Imunologia - Ciclo Viral

Prévia do material em texto

TUTORIA 4 – UC6 – obj 1 e 2 
 
1.COMPREENDER OS CICLOS DE VIDA DOS 
VÍRUS (EXPLICAR 1 CICLO: HIV) 
SOBRE O VÍRUS – VISÃO GERAL 
O vírus não é um ser vivo, pois ele não 
realiza metabolismo, necessitando de um 
hospedeiro para fazê-lo. 
Os vírus agem assim como os de 
computador, necessitam de um escravo 
para funcionar (célula). A célula é 
reprogramada pelo vírus, uma vez que ele 
dita o que a célula irá produzir. 
O sucesso da corona vírus se dá pois ele 
não incapacita muitas pessoas, e com isso 
tem-se a propagação social. 
Por mais que vírus como Raiva, Ebola, HIV 
sejam mais letais do que o corona vírus, eles 
não representam o mesmo risco pandêmico, 
pois a etiologia do corona é direta e 
indireta (muito mais fácil de contrair). 
Curiosidade inútil = gripe espanhola não se 
originou na espanha, e sim na Alemanha ou 
eua. 
O vírus não é uma célula, é um ser 
molecular! Ele tem várias ventosas que se 
grudam a célula (semelhante a uma bola 
que gruda). 
O Sars-CoV tem uma proteína chamada 
spike (ventosa) e aí ela se liga ao receptor 
ECA-2 que, inclusive, está células 
pulmonares (++), renais, intestinais e de 
vasos sanguíneos. 
A proteína spike é uma “chave” específica 
que entra na fechadura (ECA 2) por 
endocitose. 
Isso acontece porque a superfície celular tem 
um tipo de campo magnético, atraindo o 
vírus. 
Obs: ECA 2 é diferente de ECA, a Enzima 
convertedora de angiotensina 2, o ECA 2 
faz vasodilatação. 
Baboseira do ensino médio: dois ciclos 
virais; na verdade existem 7. Ciclos de 
DNA, RNA e DNA/RNA. 
UM EXEMPLO DE VÍRUS DO RNA É O DO HIV: 
O vírus se liga ao receptor CD4 (fusão); 
 
Como o HIV é um vírus de RNA, ele coloca o 
RNA dentro da célula; 
 
RNA é convertido em DNA (transcrição 
reversa); 
 
Esse DNA vai ser parte do próprio DNA do 
hospedeiro; 
 
CONTROLE DA MAQUINARIA CELULAR; 
 
 Produção de RNA viral; 
 
 Produção de proteínas virais; 
 
Proteases fragmenta o vírus, para espalhar 
ele; 
 
O vírus rouba um pedaço da célula e vai 
atrás de novas células. 
 
Observe que, no caso do HIV, há uma 
demora para manifestação dos sintomas, 
isso porque o vírus de RNA passa por todos 
os processos até se espalhar. Enquanto o 
covid, ebola, gripe são vírus que já agem 
no processo final de RNA (chamado vírus de 
RNA fita negativa), por isso se manifestam 
tão rapidamente. 
ONDE AGEM OS MEDICAMENTOS VIRAIS: 
SETAS 
 
A grande dificuldade dos medicamentos é 
que a partir do momento em que o vírus se 
conecta ao receptor, ele tem 4 possíveis 
lugares para agir (caso do HIV) e pode 
levar ao dano celular tanto quanto o 
próprio vírus. 
O alvo de muitos medicamentos é a etapa 
em que o vírus ainda não entrou na célula, 
pois é, sem dúvida, a forma mais segura. 
O herpes é um dos vírus de DNA, ele fica 
quietinho na célula produzindo substancias e 
quando há uma baixa imunológica ele se 
manifesta. 
CAMINHO COMUM DOS VÍRUS: 
Encontrar a célula e se ligar ao receptor 
ESPECÍFICO. O que difere é o tipo de 
receptor a proteína viral. 
IMUNIDADE AOS VÍRUS 
Imunidade inata 
Os principais mecanismos da imunidade 
inata contra vírus são a inibição da infecção 
por interferons do tipo I e o killing das 
células infectadas mediado por células NK. 
A infecção por muitos vírus está associada à 
produção de interferons (IFNs) do tipo I 
pelas células infectadas, bem como por 
células dendríticas. Ou seja, tanto células 
normais quanto infectadas vão ter muita 
IFNs que deixa as células em estado 
antiviral (tanto células normais vão impedir 
que vírus entre, quanto infectadas 
combatem o vírus). 
Vias que liberam IFNs: 
 Entre essas vias, estão o 
reconhecimento de RNA e DNA viral 
por TLRs endossômicos e a ativação 
de receptores tipo RIG 
citoplasmáticos, bem como da via 
STING, pelo RNA e DNA viral, 
respectivamente. Essas vias 
convergem na ativação de 
proteínas quinases que, por sua 
vez, ativam fatores de transcrição 
IRF, que estimulam a transcrição do 
gene de IFN. Os IFNs do tipo I 
atuam inibindo a replicação viral 
tanto em células infectadas como 
em células não infectadas. 
Os IFNs são citocinas que impedem 
a replicação celular (tanto de 
infectadas quanto de normais). 
Se liga: A expressão de MHC de classe I 
frequentemente é “desligada” nas células 
infectadas por vírus, como um mecanismo 
para escapar dos CTLs. Isso permite que as 
células NK matem as células infectadas, uma 
vez que a ausência de classe I libera as 
células NK de um estado normal de 
inibição. Importante lembrar que as NK não 
são específicas como as CTLs; as NK 
circulam pelo sangue e reconhecem 
qualquer antígeno diferente do habitual, 
enquanto as CTLs são produzidas 
especificamente para um antígeno. 
OBS: 
MHC classe 1  presente em todas as 
células do corpo 
MHC 2  só nas APCs, por fagocitose 
Imunidade adaptativa 
A imunidade adaptativa contra infecções 
virais é mediada por anticorpos, os quais 
bloqueiam a ligação e a entrada do vírus 
nas células hospedeiras, e por CTLs, que 
eliminam a infecção destruindo as células 
infectadas. 
Os anticorpos antivirais se ligam ao 
envelope viral ou aos antígenos do 
capsídeo e atuam principalmente como 
anticorpos neutralizadores, para prevenir a 
fixação e entrada dos vírus nas células 
hospedeiras. Assim, os anticorpos previnem 
tanto a infecção inicial como a disseminação 
célula à célula. Os anticorpos secretados, 
especialmente do isotipo IgA, são 
importantes para neutralizar os vírus juntos 
aos tratos respiratório e intestinal. 
Lembre-se também que os anticorpos 
opsonizam, ativam o complemento e 
promovem inflamação. 
Depois que os vírus entram e passam a se 
replicar no meio intracelular, tornam-se 
inacessíveis aos anticorpos, por isso a 
importância da vacinação. 
Os vírus desenvolveram numerosas 
estratégias para escapar ao ataque dos 
CTLs CD8+. Entre estas, estão o bloqueio do 
processamento e apresentação de 
antígenos pela via do MHC de classe I e o 
desligamento das respostas de célula T 
CD8+ pela indução do fenômeno de 
exaustão. 
MECANISMOS DE IMUNOEVASÃO 
Existem basicamente 5 mecanismos, por 
isso é tão difícil combater o vírus. 
1. Os vírus podem alterar seus 
antígenos e, portanto, deixarem 
de ser alvos das respostas imunes. 
Os antígenos afetados são mais 
comumente glicoproteínas de 
superfície reconhecidas por 
anticorpos, porém os epítopos da 
célula T também podem sofrer 
variação. Os principais mecanismos 
de variação antigênica são as 
mutações pontuais e o rearranjo 
dos genomas de RNA (em vírus de 
RNA), que levam à deriva 
antigênica e à variação antigênica. 
Ele basicamente se combina com 
vírus já existentes no organismo, 
criando um novo vírus totalmente 
diferente do anterior. 
 
2. Alguns vírus inibem a apresentação 
de antígenos proteicos citosólicos 
associada ao MHC de classe I. 
Os vírus produzem várias proteínas 
que bloqueiam diferentes etapas 
no processamento, transporte e 
apresentação do antígeno. A 
inibição da apresentação 
antigênica bloqueia a montagem e 
expressão de moléculas de MHC de 
classe I e a exibição de peptídeos 
virais. Como resultado, as células 
infectadas por esses vírus não 
podem ser reconhecidas nem mortas 
por CTLs CD8+. Como já discutido, 
as células NK são ativadas por 
células infectadas, especialmente 
na ausência de moléculas de MCH 
de classe I. Alguns vírus podem 
produzir proteínas que atuam como 
ligantes de receptores de inibição 
das células NK e, assim, inibem a 
ativação dessas células. 
Veja que o vírus pode agir em 
qualquer uma das etapas da via 
de MHC 1 
 
3. Alguns vírus produzem moléculas 
que inibem a resposta imune. Os 
poxvírus codificam moléculas que 
são secretadas por células 
infectadas e se ligam a várias 
citocinas, incluindo IFN-γ, TNF, IL-1, 
IL-18 e quimiocinas. As proteínasligantes de citocinas podem atuar 
como antagonistas competitivos das 
citocinas. 
4.Algumas infecções virais crônicas 
estão associadas à falha das 
respostas de CTLs, chamada 
exaustão, a qual permite a 
persistência viral. Há evidência de 
exaustão da célula T CD8+ em 
infecções virais humanas crônicas, 
incluindo as infecções por HIV e 
pelo vírus da hepatite. 
A exaustão de células T se 
desenvolve como resultado da 
exposição persistente ao antígeno. 
As células T CD8+ que sofreram 
exaustão têm numerosos defeitos 
funcionais, como proliferação 
diminuída, redução da produção de 
IFN-γ, atividade citotóxica fraca e, 
assim, são incapazes de erradicar 
infecções. As células expressam 
altos níveis de múltiplos receptores 
de inibição, particularmente PD-1 
 
5. Os vírus podem infectar e destruir 
ou inativar células 
imunocompetentes. O exemplo 
evidente é o HIV, que sobrevive 
infectando e eliminando as células T 
CD4+, principais indutoras das 
respostas imunes a antígenos 
proteicos. 
Em infecções agudas, as células T CD8+ 
diferenciam-se em CTLs que eliminam as 
células infectadas. Em situações de 
exposição antigênica persistente ou 
crônica, a resposta das células T CD8+ 
é suprimida pela expressão e 
acoplamento de PD-1 e outros 
receptores de inibição. 
 
 
REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. EXPLICAR OS TIPOS DE IMUNODEFICIÊNCIA (2 
TIPOS: PRIMÁRIO E SECUNDÁRIO); 
VISÃO GERAL DAS IMUNODEFICIÊNCIAS 
 A principal consequência da 
imunodeficiência é o aumento da 
susceptibilidade à infecção; 
 Pacientes com imunodeficiências 
também são suscetíveis a certos 
tipos de câncer; 
 Paradoxalmente, certas 
imunodeficiências estão associadas 
a uma maior incidência de 
autoimunidade; 
 A imunodeficiência pode resultar de 
defeitos no desenvolvimento ou na 
ativação dos linfócitos, ou de 
defeitos nos mecanismos efetores 
da 
 imunidade inata e adaptativa. 
IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 
(CONGÊNITAS) 
Em diferentes imunodeficiências primárias, a 
etiologia da anormalidade pode estar em 
componentes do sistema imune inato, ou em 
distintos estágios de desenvolvimento dos 
linfócitos, ou nas respostas dos linfócitos 
maduros aos estímulos antigênicos. 
DEFEITOS NA IMUNIDADE INATA 
A imunidade inata constitui a primeira linha 
de defesa contra organismos infecciosos. 
Dois importantes componentes da 
imunidade inata são os fagócitos e o 
complemento, os quais também participam 
das fases efetoras da imunidade 
adaptativa. Portanto, distúrbios congênitos 
dos fagócitos e do sistema complemento 
resultam em infecções recorrentes. 
Doença granulomatosa crônica (DGC) 
 É causada por mutações em 
componentes do complexo 
enzimático da oxidase dos 
fagócitos (phox). 
 Ocasiona defeitos na produção de 
espécies reativas do oxigênio pelos 
fagócitos; infecções intracelulares 
bacterianas e fúngicas recorrentes 
 O mecanismo patológico gera 
uma mutação nos genes que 
codificam proteínas do complexo 
oxidase dos fagócitos; phox91 
(subunidade α do citocromo b558) 
está mutada na forma ligada ao X 
Deficiências de Adesão Leucocitária 
 As deficiências de adesão 
leucocitária representam um 
grupo de distúrbios autossômicos 
recessivos causados por defeitos 
nas moléculas de adesão dos 
leucócitos e do endotélio. 
 São caracterizadas por uma falha 
no recrutamento dos leucócitos, 
particularmente neutrófilos, para os 
locais de infecção, resultando em 
periodontite grave e outras 
infecções recorrentes no início da 
vida, bem como em incapacidade 
de formar pus 
Tem dois tipos: 
Deficiência de adesão leucocitária tipo 1 
 É uma doença autossômica 
recessiva rara, caracterizada por 
infecções bacterianas e fúngicas 
recorrentes e comprometimento na 
cicatrização de feridas. 
 Atraso na separação do cordão 
umbilical e leucocitose são 
comuns. 
 Nesses pacientes, a maioria das 
funções dependentes da adesão 
dos leucócitos está defeituosa, 
incluindo a aderência ao 
endotélio, a agregação e a 
quimiotaxia de neutrófilos, 
fagocitose e citotoxicidade 
mediada por neutrófilos, células 
NK e linfócitos T. 
 A base molecular do defeito é a 
expressão reduzida ou ausente 
das integrinas β2 (heterodímeros 
de CD18 e da família CD11 de 
glicoproteínas), devido a várias 
mutações no gene CD18. 
Deficiência de adesão leucocitária tipo 2 
 É outro distúrbio raro no qual, 
assim como na LAD-1, as crianças 
apresentam infecções recorrentes 
e leucocitose, mas também 
exibem grave retardo mental e 
de crescimento. 
 A LAD-2 não está associada a 
defeitos das integrinas, mas 
resulta de uma ausência de sialil 
Lewis X, o ligante de carboidratos 
tetrassacarídicos presente em 
neutrófilos e outros leucócitos, 
necessário para a ligação a E-
selectina e a P-selectina no 
endotélio ativado por citocinas. 
Deficiência de adesão leucocitária tipo 3 
 Pacientes com LAD-3 se 
apresentam clinicamente com 
infecções repetidas e atraso na 
separação umbilical, como na 
LAD-1. 
 Porém, esses pacientes também 
têm um distúrbio de coagulação 
potencialmente fatal que requer 
transfusões sanguíneas em função 
do defeito de agregação 
plaquetária, mesmo com 
contagens normais de plaquetas. 
Essa deficiência é causada por um 
defeito na via de sinalização de 
dentro para fora, que medeia a 
ativação da integrina induzida 
por quimiocina, necessária para a 
ligação firme dos leucócitos ao 
endotélio (Capítulo 3) e para a 
agregação plaquetária. 
Defeitos nas Células Nk e Fagócitos 
 É uma doença autossômica 
recessiva rara, caracterizada por 
infecções recorrentes por bactérias 
piogênicas, albinismo oculocutâneo 
parcial e infiltração de diversos 
órgãos por linfócitos não 
neoplásicos. 
 Os neutrófilos, monócitos e linfócitos 
desses pacientes contêm lisossomos 
gigantes. A doença é causada por 
mutações no gene que codifica a 
proteína LYST, que regula o 
tráfego intracelular dos lisossomos. 
 As mutações resultam em fusão 
defeituosa dos fagolisossomos em 
neutrófilos e macrófagos (causando 
resistência reduzida às infecções), 
formação defeituosa de 
melanossomos nos melanócitos 
(causando albinismo) e 
anormalidades lisossômicas em 
células do sistema nervoso 
(causando defeitos em nervos) e em 
plaquetas (causando distúrbios de 
coagulação). 
 Lisossomos gigantes se formam nos 
neutrófilos durante sua maturação a 
partir de precursores mieloides. 
Alguns desses precursores dos 
neutrófilos morrem prematuramente, 
resultando em leucopenia 
moderada. Os neutrófilos que 
sobrevivem podem conter níveis 
reduzidos de enzimas lisossômicas, 
que normalmente atuam no killing 
microbiano. 
 A quimiotaxia e a fagocitose nessas 
células também são defeituosas, 
contribuindo ainda mais para a sua 
atividade microbicida deficiente. 
 A função das células NK nos 
pacientes é prejudicada, 
provavelmente em decorrência de 
uma anormalidade nos grânulos 
citoplasmáticos que armazenam as 
proteínas que medeiam a 
citotoxicidade. A gravidade do 
defeito na função de linfócitos T 
citotóxicos (CTLs, do inglês, 
cytotoxic T lymphocytes) é variável 
entre os pacientes. 
Se o lisossomo atua na digestão intracelular 
e esse defeito é nas células NK e fagócitos, 
estaria correto pensar que os lisossomos das 
outras células imunes fazem uma hipertrofia 
por compensação? 
 
IMUNODEFICIÊNCIAS COMBINADAS GRAVES 
As imunodeficiências que afetam tanto a 
imunidade humoral como a imunidade 
mediada por células são chamadas 
imunodeficiências combinadas graves. 
É uma consequência do desenvolvimento 
comprometido de linfócitos T associado ou 
não a defeitos na maturação de células B. 
Mutações em genes envolvidos em 
diferentes etapas do desenvolvimento de 
linfócitos podem causar SCID 
(imunodeficiência combinada grave).As imunodeficiências primárias causadas 
por defeitos genéticos na maturação de 
linfócitos são mostradas. Esses defeitos 
podem afetar somente a maturação das 
células T, somente a maturação das células 
B, ou ambas. 
DEFICIÊNCIAS DE ANTICORPOS: DEFEITOS NO 
DESENVOLVIMENTO E ATIVAÇÃO DAS 
CÉLULAS B 
Enquanto os defeitos no desenvolvimento 
das células T ou no desenvolvimento 
conjunto das células T e B contribuem para o 
fenótipo de SCID, defeitos mais restritos às 
células B resultam em doenças nas quais a 
anormalidade primária está na produção 
de anticorpos. 
Algumas dessas doenças são causadas por 
defeitos no desenvolvimento das células B e 
outras são causadas por anormalidades na 
ativação da célula B e da síntese de 
anticorpos. 
Em um subconjunto de síndromes de hiper-
IgM, discutidas adiante, as deficiências de 
anticorpos também são acompanhadas por 
defeitos na ativação de macrófagos e 
APCs, o que, por sua vez, resulta em 
atenuação da imunidade mediada por 
células. 
Agamaglobulinemia Ligada ao X 
Um Defeito na Sinalização Pré-Bcr Ligada 
ao X A agamaglobulinemia ligada ao X, 
também chamada agamaglobulinemia de 
Bruton, é causada por mutações ou deleções 
no gene que codifica uma enzima chamada 
tirosina quinase de Bruton (Btk, do inglês, 
Bruton tyrosine kinase), as quais resultam na 
falha de amadurecimento das células B 
após o estágio de células pré-B na medula 
óssea. 
Defeitos na Diferenciação de Células B: 
Imunodeficiência Comum Variável (CVID) 
A CVID é um grupo heterogêneo de 
doenças definidas por níveis séricos 
reduzidos de Ig, falha na resposta de 
anticorpos às infecções e vacinas e aumento 
da incidência de infecções. 
Defeitos na Ativação da Célula B 
Dependente da Célula T: Síndromes de 
Hiper-IgM 
A síndrome de hiper-IgM ligada ao X é 
causada por mutações no gene que codifica 
a molécula efetora da célula T CD40 -
ligante (CD40L ou CD154). A síndrome de 
hiper-IgM é uma doença rara associada a 
um defeito na troca para os isotipos IgG e 
IgA em células B; a produção desses 
anticorpos está, portanto, reduzida, e o 
principal isotipo detectado no sangue é 
IgM. 
IMUNODEFICIÊNCIAS SECUNDÁRIAS 
(ADQUIRIDAS) 
As deficiências do sistema imunológico 
frequentemente se desenvolvem em 
decorrência de normalidades que não são 
genéticas, mas adquiridas ao longo da vida 
(Tabela 21.6). As doenças de 
imunodeficiência adquirida são, de fato, 
mais comuns do que as imunodeficiências 
congênitas e são causadas por uma 
variedade de mecanismos patogênicos. 
TABELA: 
 
 
 
 
 
 
As doenças nas quais a imunodeficiência é um 
elemento complicador frequente incluem 
desnutrição, neoplasias e infecções. 
Desnutrição: é razoável presumir que os 
distúrbios metabólicos globais nesses 
indivíduos, causados pela ingestão 
deficiente de proteína, gordura, vitaminas e 
minerais afetarão de forma adversa a 
maturação e a função das células do 
sistema imune. 
Câncer: pessoas são normalmente suscetíveis 
à infecção em decorrência do 
comprometimento da resposta imune celular 
e humoral a vários microrganismos. Tumores 
da medula óssea, incluindo os cânceres com 
metástases para a medula óssea e as 
leucemias que se desenvolvem na medula, 
podem interferir no crescimento e 
desenvolvimento de linfócitos normais e de 
outros leucócitos. Além disso, os tumores 
podem produzir substâncias que interferem 
no desenvolvimento ou na função dos 
linfócitos. 
Infecções: vários tipos de infecções levam à 
imunossupressão. Alguns vírus, além do HIV, 
são conhecidos por prejudicar as respostas 
imunes; exemplos deles incluem o vírus do 
sarampo e o vírus linfotrópico de células T 
humanas tipo 1. Ambos os vírus podem 
infectar os linfócitos, o que pode ser a base 
para os seus efeitos imunossupressores. 
OBS: A imunossupressão iatrogênica (causa 
médica) é mais frequentemente causada 
por terapias com fármacos que eliminam ou 
inativam funcionalmente os linfócitos, ou 
bloqueiam a função de citocinas produzidas 
pelas células imunes inatas e pelos linfócitos. 
VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA E A 
SÍNDROME DA IMUNODEFICIÊNCIA 
ADQUIRIDA 
A AIDS é a doença causada pela infecção 
com HIV e caracteriza-se por uma profunda 
imunossupressão com infecções oportunistas 
e tumores malignos associados, emaciação e 
degeneração do SNC. O HIV infecta 
primariamente células do sistema 
imunológico, incluindo células T CD4+ 
auxiliares, macrófagos e células dendríticas. 
Características Moleculares e Biológicas do 
HIV 
O HIV é um membro da família dos 
lentivírus de retrovírus animais. Dois tipos de 
HIV intimamente relacionados, denominados 
de HIV-1 e HIV-2, foram identificados. 
O HIV-1 é, de longe, a causa mais comum 
de AIDS; o HIV-2, que difere em estrutura 
genômica e antigenicidade, causa uma 
forma de AIDS de progressão mais lenta do 
que a doença associada ao HIV-1. 
Ciclo de Vida Viral 
A infecção das células pelo HIV inicia-se 
quando a glicoproteína gp120 do envelope 
viral liga-se a duas proteínas da célula 
hospedeira, o CD4 e um correceptor que é 
geralmente um receptor de quimiocinas 
Os receptores de quimiocinas mais 
importantes que atuam como correceptores 
para o HIV são o CXCR4 e o CCR5. 
Uma vez que um vírion do HIV entra em 
uma célula, as enzimas no interior do 
complexo de nucleoproteína tornam-se 
ativas e iniciam o ciclo replicativo viral 
A transcrição dos genes do provírus de DNA 
integrado é regulada pela LTR upstream 
aos genes estruturais virais, sendo que as 
citocinas e outros estímulos que ativam as 
células T e os macrófagos amplificam a 
transcrição gênica viral. 
A síntese de partículas virais infecciosas 
maduras começa assim que os transcritos de 
RNA viral completos são sintetizados e os 
genes virais expressos como proteínas 
 
 Progressão do HIV 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fatos importantes: 
- A doença causada pelo HIV começa 
com uma infecção aguda, que é apenas 
parcialmente controlada pela resposta 
imune do hospedeiro, e evolui para uma 
infecção crônica progressiva de tecidos 
linfoides periféricos; 
- A infecção aguda (inicial) caracteriza-
se pela infecção de células T CD4+ 
ativadas em tecidos linfoides de mucosa 
e pela morte de muitas células infectadas 
e de células T CD4+ bystander 
abortivamente infectadas; 
- A transição da fase aguda para a fase 
crônica da infecção é acompanhada pela 
disseminação do vírus, viremia e o 
desenvolvimento de respostas imunes 
adaptativas pelo hospedeiro; 
- Na fase seguinte, a fase crônica da 
doença, os linfonodos e o baço constituem 
locais de replicação contínua do HIV e de 
destruição celular. 
Mecanismos da Imunodeficiência Causada 
pelo HIV 
A infecção pelo HIV resulta em 
comprometimento funcional dos sistemas 
imunes adaptativo e inato. 
Os defeitos mais proeminentes ocorrem 
na imunidade mediada por células, que 
resulta da destruição de células T CD4+. 
As células T CD4+ infectadas e 
possivelmente as não infectadas podem 
ser perdidas. 
Há três mecanismos principais que 
contribuem com a perda das células T 
CD4+ infectadas – efeitos citopáticos da 
infecção viral, destruição pelas células T 
citotóxicas antígeno-específicas, além de 
ativação do inflamassomo e eliminação 
de células infectadas por piroptose. 
Uma causa importante de perda das células 
T CD4+ em indivíduos infectados pelo HIV é 
o efeito direito da infecção viral nessas 
células. 
• O processo de produção viral, com a 
expressão da gp41 na membrana 
plasmática e o brotamento de partículas 
virais, pode levar a um aumento de 
permeabilidade da membrana plasmática 
e influxo de quantidades letais de cálcio (o 
que induz apoptose) ou à lise osmótica da 
célula (causada pelo influxo de água). 
• A produção viral pode interferir na síntese 
proteica celular e, desse modo,levar à 
morte da célula. 
• As membranas plasmáticas das células T 
infectadas pelo HIV e das células T CD4+ 
não infectadas se fundem em decorrência 
de interações gp120-CD4, e há formação 
de células gigantes multinucleadas ou 
sincícios. O processo de formação de 
sincícios induzido pelo HIV pode ser letal 
para as células T infectadas pelo 
vírus, bem como para as células T CD4+ 
não infectadas que se fundem às células 
infectadas. 
Outro mecanismo de morte celular é a 
deleção de células T CD4+ infectadas por 
células T CD8+ citotóxicas. 
- Antes do início da depleção extensiva de 
células T CD4+, algumas respostas de 
células T CD8+ contra o vírus são induzidas 
e podem contribuir para a depleção de 
células T CD4+ infectadas. 
A infecção abortiva de células T CD4+ 
pode levar à ativação do inflamossomo e 
piroptose. 
Os macrófagos, as células dendríticas e as 
células dendríticas foliculares (FDCs, do 
inglês, follicular dendritic cells) podem ser 
infectadas ou lesadas pelo HIV, e as suas 
anormalidades também contribuem para a 
progressão da imunodeficiência. 
• Os macrófagos expressam níveis muito 
mais baixos de CD4 do que os linfócitos T 
auxiliares, mas eles expressam os 
correceptores CCR5 e são suscetíveis à 
infecção pelo HIV. Entretanto, os 
macrófagos são relativamente resistentes 
aos efeitos citopáticos do HIV. Os 
macrófagos também podem ser infectados 
por uma rota independente da 
gp120/gp41, como a fagocitose de outras 
células infectadas ou a endocitose de vírions 
do HIV recobertos por anticorpos mediada 
pelo receptor Fc. Como os macrófagos 
podem ser infectados, mas não são 
normalmente destruídos pelo HIV, eles 
podem se tornar um reservatório viral. 
• As células dendríticas também podem ser 
infectadas pelo HIV. Como os macrófagos, 
as células dendríticas não são diretamente 
lesadas na infecção pelo HIV. Contudo, 
essas células fazem contato íntimo com as 
células T naive no decorrer da 
apresentação de antígenos. Sugere-se que 
as células dendríticas infectam as células T 
naive durante esses encontros que podem 
ser uma via de propagação da infecção. 
Reservatórios do HIV e Renovação Viral 
Os vírus detectados no sangue dos 
pacientes são produzidos principalmente 
pelas células T CD4+ infectadas de vida 
curta e, em menores quantidades, por 
outras células infectadas. 
Aproximadamente 5% do vírus no plasma é 
produzido por macrófagos, que apresentam 
uma renovação mais lenta (meia-vida de 
cerca de 2 semanas). 
Admite-se a hipótese de que uma pequena 
fração do vírus, talvez algo como 1%, 
esteja presente em células T de memória 
infectadas de forma latente. Devido ao 
longo ciclo de vida das células de memória, 
pode levar décadas para que esse 
reservatório viral seja eliminado, mesmo 
que todos os novos ciclos de infecção sejam 
bloqueados.