Unidade3 Propriedades farmacocinéticas dos fármacos

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UNIDADE UNIDADE 3 3 –– PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS DOS DOS 
FÁRMACOSFÁRMACOS
“A substância que melhor interage com o alvo molecular não é, necessariamente, a
melhor para uso clínico.”
FARMACOCINÉTICA: é o estudo de como um fármaco alcança o seu alvo
molecular de ação.molecular de ação.
�Absorção
�Distribuição
�Metabolismo
�Eliminação
ADME
A. ABSORÇÃO
� O fármaco deverá ser resistente ao pH ácido do estômago;
� O fármaco deverá ser resistente à ação de enzimas digestivas;
� O fármaco (ou parte do fármaco) deverá ser resistente ao metabolismo de
primeira passagem;
� O fármaco deverá apresentar um balanço lipo/hidrofílico adequado :
- Coeficiente de partição (logP)
- Grau de ionização (pKa versus pH)
Fluoxetina ClorpromazinaFluoxetina
Salbutamol
Clorpromazina
Primaquina
Atropina
- REGRA DOS 5 DE LIPINSKI
1) Peso molecular menor que 500;
2) Até cinco grupos doadores de ligação de hidrogênio;
3) Até dez grupos aceptores de ligação de hidrogênio;
4) Coeficiente de partição (logP) menor que 5.
Atorvastatina
MM: 558,64 g/mol
Ciclosporina
MM: 1202,61 g/mol
- REGRA DE VEBER
1) Área de superfície polar ≤ 140 A°e número de ligações rotacionáveis ≤ 10;
OU
2) Doadores e aceptores de ligação de hidrogênio ≤ 12 no total e ligações
rotacionáveis ≤ 10 (7*) .
Paracetamol
� Fármacos polares – são pobremente absorvidos por via oral e devem ser
administrados por via parenteral. EXCEÇÃO:
• Fármacos que utilizam o transporte ativo através de membranas. Ex.:
Levodopa Fenilalanina
• Fármacos conjugados com peptídeos.
Fluoruacila Timina Uracila
• Fármacos internalizados por pinocitose.
- OBS.: Fármacos planejados para serem propositalmente polares. Ex.:
Antibióticos que atuam em infecções intestinais.
B. DISTRIBUIÇÃO:
- O sangue é o veículo que transporta o fármaco até o seu local de ação.
- Para exercer seu efeito farmacológico o fármaco não deve fica restrito ao
sangue → Ligação às proteínas plasmáticas.
Situações especiais:
• Fármacos lipofílicos versus acúmulo no tecido adiposo.
• Fármacos ionizados apresentam afinidade por macromoléculas orgânicas,• Fármacos ionizados apresentam afinidade por macromoléculas orgânicas,
especialmente pela albumina → diminuição da quantidade de fármaco livre.
• Barreira hematoencefálica → balanço lipo/hidrofílico.
• Placenta.
• Interações medicamentosas:
Varfarina Metotrexato Sulfonamidas
C. METABOLISMO:
- Transformações enzimáticas nas estruturas químicas dos fármacos podem
alterar significativamente sua interação com o alvo molecular, seja dificultando
sua interação com o biorreceptor natural, seja favorecendo alterações com
outros biorreceptores.
Importância do estudo do metabolismo dos fármacos:Importância do estudo do metabolismo dos fármacos:
• Prever a estrutura química dos metabólitos majoritários, através da análise
cuidadosa de suas estruturas químicas e vias metabólicas → Toxicidade dos
metabólitos.
• Permitir a introdução de modificações moleculares para aprimoramento da
biodisponibilidade ou eficácia dos fármacos → Planejamento de fármacos
resistentes ao metabolismo.
METABOLISMO DE FÁRMACOS
FÁRMACO INATIVO Metabólito ativo
(PRÓ-FÁRMACO) (Bioativação)
FÁRMACO ATIVO Metabólito inativoFÁRMACO ATIVO Metabólito inativo
(Bioinativação)
FÁRMACO ATIVO Metabólito ativo
(Toxicidade)
� FASE I DO METABOLISMO DE FÁRMACOS (Biotransformação)
- oxidação;
- redução;
- hidrólise.
� FASE II DO METABOLISMO DE FÁRMACOS (Conjugação)
- acilação;
- metilação;- metilação;
- sulfatação;
- glicuronidação;
- conjugação com glutationa.
- Modificações na estrutura química do fármaco � aumento da polaridade �
eliminação.
Principal sistema microssomal: citocromo P450
FASE I: Objetivo: tornar o fármaco mais polar � introdução ou
desmascaramento de grupamentos polares
- Oxidação de grupo alquila de “fácil acesso”:
- Oxidação de grupo alquila vizinho à carbono sp ou sp2:
- Oxidação de carbono αααα à heteroátomo:
-Oxidação de alcenos e anéis aromáticos:
- Reações de hidrólise:
- Interferências estéricas e eletrônicas nas reações de hidrólise:
- Interferências estéricas e eletrônicas nas reações de hidrólise:
- Interferências estéricas e eletrônicas nas reações de hidrólise:
FASE II:
- Objetivo: tornar o fármaco mais hidrossolúvel
- Antes da Fase I: METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM
- Grupos necessários: -OH, -COOH, -NH2, -SH etc.
- Glicuronidações:
-Sulfatações:
-Metilações:
- Acilações:
-Conjugação com a glutationa: eliminação de substâncias alquilantes
potencialmente tóxicas.
IMPORTÂNCIA CLÍNICA:
- aspectos individuais na atividade enzimática.
- metabólitos tóxicos ou inativos. Ex.:paracetamol.
- fármacos indutores hepáticos:
- fármacos inibidores hepáticos:
NH
NH
O
O
O CH3CH2OH
fenobarbital etanol
- fármacos inibidores hepáticos:
N
HN
S
H
N
H
N CH3
H3C
N
C
N
N
S
O
CH3
O
ON
H3C
H3C OCH3
F
F
N
N
N
N
NN
HO
fluconazol
diltiazemcimetidina
D. ELIMINAÇÃO:
- Os fármacos podem ser eliminados através do suor, ar exalado ou bile, 
mas a via mais comum para a eliminação de fármacos é a renal;
- Os rins filtram o sangue. Substâncias apolares serão reabsorvidas na 
corrente sanguínea, mas substâncias polares são retidas nos néfrons e 
eliminadas na urina.eliminadas na urina.