PATOLOGIA MAMÁRIA

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PATOLOGIA MAMÁRIA.
1. HISTOLOGIA. 
Cada lóbulo mamário é composto por vários ácinos que são as unidades secretoras da mama. 
O ácino é composto por duas camadas celulares.
Dois tipos de células revestem os ductos e lóbulos. Células mioepiteliais contráteis, que auxiliam na ejeção do leite durante a lactação e fornecem suporte estrutural aos lóbulos. Células epiteliais luminais revestem as células mioepiteliais. Somente as células lobulares luminais são capazes de produzir leite.
Também há dois tipos de estromas mamários. O estroma interlobular consiste de denso tecido conjuntivo fibroso, misturado com tecido adiposo. O estroma intralobular envolve o ácino dos lóbulos e consiste de células similares aos fibroblastos. 
Ciclo menstrual: Na primeira metade do ciclo menstrual, os lóbulos são relativamente inativos. Depois da ovulação, sob a influência do estrogênio e aumento dos níveis da progesterona, a proliferação celular aumenta, assim como o número de ácinos por lóbulo. O estroma intralobular também fica edemaciado. Durante a menstruação, a queda dos níveis de estrogênio e progesterona induz a regressão dos lóbulos e o desaparecimento do edema. 
As mulheres jovens tem as mamas mais radiodensas (dificulta visualização de massas e calcificações), pois tem mais tecido fibroso que adiposo. 
 
Os sintomas mais comuns relatados por mulheres são dor, massa palpável, “encaroçamento” (sem uma massa nítida), ou descarga papilar.
A dor é um sintoma comum que pode ser cíclico com as menstruações, ou não cíclico. Embora cerca de 95% das massas dolorosas sejam benignas, deve ser lembrado que cerca de 10% dos cânceres mamários são dolorosos.
Aproximadamente 50% dos carcinomas se originam no quadrante superior externo. 
2. FATORES DE RISCO CA MAMA.
 
Um fator de risco é história prévia de carcinoma endometrial. Carcinoma de mama contralateral ou de endométrio também são fatores de risco.
O principal fator de risco é sexo feminino. 
Idade. O câncer de mama é muito raro antes dos 25 anos de idade.
Idade da menarca e menopausa. Antes dos 11 anos de idade têm um risco 20% maior. A menopausa tardia também aumenta. 
Idade da gestação. As mulheres que vivenciam a primeira gestação a termo antes dos 20 anos de idade têm metade do risco de mulheres nulíparas ou das mulheres acima dos 35 anos de idade no seu primeiro parto.
Historia familiar. O risco de câncer de mama aumenta com o número de parentes em primeiro grau afetadas, principalmente se o câncer ocorreu em idade jovem. Entretanto, muitas mulheres não têm história familiar, 13% das mulheres com câncer de mama têm uma parenta em primeiro grau afetada. Por outro lado, mais de 87% das mulheres com história familiar não desenvolverão câncer de mama. 
Hiperplasia Atípica. Uma história anterior de biópsias mamárias com hiperplasia atípica aumenta o risco de carcinoma invasivo.
Exposição Estrogênica. A terapia de reposição hormonal pós menopausa aumenta o risco de câncer de mama em 1,2- a 1,7- vez, e adicionando-se progesterona aumenta o risco adiante. 
Os contraceptivos orais não foram convincentemente demonstrados em afetar o risco de câncer de mama, mas diminuem o risco de carcinomas endometriais e ovarianos.
Densidade Mamária. A alta radiodensidade mamária é um forte fator de risco para o desenvolvimento de câncer. A alta densidade está correlacionada com idade jovem e exposição hormonal, além de dificultar a identificação na mamografia. Para essas pacientes, deve ser utilizada ressonância. 
Amamentação. Quanto mais tempo a mulher amamentar, maior a redução do risco. A lactação suprime a ovulação.
3. AUTO EXAME DAS MAMAS. 
Não existem evidências científicas necessárias que justifiquem o incentivo à esta prática como forma de rastreamento. As mamas devem ser palpadas periodicamente por profissionais da saúde.
4. RASTREAMENTO COM MAMOGRAFIA.
A sensibilidade da mamografia é 77 a 95%, variando com a densidade das mamas, qualidade de recursos técnicos, interpretação do radiologista, tamanho e localização de lesões. Nas mulheres mais novas, que as mamas são mais densas, a sensibilidade do exame diminui para 30 a 48%. 
A sensibilidade e especificidade da mamografia aumentam com a idade, como resultado da substituição do tecido fibroso, radiodenso, das jovens pelo tecido gorduroso. 
O valor da mamografia está na sua capacidade de identificar cânceres pequenos, impalpáveis. O tamanho médio de um carcinoma invasivo detectado pela mamografia é1,1 cm e os carcinomas detectados pela palpação 2,4 cm.
O objetivo do screening é a detecção de pequenos, predominantemente RE-positivos, carcinomas invasivos e carcinomas in situ. Desde a introdução da mamografia, pequenos carcinomas nódulo-negativos (estágio I) aumentaram em frequência, assim como o número de carcinomas mamários grandes, de estágios avançados (estágios II a IV), diminuiu modestamente. 
Programas de rastreamento.
Identificam em média 10 casos de câncer para cada 1000 mulheres acima dos 50 anos e 2 casos para cada 1000 mulheres abaixo dos 50 anos.
O impacto da mamografia como rastreamento após sua implementação nos EUA.
O impacto da mamografia como rastreamento foi significativo nas neoplasias com menos de 1,0 cm de diâmetro e nas lesões ductais in situ. A mamografia, auxiliando a identificação de lesões neoplásicas, aumentou significativamente a expectativa de vida das pacientes.
A ultrassonografia distingue lesões sólidas de císticas e pode definir mais precisamente as bordas de lesões sólidas. A ressonância nuclear magnética (RNM) detecta cânceres pela rápida captura dos agentes contrastantes devido à vascularização aumentada e ao fluxo sanguíneo do tumor.
5. FUNDAMENTOS MAMOGRÁFICOS.
 
Os principais sinais mamográficos de carcinoma mamário são densidades e calcificações.
Densidades mamográficas são produzidas mais comumente por carcinomas invasivos, fibroadenomas ou cisto. Muitos neoplasmas são radiologicamente mais densos que o tecido misto normal da mama. 
Calcificações benignas são frequentemente associadas a conglomerados de cistos apócrinos, fibroadenomas hialinizados e adenose esclerosante. Calcificações associadas com malignidade são usualmente pequenas, irregulares, numerosas e agrupadas. O carcinoma ductal in situ (CDIS) é detectado como calcificações mamográficas, padrão linear ramificado, quando o carcinoma preenche o sistema ductal. 
Birads 3. As lesões nodulares mamárias bem definidas são geralmente classificadas como BI-RADS 3. Nódulo bem delimitado e com bordas regulares e não infiltrativas. 
Birads 4. As microcalcificações agrupadas e pleomórficas geralmente são classificadas como BI-RADS 4. Esta lesão em particular foi removida e realizado o diagnóstico de carcinoma ductal in situ.
Birads 5. As lesões nodulares mamárias pouco definidas são geralmente classificadas como BI-RADS 5. Nódulos mal delimitados cujas biópsias revelaram ser neoplasias malignas infiltrativas.
6. DISTURBIOS INFLAMATORIOS. 
Doenças inflamatórias das mamas são incomuns, menos de 1% de mulheres com sintomas mamários. As mulheres apresentam-se com uma mama eritematosa túrgida e dolorosa. O “carcinoma inflamatório mamário” obstruir a vascularização dérmica com embolia tumoral, resultando em uma mama eritematosa aumentada, e deve ser sempre suspeitado numa mulher não lactante com sinais clínicos de mastite.
Mastite aguda. 
Ocorre geralmente no primeiro mês da amamentação e é causada por uma infecção bacteriana local. 
O patógeno mais associado à lesão é o Staphylococcus aureus. A mama fica eritematosa e dolorosa, há febre. 
Diferenciar esta condição do carcinoma inflamatório mamário.
Metaplasia Escamosa dos Ductos Galactíferos.
Consiste na metaplasia escamosa com queratinização dos ductos mamilares, a capa de queratina leva à obstrução. Mais de 90% das pessoas acometidas são fumantes. não está associada a lactação. 
Ectasia Ductal.
Apresenta-se como uma massa palpável periareolar, associada à descarga mamilar e à retração cutânea, é caracterizada pela dilatação dos ductos, espessamento dassecreções mamárias e reação inflamatória. 
Pode simular um carcinoma invasivo.
Ocorre em pacientes de 50, 60 anos, multíparas 
Necrose Gordurosa.
Aproximadamente metade das mulheres acometidas tem história prévia de trauma mamário ou cirurgia. Possui apresentações clínicas variáveis, massa indolor à palpação, espessamento ou retração da pele, uma densidade mamográfica ou calcificações mamográficas. Descrever microscopicamente a lesão. Lesões agudas podem ser hemorrágicas e conter áreas centrais de necrose gordurosa liquefeitas. 
Mastopatia Linfocítica.
Lesão endurecida, palpável, com o estroma colagênico denso e com infiltrado inflamatório linfocítico. Associada com diabetes do tipo 1 e com doenças tireoidiana autoimune.
Mastite Granulomatosa.
São várias etiologias, incluindo processos infecciosos (microbactérias e fungos), corpos estranhos, ou representar doença granulomatosa sistêmica. Diferenciar esta condição do carcinoma inflamatório mamário.
7. LESÕES BENIGNAS EPITELIAIS.
Alterações não proliferativas não aumentam o risco de câncer. A doença proliferativa está associada a leve aumento do risco, enquanto a doença proliferativa com atipia oferece um aumento moderado do risco. No entanto, mais de 80% das mulheres com hiperplasia atípica não desenvolverão câncer de mama e muitas escolhem vigilância clínica e radiológica cuidadosas ao invés de intervenção.
7.1 Alterações Mamárias não Proliferativas.
- grupamento de alteração muito comuns.
- “alterações fibrocísticas”.
- sinônimos/ especialidades: clínico mamas inchadas à palpação, radiologista mamas densas e com cistos, patologista alterações morfológicas benignas
- podem ser alarmantes clinicamente.
7.1.1 cistos. 
Os cistos são formados por dilatação e expansão dos lóbulos.
- aspecto macroscópico: dependente do conteúdo. Os cistos são alarmantes quando são solitários e firmes à palpação. O diagnóstico é confirmado pelo desaparecimento do cisto após a aspiração de seu conteúdo com agulha fina.
7.1.2 Fibrose.
Os cistos frequentemente rompem, liberando material secretor para o estroma adjacente, resultando em fibrose, que da um endurecimento palpável da mama.
7.1.3 Adenose.
A adenose é o aumento no número de ácinos por lóbulo.
Na gestação, é normal ocorrer adenose. 
Os acinos são revestidos por celulas que podem ser benignas ou ter atipias, as quais podem ser o precursor reconhecido de neoplasia epitelial. 
7.2 Alterações mamárias proliferativas sem atipias.
Raramente formam massas palpáveis
São comumente detectadas como densidades mamográficas, calcificações achados usuais. 
São uma proliferação do epitélio ductal e/ou estroma. Ausência de anormalidades celulares sugestivas de neoplasia.
7.2.1 Hiperplasia epitelial.
A hiperplasia epitelial é a presença de mais de duas camadas celulares revestindo os ductos e lóbulos. Geralmente é um achado incidental. 
7.2.2 Adenose esclerosante.
A adenose esclerosante pode chamar a atenção como uma massa palpável, densidade radiológica, ou calcificações. 
O número de ácinos por ducto está aumentado no mínimo duas vezes o número de acinos em lóbulos não envolvidos. 
7.2.3 Papilomas.
O crescimento ocorre dentro de um ducto dilatado. Hiperplasia epitelial e metaplasia apócrina estão presentes. Mais de 80% dos papilomas ductais grandes produzem descarga papilar. Os papilomas são compostos de vários eixos ramificados fibrovasculares centrais, cada uma tendo um eixo de tecido conjuntivo revestido por células luminares e mioepiteliais. 
7.3 Alterações mamárias proliferativas com atipias.
- achados de atipia são perda do estroma entre os ácinos, hiperplasia cribriforme, pleomorfismo celular, hipercromasia celular, aumento no número de mitoses, mitoses anormais, “pontes romanas”, com edonecrose.
7.3.1 Hiperplasia ductal atípica.
É uma proliferação celular que se assemelha ao carcinoma ductal in situ. 
- população celular monomórfica. 
- localização celular regular.
- lúmen arredondado. 
- presente em 17% das biópsias por calcificações.
7.3.2 Hiperplasia lobular atípica.
- assemelha-se ao carcinoma lobular in situ. 
- não preenchem ou distendem mais de 50% dos ácinos.
7.4 Carcinoma de Mama.
A neoplasia maligna extracutânea mais comum em mulheres, perdendo apenas para o câncer de pulmão como causa de mortes por câncer. 
Uma mulher que vive até os 90 anos tem uma chance em oito de desenvolver câncer de mama. O câncer de mama é raro em mulheres com idade inferior a 25 anos, mas a incidência aumenta rapidamente depois dos 30 anos.
Os principais fatores de risco estão relacionados à hereditariedade, à exposição ao estrogênio, a fatores ambientais e ao estilo de vida. 
Muitos tumores são receptor de estrogênio positivo, sendo tratados com fármacos que bloqueiam os efeitos estrogênicos, como tamoxifeno ou a formação do estrogênio, aromatases inibidoras. O tipo celular mais comum de origem da maioria dos carcinomas é a célula luminal RE-expressiva, já que em sua maioria dos cânceres são RE-positivos.
Os principais fatores de risco envolvem genética e ambiente (hormonal). Por isso, pode dividir em câncer hereditário (fator genético) ou esporádico (hormonal). 
7.4.1 Câncer de Mama Hereditário.
Aproximadamente 12% dos casos ocorrem devido à hereditariedade de um gene ou genes suscetíveis. 
As mutações no BRCA 1 e BRCA 2 são responsáveis por cerca de 3% de todos os casos. Essa mutação também aumenta o risco de câncer de ovário. 
Geralmente as pacientes com câncer hereditário tem parentes de primeiro grau, são mais jovens, podem ter câncer em outro local.
O BRCA 1 está mais associado a carcinomas pouco diferenciados ou triplo negativos (não são receptores de estrogênio, é mais difícil tratar). 
7.4.2 Câncer de Mama Esporádico.
Os maiores fatores de risco para câncer de mama esporádico estão relacionados à exposição hormonal: sexo, idade da menarca e menopausa, história reprodutiva, amamentação e estrogênios exógenos. Os cânceres esporádicos ocorre em mulheres pós-menopausadas e são RE-positivos.
O ambiente hormonal da mama tem um papel importante na expansão de potenciais células precursoras de neoplasias malignas. 
Se houver a presença de células mutadas, os hormônios poderão estimulá-las.
7.4.3 Mecanismos Moleculares da Carcinogênese e Progressão Tumoral.
 
câncer de mama é uma proliferação clonal que se origina de células com várias mutações genéticas. Desenvolvimento de um câncer por aquisição gradual de mutações complementares. Uma célula normal deve adquirir várias novas capacidades para se tornar maligna. 
As células mamárias mutadas poderão seguir três vias genéticas principais até o câncer de mama.
Mais de 95% das malignidades mamárias são adenocarcinomas, que são divididos em carcinomas in situ e carcinomas invasivos. O carcinoma in situ se refere a uma proliferação neoplásica que está limitada aos ductos e lóbulos pela membrana basal. O carcinoma invasivo penetrou da membrana basal para o estroma. Aqui as células têm potencial para invadir a vasculatura, atingir linfonodos regionais e sítios distantes.
Apesar da evidência de que todos os carcinomas mamários se originam de células da unidade ductal lobula, persiste o uso dos termos lobular e ductal para descrever ambos os carcinomas, in situ e invasivos.
7.4.4 Carcinoma Ductal In Situ.
É uma proliferação clonal de células epiteliais malignas, limitadas aos ductos e lóbulos pela membrana basal.
Com o uso da mamografia, o diagnóstico do CDIS rapidamente aumentou de menos de 5% de todos os carcinomas para 15% a 30% dos carcinomas.
Se não tratadas, as mulheres com um CDIS pequeno, de baixo grau, desenvolvem câncer invasivo na proporção de 1% ao ano. As mulheres com alto grau ou extensos CDIS progridam para carcinoma invasivo em maiores taxas.
A mastectomia para CDIS é curativa 95% das pacientes. A conservação da mama é apropriada para muitas mulheres com CDIS, mas resulta em um leve aumento do risco de recorrência. Os principais fatores de risco para recorrência são grau, tamanho e margens. A radioterapia pós-operatória e o tamoxifenotambém reduzem o risco de recorrência. 
7.4.5 Doença de Paget do Mamilo.
É uma manifestação rara do câncer de mama que se apresenta como uma erupção eritematosa unilateral com uma crosta escamosa. 
As células neoplásicas ascendem pelo sistema ductal sem infiltrar a membrana basal. 
Uma massa palpável está presente em 50% a 60% das mulheres com doença de Paget e quase todas essas mulheres têm um carcinoma invasivo subjacente. A maioria das mulheres sem massa palpável tem CDIS. 
7.4.6 Carcinoma Lobular In Situ.
É uma proliferação clonal dentro de ductos e lóbulos que cresce de forma não coesa pela perda da proteína de adesão tumoral E-caderina. 
É sempre um achado incidental de biópsia, pois não está associado a reações estromais. A incidência é 1% a 6% de todos os carcinomas.
- 80% a 90% dos casos ocorrendo antes da menopausa.
O CLIS quase sempre expressa RE e RP. Não tem superexpressao do HER2.
Mulheres com CLIS desenvolvem carcinoma invasivo com uma frequência similar à das mulheres com CDIS não tratado. Em pacientes sob observação por mais de 20 anos, um carcinoma invasivo desenvolve-se em 25% a 35%, ou cerca de 1% ao ano.
O tratamento de escolha inclui mastectomia profilática bilateral, tamoxifeno. 
7.4.7 Carcinoma Invasivo. 
Podem ser divididos com base em características morfológicas e moleculares em vários subgrupos clinicamente importantes. 
Receptor de estrogênio positivo e HER2 negativo. A maioria é bem ou moderadamente diferenciada e muitos ocorrem em mulheres pós-menopausadas. Esses cânceres geralmente têm crescimento lento e respondem bem aos tratamentos hormonais.
HER 2 positivo e receptor de estrogênio positivo ou negativo. Mais probabilidade de ter metástases linfonodais e podem responder à quimioterapia.
Receptor de estrogênio negativo, HER2 negativo. O receptor de progesterona é negativo, são triplos. 
Em mulheres idosas que fazem mamografia, os carcinomas invasivos mais comumente se apresentam como massas radiodensas. Cânceres mamografiacamente detectados tem metade do tamanho dos cânceres palpáveis. Menos de 20% terão metástases linfonodais.
Subtipos de câncer de mama são reconhecidos com características morfológicas e biológicas distintas e relativamente únicas. 
No carcinoma lobular ocorre a perda bialélica da expressão do CDH1, o que provoca uma discreta resposta desmoplásica. Células em fila indiana e de células em anel de sinete. 
O Trastuzumab é um anticorpo monoclonal usado para HER2. A combinação entre trastuzumab e quimioterapia é altamente efetiva no tratamento de carcinomas que superexpressam HER2. 
O carcinoma inflamatório mamário pode apresentar-se como uma lesão ulcerada ou retrair a pele suprajacente. Presença de invasão de vasos linfáticos dérmicos. 
8. FATORES PROGNÓSTICOS E PREDITIVOS. 
Depende das características biológicas do carcinoma e da extensão da disseminação do câncer (estágio) no diagnóstico. 
O sistema de estadiamento mais utilizado em mama é o TNM. 
A situação dos linfonodos axilares é o fator prognóstico mais importante na ausência de metástases à distância. Sem envolvimento linfonodal, a taxa de sobrevida livre de doença por 10 anos é perto de 70% a 80%, a taxa cai para 35% a 40% com um ou três linfonodos positivos. 
Lembrando que invasão linfática é diferente de invasão linfonodal(N). 
Os vasos linfáticos, em muitos cânceres de mama, drenam primeiro para um ou dois linfonodos sentinela, que podem ser identificados com radioagentes ou corantes coloridos. Se uma biópsia restrita aos linfonodos sentinela é negativa para metástases, é incomum que outros linfonodos mais distantes estejam envolvidos. 
Uma vez as metástases (M) estando presentes a cura é improvável, salvo alguns casos pontuais.
Todos os tipos de carcinoma invasivos são graduados pela classificação histológica de Nottingham. Pontuação distinta quanto à diferenciação tubular, ao grau nuclear e ao índice mitótico. 
T. O tamanho de um carcinoma invasivo é o segundo mais importante fator prognóstico.