PATOLOGIAS DA MAMA

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A MAMA NORMAL
O lóbulo é a unidade funcional da mama, o qual é
sustentado por um estroma intralobular
especializado. Nele, células epiteliais intraluminais
produzem o leite durante a lactação e células
mioepiteliais basais auxiliam na ejeção do leite e
na sustentação da membrana basal. Os ductos
são canais condutores, que levam o leite em
direção ao mamilo. O tamanho da mama é
determinado, principalmente, pelo estroma
interlobular.
Cada constituinte normal é uma possível fonte de
lesões benignas e malignas da mama.
CLÍNICA DAS DOENÇAS MAMÁRIAS
Dentre os sinais e sintomas, poucos são graves a
ponto de precisar de tratamento, sendo assim, a
principal razão para investigar sua causa é avaliar
a possibilidade de malignidade.
- Dor (mastalgia/mastodinia): comum, muitas vezes
relacionado à menstruação; a dor localizada em
uma área específica é geralmente causada pela
ruptura de um cisto ou por trauma no tecido
adiposo (necrose gordurosa). Praticamente todas
as massas dolorosas são benignas.
- Inflamação: é rara e muitas vezes é causada por
infecções, que só ocorrem com alguma frequência
durante a lactação e amamentação.
- Secreção mamilar: normal quando em pequeno
volume e bilateral; as que indicam malignidade
geralmente são unilaterais, espontâneas e
sangrentas.
- Granulosidade ou nodularidade difusa: são
provocadas pelo tecido glandular normal; quando
pronunciadas, os exames por imagem podem
ajudar a determinar se uma massa discreta está
presente.
- Massas palpáveis: podem surgir de proliferação
de células estromais ou de células epiteliais e
geralmente são detectadas quando apresentam
mais de 2 a 3 cm de tamanho.
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- Ginecomastia: é o único sintoma da mama
comum nos homens; existe um aumento tanto do
estroma quanto das células epiteliais, resultante
de um desequilíbrio entre os estrogênios, que
estimulam o tecido mamário, e os androgênios, os
quais neutralizam esses efeitos.
Independentemente da apresentação de sintomas,
a probabilidade de malignidade aumenta com a
idade.
NEOPLASIAS DE ESTROMA
Os dois tipos de estroma da mama, intralobular e
interlobular, originam diferentes tipos de
neoplasias. Os tumores derivados do estroma
intralobular foram classificados de forma simples
em fibroadenomas benignos e em tumores filoides
mais celulares, que às vezes recidivam após sua
excisão e raramente seguem um curso maligno.
Morfologia
Os tumores derivados do estroma intralobular são
constituídos por células do estroma e células
epiteliais (“bifásicos”), uma vez que a proliferação
neoplásica de fibroblastos lobulares
especializados também estimula a proliferação
reativa de células epiteliais lobulares. À medida
que os fibroblastos intralobulares proliferam, eles
deslocam e distorcem as células epiteliais para
que elas formem estruturas alongadas em forma
de fenda em vez de ácinos redondos.
- No fibroadenoma benigno, a massa tumoral
possui bordas circunscritas e baixa celularidade;
as mitoses são raras.
- Nos tumores filoides as células do estroma
tendem a superar as células epiteliais, resultando
em nódulos bulbosos de células estromais
proliferantes recobertas por epitélio, originando o
padrão de crescimento característico, semelhante
a folhas. Nos tumores filoides de alto grau, o
epitélio pode ser escasso ou ausente, produzindo
uma aparência sarcomatosa.
As lesões de estroma interlobular são constituídas
apenas por células mesenquimais (“monofásicas”) e
incluem tumores benignos de tecidos moles
encontrados em outras partes do corpo, como os
hemangiomas e os lipomas. A única doença
maligna derivada dessas células é o
angiossarcoma, que pode surgir após radioterapia
local.
LESÕES EPITELIAIS BENIGNAS
Seu principal significado clínico é a sua relação
com o risco subsequente de desenvolvimento de
câncer de mama. As mudanças benignas são
subdivididas em três grupos, cada uma
relacionada a um grau diferente de risco de
câncer de mama:
- Doença não-proliferativa: não associada ao
aumento do risco de câncer de mama. Consiste em
três alterações morfológicas principais: cistos,
fibroses e adenoses. É denominada
não-proliferativa porque as lesões contêm uma
única camada de células epiteliais.
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- Doença proliferativa sem atipia: aumento
modesto do risco de câncer de mama. Inclui a
hiperplasia epitelial, a adenose esclerosante, a
lesão esclerosante complexa e o papiloma. Cada
uma delas está associada a diferentes graus de
proliferação das células epiteliais.
- Doença proliferativa com atipia: inclui os
“pré-cânceres”, que estão associados a aumento
modesto do risco de se desenvolver câncer de
mama. Inclui a hiperplasia lobular atípica (HLA) e a
hiperplasia ductal atípica (HDA). A HLA
assemelha-se muito ao carcinoma lobular in situ e
a HDA se parece bastante com o carcinoma ductal
in situ, porém apresentam extensão mais limitada.
As células da HDA apresentam aspecto uniforme e
formam espaços acentuadamente demarcados ou
pontes rígidas.
CARCINOMA
O carcinoma de mama é a doença maligna mais
comum em mulheres em todo o mundo
(excluindo-se o câncer de pele não melanoma) e
causa a maioria das mortes por câncer em
mulheres.
Quase todas as doenças malignas da mama são
adenocarcinomas (>95%). No sistema de
classificação mais útil clinicamente, os cânceres de
mama são divididos com base na expressão de
receptores hormonais - receptor de estrogênio (RE)
e receptor de progesterona (RP) - e a expressão do
receptor do fator de crescimento epidérmico
humano 2 (HER2), em três grandes grupos:
- RE positivo (HER2-negativo, 50%-65% dos
cânceres).
- HER2 positivo (RE-positivo ou negativo, 10%-20%
dos cânceres).
- Triplo negativo (RE, RP e HER2 negativos, 10%-20%
dos cânceres).
Esses três grupos apresentam diferenças
marcantes nas características do paciente,
aspectos patológicos, resposta ao tratamento,
padrões metastáticos, tempo de recidiva e
desfecho. Dentro de cada grupo há subtipos
histológicos adicionais, e alguns deles também
possuem importância clínica.
Epidemiologia e fatores de risco
Idade e gênero - 75% das mulheres com câncer de
mama têm mais de 50 anos de idade; a incidência
em homens é de apenas 1%.
História familiar de câncer de mama - o risco é
maior para indivíduos com vários parentes de
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primeiro grau afetados por câncer de mama de
início precoce.
Fatores geográficos - o risco é significativamente
maior nas Américas e na Europa do que na Ásia e
na África.
Raça/Etnia - a taxa mais alta de câncer de mama é
em mulheres de ascendência européia.
História reprodutiva - a idade precoce da menarca
(<12 anos); a nuliparidade; a ausência de
aleitamento materno; idade avançada na primeira
gravidez; menopausa tardia (>55 anos);
aleitamento materno (protetor).
Radiação ionizante.
Outros fatores de risco - obesidade
pós-menopausa; reposição hormonal
pós-menopausa; consumo de álcool; doença
benigna da mama (proliferativa com e sem atipia);
carcinoma in situ (ductal ou lobular); uso de
contraceptivos orais.
Patogenia
Os três principais subtipos de câncer de mama
definidos pela expressão diferencial de receptores
hormonais e HER2 surgem através de caminhos
distintos, e envolvem a aquisição progressiva de
mutações condutoras nas células epiteliais do
sistema ductal/lobular.
Genética
As principais mutações em células da linhagem
germinativa, que conferem suscetibilidade ao
câncer de mama, afetam os genes que regulam a
estabilidade genômica ou aqueles envolvidos em
vias de sinalização que estimulam o crescimento.
O BRCA1 e BRCA2 são genes supressores de
tumores clássicos. Por razões pouco claras, as
mutações do BRCA2 são primariamente
associadas a tumores RE-positivos, enquanto as
mutações do BRCA1 mostram uma forte
associação com os tipos de câncer triplo negativo.
Outros genes mutados associados ao câncer de
mama familiar incluem o TP53 e o PTEN.
Como seria de se esperar, as vias em que os genes
familiares de câncer de mama atuam são muitas
vezes afetadas também nos cânceres de mama
esporádicos.
Uma mutação condutora comum, clinicamente
importante no câncer de mama, é a amplificaçãodo gene HER2. O HER2 é um receptor de tirosina
cinase que promove a proliferação celular e se
opõe à apoptose.
Influências hormonais
Os estrogênios estimulam a produção de fatores
de crescimento, os quais podem promover o
desenvolvimento de tumores através de
mecanismos parácrinos e autócrinos. Além disso, o
RE regula dezenas de outros genes de modo
estrogênio dependente, alguns dos quais são
importantes para o desenvolvimento ou
crescimento tumoral.
Fatores ambientais
Acredita-se que as influências ambientais sejam
responsáveis pela incidência variável de câncer de
mama em grupos geneticamente homogêneos e
pelas diferenças geográficas na incidência de
câncer de mama.
Morfologia
A localização mais comum dos tumores de mama é
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no quadrante superior externo (50%). Os cânceres
de mama são classificados morfologicamente
conforme sua penetração ou não na camada
basal. Aqueles que permanecem dentro desse
limite são denominados carcinomas in situ e
aqueles que se espalharam para além da camada
basal são designados como carcinomas invasivos.
- Não invasivos:
- Carcinoma ductal in situ.
- Carcinoma lobular in situ.
- Invasivos:
- Carcinoma ductal invasivo (inclui todos os
carcinomas que não são de tipo especial): 70% a
80%.
- Carcinoma lobular invasivo: cerca de 10%
a 15%.
- Carcinoma com características
medulares: aproximadamente 5%.
- Carcinoma mucinoso (carcinoma colóide):
aproximadamente 5%.
- Carcinoma tubular: aproximadamente 5%.
- Carcinoma (in situ) não invasivo
Existem dois tipos morfológicos de carcinoma de
mama não invasivos: carcinoma ductal in situ
(CDIS) e carcinoma lobular in situ (CLIS).
O CLIS, geralmente, expande os lóbulos envolvidos,
enquanto o CDIS distorce os lóbulos formando
espaços semelhantes a ductos. Por definição,
ambos os tipos respeitam a membrana basal e
não invadem o estroma nem os canais
linfovasculares.
A) CLIS. B) CDIS.
O CDIS apresenta uma grande variedade de
apresentações histológicas, incluindo o tipo
sólido, comedo, cribiforme, papilar, micropapilar e
“agregado”. A aparência nuclear varia de
monótona (grau nuclear baixo) à pleomórfica (grau
nuclear alto). O subtipo peculiar comedo é
caracterizado por uma necrose central extensa
que produz tecido necrótico, o qual extrusa de
ductos seccionados com aplicação de pressão
suave. As calcificações frequentemente estão
associadas ao CDIS, resultante da calcificação de
debris necróticos ou material de secreção.
As atuais estratégias de tratamento para CDIS
utilizam a cirurgia e a irradiação para eliminar a
lesão. O tratamento com agentes antiestrogênicos,
como o tamoxifeno, também diminui o risco de
recorrência de CDIS RE-positivos. O prognóstico é
excelente, com mais de 97% de sobrevida a longo
prazo. Se não for tratado, o CDIS evolui para
câncer invasivo em cerca de um terço dos casos.
A doença de Paget do mamilo é causada pela
extensão do CDIS até os ductos lactíferos e para
dentro da pele contígua ao mamilo, produzindo
um exsudato crostoso unilateral sobre o mamilo e
a pele areolar.
O CLIS possui aparência uniforme. As células são
monomórficas, com núcleos suaves e esféricos e
são observadas em aglomerados fracamente
coesos dentro dos lóbulos. O CLIS é quase sempre
um achado acidental, pois raramente está
associado a calcificações. Aproximadamente um
terço das mulheres com CLIS eventualmente
desenvolve carcinoma invasivo. O CLIS é tanto um
marcador de um risco aumentado de carcinoma
em ambas as mamas quanto um precursor direto
de alguns tipos de câncer. As opções de
tratamento atuais incluem acompanhamento
clínico e radiológico frequente.
- Carcinoma invasivo (infiltrante)
Todos os tipos de carcinoma invasivo de mama
recebem um grau de 1 (baixo grau) até 3 (alto grau)
com base no pleomorfismo nuclear, na formação
de túbulos, e na proliferação. Os núcleos de alto
grau são maiores e apresentam contornos
nucleares irregulares resultantes do conteúdo e
estrutura do DNA anormais.
A maioria dos carcinomas de baixo grau formam
túbulos bem definidos e podem ser de difícil
distinção de lesões benignas, enquanto os
carcinomas de alto grau perdem essa capacidade
e invadem com padrões de agrupamentos sólidos
ou como células isoladas.
A proliferação é avaliada através da quantidade
de figuras de mitose. A maioria dos carcinomas
HER2-positivos e triplo-negativos são altamente
proliferativos, enquanto que os cânceres do
RE-positivos possuem uma grande variação na
taxa de proliferação.
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- Carcinoma ductal invasivo
O carcinoma ductal invasivo é um termo utilizado
para todos os carcinomas que não podem ser
subclassificados em um dos tipos especializados.
A maioria dos cânceres (70%-80%) pertence a esse
grupo. Normalmente, está associado ao CDIS. O
aspecto microscópico varia desde tumores com
túbulos bem desenvolvidos e núcleos de baixo
grau até tumores constituídos por lâminas de
células anaplásicas. Muitos carcinomas ductais
invasivos produzem uma resposta desmoplásica
que substitui a mama normal (resultando em
densidade mamográfica) e eventualmente forma
uma massa irregular dura e palpável. Cerca de 50%
a 65% dos carcinomas ductais são RE-positivos,
20% são HER2-positivos e 15% são negativos para
ambos receptores.
Assim:
- Rompe a membrana basal, “nicho esbranquiçado”
(desmoplasia, acúmulo de colágeno), vai para a
superfície, retrai o mamilo e gera a massa na
mama.
- Fibrose retrai o mamilo.
- Pode gerar úlceras com necrose.
- Aspecto estrelado difuso, rico em colágeno.
- Desmoplasia: prognóstico pior.
- Transformação do tecido adiposo em fibroblastos
→ síntese de colágeno.
- Para ser infiltrante, deve apresentar desmoplasia.
Carcinoma ductal
- Carcinoma lobular invasivo
É constituído por células infiltrantes que são
morfologicamente semelhantes às células
tumorais observadas no CLIS; na verdade, dois
terços estão associados ao CLIS. Esses tumores
compreendem 10% a 15% dos carcinomas
mamários.
As células invadem o estroma individualmente e,
muitas vezes, estão alinhadas em cordões de
“células isoladas”. Embora a maior parte se
manifeste como massas palpáveis ou como
densidades mamográficas, um subgrupo
significativo invade sem produzir resposta
desmoplásica; tais tumores podem ser
clinicamente ocultos e de difícil detecção.
Possuem um padrão único de metástases entre os
cânceres de mama, pois frequentemente se
espalham para o líquido cefalorraquidiano,
superfícies serosas, sistema gastrointestinal,
ovário, útero e medula óssea. Quase todos
expressam receptores hormonais (a
superexpressão do HER2 é rara).
Carcinoma lobular
- Carcinomas com características
medulares
São um tipo especial de câncer triplo-negativo,
que inclui cerca de 5% de todos os cânceres de
mama. Geralmente crescem como massas
arredondadas e podem ser de difícil distinção de
tumores benignos em exames por imagem.
Consistem em agrupamentos de células
anaplásicas grandes associadas a infiltrados
linfocíticos pronunciados compostos
principalmente por linfócitos T. A presença dessas
células está associada a prognóstico favorável.
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- Carcinoma mucinoso (coloide)
É um tumor RE-positivo/HER2-negativo que produz
quantidades abundantes de mucina extracelular.
Esses tumores geralmente são moles e gelatinosos.
- Carcinoma tubular
É outro tipo de câncer RE-positivo/HER2-negativo
e quase sempre é detectado através da
mamografia como uma pequena massa irregular.
As células tumorais estão dispostas em túbulos
bem formados e possuem núcleos de baixo grau.
As metástases linfonodais são raras e o
prognóstico é excelente.
- Carcinoma inflamatório
É definido pela sua apresentação clínica, em vez
de uma morfologia específica. Os pacientes
apresentam uma mama inchada, eritematosa e
sem massa palpável. O carcinoma invasivo
subjacente geralmente é pouco diferenciado e se
infiltra de modo difuso, obstruindo os espaços
linfáticos dérmicos, causando assim a aparência
“inflamada”; no entanto, uma inflamação
verdadeira está ausente.
Muitos desses tumores sofrem metástase para
locais distantes; a taxa de sobrevida global de
cinco anos é inferiorà 50% e compreensivelmente
menor naquelas com doença metastática no
momento do diagnóstico. Cerca de metade
expressam RE e de 40% a 60% superexpressam
HER2.
Características clínicas
- Em populações não rastreadas:
A maioria dos cânceres de mama é detectada pela
paciente afetada como uma massa palpável. Tais
carcinomas são quase todos invasivos e
tipicamente possuem de 2 a 3 cm de tamanho. Ao
menos metade desses cânceres já terá se
espalhado para linfonodos regionais.
- Inversão do mamilo.
- Prurido areolar ou lesões areolares que
custam a cicatrizar.
- Descarga mamilar sanguinolenta ou em
“água de rocha”.
- Gânglios axilares pouco móveis, duros,
palpáveis, únicos ou múltiplos.
- Dor mamária intensa, cíclica, com
duração de 10 a 15 dias no mês (durante 6 meses).
- Dor mamária não cíclica severa (não cede
com medidas gerais).
- Espessamento, retração ou infiltração da
pele (aspecto em casca de laranja).
- Em populações rastreadas:
Com idades mais avançadas, cerca de 60% dos
cânceres de mama são descobertos antes que os
sintomas estejam presentes. Cerca de 20% são
carcinomas in situ.
Os carcinomas invasivos detectados através do
rastreamento em mulheres mais velhas possuem
um tamanho de 1 a 2 cm e apenas 15% já
apresentarão metástases para linfonodos.
Prognóstico
Os fatores que influenciam no prognóstico são:
- Tipo biológico: combinação do aspecto
histológico, grau (incluindo a taxa de proliferação),
expressão de receptores hormonais e expressão
de HER2.
- Proliferação: avaliada pela quantidade de
mitoses e está intimamente ligada à capacidade
de resposta à quimioterapia citotóxica (marcador
Ki67).
- Expressão de receptores de estrogênio ou
progesterona: prediz a resposta à terapia
antiestrogênica.
- Superexpressão do HER2: o HER2
continua a ser um dos exemplos mais bem
caracterizados de uma terapia eficaz direcionada
para uma lesão específica do tumor.
- Estadiamento tumoral: medida de extensão do
tumor.
- Perfil de expressão do RNA: método mais recente
de subclassificação do câncer.
A combinação desses fatores pode proporcionar
uma avaliação mais precisa do prognóstico.
Metástases
- Pele (infiltração);
- Linfonodos;
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- Cérebro, pulmão, fígado, osso, mama.
Via: hematogênica.
Carcinoma ductal: ossos, pulmões, fígado e
linfonodos.
Carcinoma lobular: ossos, pulmões, fígado,
linfonodos (sempre no limite cortical da substância
branca), meninges, ovários, superfícies serosas,
retroperitônio e intestinos.
Diagnóstico
- Autoexame.
- Exame clínico.
- Mamografia.
- Ultrassonografia.
- Citologia aspirativa com agulha fina.
- Core biopsy (agulha grossa).
- Mamotomia (biópsia percutânea a vácuo).
- Biópsia cirúrgica (OBRIGATÓRIA).
Busca por metástases:
- Raio-x de tórax.
- Cintilografia óssea.
- Prova de função hepática.
- USG abdome e pelve.
- PET-SCAN
- Marcadores tumorais (CEA 15-3, CA 27-29).
Tratamento
A terapia endócrina com tamoxifeno e inibidores
de aromatase é muito eficaz para cânceres
RE-positivos, os quais podem permanecer
dormentes por muitos anos.
A terapia-alvo promete ser mais efetiva e menos
tóxica do que a quimioterapia convencional, como
já comprovado pela melhoria marcante na
sobrevida de mulheres com carcinomas
HER2-positivos após a administração de terapias
que têm o HER2 como alvo.
Espera-se que novas abordagens melhorem o
desfecho clínico de pacientes com subtipos que
hoje em dia possuem prognóstico geralmente
ruim, como o câncer de mama triplo-negativo.
Classificação molecular
Marcadores importantes para a escolha do
tratamento:
- Estrogênio (hormonioterapia).
- Progesterona (hormonioterapia)
- Ki67 (índice de proliferação; indica se a
quimioterapia citotóxica surte efeito).
- HER2 (indica a probabilidade de metástase;
terapia monoclonal é eficaz quando é positivo).
- CK5/6 (positiva: basal-like; negativa:
triplo-negativo).
Recorrência
Recidiva geralmente nos 2 primeiros anos após o
tratamento inicial (local, doença metastática)
(indica mau prognóstico).
Pode acontecer por falta de radicalidade cirúrgica,
tratamento inadequado; relacionado ao número
de linfonodos comprometidos, ao tamanho da
neoplasia, ao grau de anaplasia, ao número de
mitoses, à necrose, receptores hormonais
ausentes, à invasão linfática e vascular.
Ocorre na maioria das vezes em pacientes <40
anos.
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REFERÊNCIAS
1. Vinay Kumar. Robbins Patologia Básica. São
Paulo: Grupo GEN, 2018. 9788595151895. Disponível
em:
https://app.minhabiblioteca.com.br/#/books/97885
95151895/. Acesso em: 02 nov. 2021.
2. Anotações baseadas em aula.