídios; - Proteínas envolvidas na síntese de açúcares: lactose (principalmente); - Proteínas constituintes do leite: caseína, lactoalbumina, lactoferrina, IgA; -Leite que também contém: água (maior percentual) e sais minerais (sódio, potássio, cloreto, cálcio, magnésio e etc); - Durante o período pré-puberal e até dura durante o desenvolvimento da mama (que é muito pequeno na vida intrauterina), a prolactina não exerce influência; - PUBERDADE (com início dos ciclos ovarianos): -Estimula o desenvolvimento estrutural das mamas; -Os estrogênios participam, principalmente, promovendo o crescimento e desenvolvimentos dos ductos e alvéolos mamários (+ prolactina); -Estrogênios também aumentam o depósito de gordura na mama (aumenta o volume); -A progesterona estimula o crescimento e desenvolvimentos dos lobos alveolares, determinando o surgimento de características secretoras aos alvéolos dos lobos mamários; -Há ação sinérgica de outros hormônios em relação a tal função: GH, insulina, cortisol (+ hormônio tireoidiano também é citado em algumas literaturas). : -Acentua-se o desenvolvimento, crescimento e proliferação do sistema lóbulo-alveolar, intensificando sua conversão à órgão secretor de leite (estrogênios + progesterona + prolactina); -A concentração de prolactina costuma se elevar a partir do 2° mês (aumentando até o nascimento); -Há também influência da somatomamotrofina coriônica, cuja produção ocorre a partir da 5° semana. -Entretanto, apresar de todo o desenvolvimento de tal sistema correlacionado à produção do leite, a produção e secreção láctea é mantida inibida pela alta concentração de hormônios esteróides. Acredita-se mais que o efeito inibitório esteja ligado à progesterona; -A secreção de leite é pequena (baixo volume): baixos ml ao final da gestação; -Apresenta pouca proteína, lactose, quase sem gordura, sendo chamado de colostro (secreção láctea inicial). -Dá-se a lactogênese (propriamente dita) 36 a 48h após, com a queda dos estrogênios e progesterona; -A produção de leite ocorre: início de uma secreção copiosa -Efeito lactogênico da prolactina com a coparticipação de vários hormônios: GH, cortisol, paratormônio, insulina (importantes para fornecer elementos fundamentais: ácidos graxos, aminoácidos, glicose, cálcio, etc); Mariana Rocha Cruz – UNIFESO- TURMA 102 @maridejaleco 7 - ° : - Os níveis de prolactina começam a declinar; -Entretanto, com estimulo da sucção do mamilo (rico em receptores sensoriais), sinais neurais sensitivos são localmente gerados, propagados à medula espinhal, tronco encefálico, núcleo paraventricular, -Daí inibem vias dopaminérgicas que regulam inibindo a secreção de prolactina. -A inibição da inibição ocasiona a maior liberação de prolactina (estimulação) -Ou seja, a prolactina tende a se manter elevada em decorrência de tal processo importante: amamentação; -Tal processo é chamado de lactopoiese -Simultaneamente, os sinais neurais sensitivos gerados também são propagados ao núcleo paraventricular, ocasionando a maior liberação neuro-hipofisária de ocitocina; -Também são propagados aos núcleos ligados à produção do hormônio GnRH, inibindo-os; -Consequentemente, há menor liberação de GnRH, e assim, de gonadotrofinas; Ou seja: ciclos anovulatórios são observados. - Graficamente, tem-se a variação da concentração sanguínea de prolactina durante a gravidez e no período pós-parto: -Durante a gravidez: grande elevação dos níveis de prolactina (principalmente a partir do último trimestre) -Se inicia (bem pouco) após o 2° mês de gravidez. Mas a grande variação ocorre a partir do último trimestre (coincidindo com aumento dos níveis de estrogênios, o que fortalece a ideia da ligação de tais hormônios com a produção de prolactina) -Pode aumentar de 10 a 20x ao final da gestação. -No período pós-natal, observa-se , no gráfico, um estudo comparativo do nível sanguíneo da prolactina em presença ou ausência da amamentação; -É muito importante o processo de amamentação a fim de manter os níveis elevados de prolactina (lactopoiese); -A queda da concentração de estrogênios e progesterona leva à secreção copiosa de leite (lactogênse) pela prolactina; -Mas ela tende a diminuir no sangue; -Se não ocorrer o processo de amamentação, observa- se que os níveis diminuem acentuadamente; de leite; -À direita, observa-se a relação dos estímulos (sucção) com a concentração de prolactina -A concentração de prolactina no sangue acelera rapidamente após o estímulo local dos mamilos (sucção dos mesmos). -O principal mecanismo de controle adeno-hipofisário de prolactina é um fator de inibição de liberação; Hormônio hipotalâmico produzido no núcleo arqueado pré-óptico lateral: dopamina; -A dopamina é liberada na eminência média, transportada pelo sistema vascular porta-hipofisário; -No lobo anterior se liga à receptores D2 presentes nos mamotrofos; -Via redução do AMPc dos níveis intracelulares de cálcio, há inibição da liberação de prolactina; -Ou seja, o principal controle da secreção de tais hormônios adeno-hipofisários (prolactina) é um mecanismo inibitório de liberação; Hormônio hipotalâmico envolvido: dopamina -Qualquer fator que altere a secreção de dopamina vai, consequentemente, influenciar a liberação de prolactina; -Caso haja estímulo das vias dopaminérgicas Por exemplo: elevação de prolactina (feedback de alçacurta) ou NT (acetilcolina ou glutamato) vão estimular a liberação de dopamina; -Consequentemente, irão reduzir a secreção de prolactina (ou seja, prolactina via dopamina controlando sua própria secreção: alça curta): feedback positivo Mariana Rocha Cruz – UNIFESO- TURMA 102 @maridejaleco 8 -Fatores que inibem essas vias dopaminérgicas como, por exemplo, amamentação e elevação dos estrogênios observada durante a gravidez -Ao inibir as vias dopaminérgicas, causam aumento da liberação de prolactina. : Candidatos à hormônios liberadores de prolactina: (muitos são citados, porém, até hoje, não houve confirmação efetiva) -TRH; -Opióides endógenos (endorfinas); -Ocitocina; -Angiotensina II; -Melatonina. -Influência da amamentação sobre a secreção de prolactina e ocitocina; -Estímulos gerados nos mamilos pela sucção são propagados pelo componente sensitivo à medula espinhal, indo ao tronco encefálico e ao hipotálamo; -Assim, irão atingir o núcleo paraventricular com o estímulo, que irá gerar aumento da liberação neuro- hipofisária de ocitocina; -Atingindo as vias dopaminérgicas, observa-se inibição da dopamina e, por sua vez, aumento da liberação de prolactina.
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