Tutorial: Anatomia/Histologia/Fisiologia do Pâncreas

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Módulo: Metabolismo Corporal
Problema 06: Bebê gigante!
· Objetivo 1: Explicar anatomia, histologia e fisiologia do pâncreas
O pâncreas é uma glândula acessória da digestão, alongada, retroperitoneal, situada sobrejacente e transversalmente aos corpos das vértebras L I e L II (o nível do plano transpilórico) na parede posterior do abdome. Situa-se atrás do estômago, entre o duodeno à direita e o baço à esquerda. O mesocolo transverso está fixado à sua margem anterior.
O pâncreas é tanto uma glândula exócrina, que produz sucos digestivos, quanto uma glândula
endócrina, que produz hormônios.
O pâncreas, situado na parede posterior do corpo, sob o peritônio, tem quatro regiões: o
processo uncinado, a cabeça, o corpo e a cauda. Esta glândula mede cerca de 25 cm de comprimento,
5 cm de largura e 1 a 2 cm de espessura, e pesa aproximadamente 150 g. Sua delicada cápsula de
tecido conjuntivo forma septos, que subdividem a glândula em lóbulos. O suprimento vascular e
nervoso do pâncreas, assim como o sistema de ductos, percorre estes compartimentos de tecido
conjuntivo. O pâncreas produz secreções exócrinas e endócrinas. Os componentes endócrinos do
pâncreas, as ilhotas de Langerhans, estão dispersos entre os ácinos secretores exócrinos.
· Secreção exócrina (suco pancreático produzido pelas células acinares) que é liberada no duodeno através dos ductos pancreáticos principal e acessório
· Secreções endócrinas (glucagon e insulina, produzidos pelas ilhotas pancreáticas [de Langerhans]) que passam para o sangue.
Anatomia do Pâncreas
Para fins descritivos, o pâncreas é dividido em quatro partes: cabeça, colo, corpo e cauda.
A cabeça do pâncreas é a parte expandida da glândula que é circundada pela curvatura em forma de C do duodeno à direita dos vasos mesentéricos superiores logo abaixo do plano transpilórico. Está firmemente fixada à face medial das partes descendente e horizontal do duodeno. O processo uncinado, uma projeção da parte inferior da cabeça do pâncreas, estende- se medialmente para a esquerda, posteriormente à AMS. A cabeça do pâncreas está apoiada posteriormente na VCI, artéria e veia renais direitas, e veia renal esquerda. Em seu trajeto para se abrir na parte descendente do duodeno, o ducto colédoco situa-se em um sulco na face póstero superior da cabeça ou está inserido em sua substância.
O colo do pâncreas é curto (1,5 a 2 cm) e está situado sobre os vasos mesentéricos superiores, que deixam um sulco em sua face posterior. A face anterior do colo, coberta por peritônio, está situada adjacente ao piloro do estômago. A VMS une-se à veia esplênica posterior ao colo para formar a veia porta.
O corpo do pâncreas é o prosseguimento do colo e situa-se à esquerda dos vasos mesentéricos superiores, passando sobre a aorta e a vértebra L II, logo acima do plano transpilórico e posteriormente à bolsa omental. A face anterior do corpo do pâncreas é coberta por peritônio, está situada no assoalho da bolsa omental e forma parte do leito do estômago. A face posterior do corpo do pâncreas não tem peritônio e está em contato com a aorta, AMS, glândula suprarrenal esquerda, rim esquerdo e vasos renais esquerdos.
A cauda do pâncreas situa-se anteriormente ao rim esquerdo, onde está intimamente relacionada ao hilo esplênico e à flexura esquerda do colo. A cauda é relativamente móvel e passa entre as camadas do ligamento esplenorrenal junto com os vasos esplênicos.
O ducto pancreático principal começa na cauda do pâncreas e atravessa o parênquima da glândula até a cabeça do pâncreas: aí ele se volta inferiormente e tem íntima relação com o ducto colédoco. O ducto pancreático principal e o ducto colédoco geralmente se unem para formar a ampola hepatopancreática (de Vater) curta e dilatada, que se abre na parte descendente do duodeno, no cume da papila maior do duodeno. Em no mínimo 25% das pessoas, os ductos se abrem no duodeno separadamente.
O músculo esfíncter do ducto pancreático (ao redor da parte terminal do ducto pancreático), o músculo esfíncter do ducto colédoco (ao redor da extremidade do ducto colédoco) e o músculo esfíncter da ampola hepatopancreática (de Oddi), ao redor da ampola hepatopancreática, são esfíncteres de músculo liso que controlam o fluxo de bile e de suco pancreático para a ampola e impedem o refluxo do conteúdo duodenal para a ampola hepatopancreática.
O ducto pancreático acessório abre-se no duodeno no cume da papila menor do duodeno. Em geral, o ducto acessório comunica-se com o ducto pancreático principal. Em alguns casos, o ducto pancreático principal é menor do que o ducto pancreático acessório e pode não haver conexão entre os dois. Nesses casos, o ducto acessório conduz a maior parte do suco pancreático.
A irrigação arterial do pâncreas provém principalmente dos ramos da artéria esplênica, que é muito tortuosa. Várias artérias pancreáticas formam diversos arcos com ramos pancreáticos das artérias gastroduodenal e mesentérica superior. Até 10 ramos da artéria esplênica irrigam o corpo e a cauda do pâncreas. As artérias pancreaticoduodenais superiores anterior e posterior, ramos da artéria gastroduodenal, e as artérias pancreaticoduodenais inferiores anterior e posterior, ramos da AMS, formam arcos anteriores e posteriores que irrigam a cabeça do pâncreas.
A drenagem venosa do pâncreas é feita por meio das veias pancreáticas correspondentes, tributárias das partes esplênica e mesentérica superior da veia porta; a maioria delas drena para a veia esplênica.
Os vasos linfáticos pancreáticos acompanham os vasos sanguíneos. A maioria dos vasos termina nos linfonodos pancreáticos esplênicos, situados ao longo da artéria esplênica. Alguns vasos terminam nos linfonodos pilóricos.
Os vasos eferentes desses linfonodos drenam para os linfonodos mesentéricos superiores ou para os linfonodos celíacos através dos linfonodos hepáticos.
Os nervos do pâncreas são derivados dos nervos vago e esplâncnico abdominopélvico que atravessam o diafragma. As fibras parassimpáticas e simpáticas chegam ao pâncreas ao longo das artérias do plexo celíaco e do plexo mesentérico superior (ver também “Resumo da inervação das vísceras abdominais”, mais adiante). Além das fibras simpáticas que seguem para os vasos sanguíneos, fibras simpáticas e parassimpáticas são distribuídas para as células acinares
e ilhotas pancreáticas. As fibras parassimpáticas são secretomotoras, mas a secreção pancreática é mediada principalmente por secretina e colecistocinina, hormônios secretados pelas células epiteliais do duodeno e parte proximal da mucosa intestinal sob o estímulo do conteúdo ácido do estômago.
Histologia do Pâncreas
· Parte Exócrina
O pâncreas exócrino é uma glândula acinosa composta que produz diariamente 1.200 mL de fluido
rico em bicarbonato contendo proenzimas digestivas. Cerca de 40 a 50 células formam um ácino seroso arredondado ou oval, cujo lúmen é ocupado por três ou quatro células centroacinosas, que
representam o início do sistema de ductos do pâncreas. A presença de células centroacinosas no centro do ácino é uma característica distintitiva desta glândula.
Porções Secretoras e Ductos
As células acinosas do pâncreas têm receptores para colecistocinina e acetilcolina, enquanto as células centroacinosas e os ductos intercalares possuem receptores para secretina e, talvez, para acetilcolina.
Cada célula acinosa tem o formato de uma pirâmide truncada, com sua base apoiada sobre a lâmina basal, separando as células acinosas do compartimento de tecido conjuntivo. O núcleo
arredondado da célula é posicionado no citoplasma basal e circundado por citoplasma basófilo. O citoplasma apical da célula, voltado para o lúmen do ácino, é preenchido por grânulos de secreção (grânulos de zimogênio) contendo proenzimas, cujo número diminui após uma refeição. A região do aparelho de Golgi, situada entre o núcleo e os grânulos de zimogênio, varia de tamanho e em relação inversa à concentração de grânulos de zimogênio.
As membranas plasmáticas de superfície basal das células acinosas têm receptores para o
hormônio colecistoquininae para o neurotransmissor acetilcolina, liberado por fibras nervosas
parassimpáticas pós-ganglionares. Eletromicrografias de células acinosas mostram um abundante
REG localizado no citoplasma basal, um rico suprimento de polissomas e numerosas mitocôndrias
exibindo grânulos da matriz. O aparelho de Golgi é bem desenvolvido, mas varia de tamanho, sendo
menor quando os grânulos de zimogênio são numerosos e maior após os grânulos liberarem seu
conteúdo.
Os grânulos de zimogênio podem liberar seu conteúdo individualmente, ou muitas vesículas secretoras podem se fundir umas às outras, formando um canal que parte do citoplasma apical para o
lúmen do ácino.
O sistema de ductos do pâncreas inicia-se no centro de cada ácino, com o surgimento dos
ductos intercalares, cujas porções iniciais são constituídas de células centroacinosas claras e
cubóides baixa.. As células centroacinosas e os ductos intercalares possuem receptores na sua membrana plasmática basal para o hormônio secretina e possivelmente para a acetilcolina, liberada pelas fibras parassimpáticas pós-ganglionares. Os ductos intercalares se unem uns aos outros para formarem os ductos intralobulares maiores, que em sua maioria convergem para formarem os ductos interlobulares. Esses ductos são envolvidos por uma quantidade considerável de tecido conjuntivo e liberam seu conteúdo no ducto pancreático principal, que se une ao ducto biliar comum antes de abrir-se no duodeno na papila de Vater.
Histofisiologia do Pâncreas Exócrino
As células acinosas serosas produzem e liberam enzimas digestivas, enquanto as células centroacinosas e as células dos ductos intercalares liberam uma solução tamponante rica em
bicarbonato.
As células acinosas do pâncreas exócrino produzem, armazenam e liberam um grande número
de enzimas: amilase pancreática, lipase pancreática, ribonuclease, desoxirribonuclease (DNase) e as
proenzimas tripsinogênio, quimotripsinogênio, procarboxipeptidase e pro elastase. As células também produzem um inibidor da tripsina, uma proteína que protege a célula da ativação intracelula acidental da tripsina.
A liberação das enzimas pancreáticas é induzida pelo hormônio colecistoquinina (ou pancreozimina), produzido pelas células do SNED do intestino delgado (especialmente do duodeno), assim como pela acetilcolina liberada pelas fibras parassimpáticas pós-ganglionares.
As células centroacinosas e os ductos intercalares produzem um líquido seroso alcalino, rico em bicarbonato, que neutraliza e tampona o quimo ácido que chega ao duodeno proveniente da região
pilórica do estômago. Este fluido é pobre em enzimas, e sua liberação é induzida pelo hormônio
secretina, produzido pelas células enteroendócrinas do intestino delgado em associação com a
acetilcolina, liberada pelas fibras parassimpáticas pós-ganglionares. Desta forma, as secreções ricas em enzimas e pobres em enzimas são reguladas separadamente, permitindo que as duas secreções possam ser liberadas em momentos diferentes ou concomitantemente.
O mecanismo admitido para a secreção de íons bicarbonato é que ele seja facilitado pela
enzima anidrase carbônica, que catalisa a formação do ácido carbônico (H2CO3) a partir da água
(H2O) e do dióxido de carbono (CO2). No meio aquoso do citossol, o H2CO3 se dissocia formando
H+ e HCO3-; o HCO3- é ativamente transportado para o lúmen do ducto, enquanto o íon hidrogênio
(H+) é transportado para os elementos do tecido conjuntivo.
CORRELAÇÕES CLÍNICAS
Ocasionalmente, as enzimas digestivas pancreáticas tornam-se ativas no citoplasma das células
acinosas, resultando em pancreatite aguda, que é freqüentemente fatal. As alterações histológicas
envolvem uma reação inflamatória, necrose dos vasos sangüíneos, proteólise do parênquima
pancreático, e destruição enzimática das células adiposas não somente no pâncreas, mas também
na região em torno dele na cavidade abdominal.
O câncer do pâncreas é a quinta causa de mortalidade entre todos os cânceres, matando
cerca de 25.000 pessoas por ano nos Estados Unidos. Menos de 50% dos pacientes sobrevivem
por mais de 1 ano, e menos de 5% sobrevivem por 5 anos. Os homens são mais suscetíveis que as
mulheres. Os fumantes têm um risco 70% maior de desenvolverem câncer pancreático que os não-
fumantes.
· Parte Endócrina
O pâncreas endócrino é constituído de agregados esféricos de células, conhecidos como
ilhotas de Langerhans, que estão dispersos entre os ácinos serosos.
Cada ilhota de Langerhans é um conglomerado esférico, ricamente vascularizado, de
aproximadamente 3.000 células. Cerca de um milhão de ilhotas distribuídas por todo o pâncreas
constituem o pâncreas endócrino. Um número um pouco maior de ilhotas está presente na cauda,
quando comparada às demais regiões. Cada ilhota é cercada por fibras reticulares, que também
penetram na ilhota envolvendo a rede de capilares que a permeia.
Células Constituintes das Ilhotas de Langerhans
Cinco tipos celulares constituem o parênquima de cada ilhota de Langerhans: células beta (β), células
alfa (α), células delta (δ) (células D e D1), células PP (produtoras do polipeptídeo pancreático) e
células G (produtoras de gastrina). Essas células não podem ser diferenciadas umas das outras por
métodos histológicos de rotina, mas procedimentos imunocitoquímicos permitem que elas sejam
distinguidas. Eletromicrografias também mostram aspectos que distinguem as várias células,
especialmente o tamanho e a elétron-densidade de seus grânulos. De outro modo, essas células não apresentam aspectos morfológicos notáveis, mas lembram células especializadas em síntese de proteínas.
Histofisiologia do Pâncreas Endócrino
As células das ilhotas de Langerhans produzem insulina, glucagon, somatostatina, gastrina e
polipeptídeo pancreático.
Os dois hormônios produzidos em maiores quantidades pelo pâncreas endócrino — insulina e
glucagon — atuam diminuindo e aumentando os níveis de glicose do sangue, respectivamente.
A produção de insulina inicia-se com a síntese de uma única cadeia polipeptídica, a pré-pró-insulina, no REG das células β. Nas cisternas do REG, este produto inicial é convertido em pró-insulina por clivagem enzimática de um fragmento do polipeptídeo. Na rede trans-Golgi, a pró-
insulina é acondicionada em vesículas revestidas por clatrina, que perdem a cobertura de clatrina à
medida que vão em direção à membrana plasmática. Um segmento da molécula de pró-insulina
próximo ao centro desta é removido por autoexcisão, formando assim a insulina, que é constituída de
duas curtas cadeias polipeptídicas unidas por ligações dissulfeto. A insulina é liberada no espaço
extracelular em resposta a um aumento nos níveis de glicose do sangue, como ocorre após o consumo
de uma refeição rica em carboidratos.
A insulina liberada liga-se aos receptores para insulina na superfície de muitas células,
especialmente do tecido muscular estriado esquelético, do fígado e das células adiposas. A
membrana plasmática destas células também tem proteínas transportadoras de glicose, a glicose
permease (unidades transportadoras de glicose), que são ativadas para captarem a glicose,
diminuindo, desta maneira, os níveis de glicose do sangue. É interessante notar que vesículas
submembranares, ricas em glicose permease, são acrescidas à membrana plasmática durante o
estímulo pela insulina e retornam à sua posição intracelular quando os níveis de insulina estão
reduzidos.
O glucagon, um hormônio polipeptídico produzido pelas células α, é liberado em resposta aos
baixos níveis de glicose do sangue, assim como pelo consumo de uma refeição pobre em
carboidratos e rica em proteínas. Como na produção de insulina, primeiramente é produzido um pró-
hormônio, que passa por uma clivagem proteolítica, formando o hormônio ativo. O glucagon atua
principalmente nos hepatócitos, levando as células a ativarem as enzimas glicogenolíticas. Estas
enzimas quebram o glicogênio reduzindo-o a glicose, que é liberada na circulação sangüínea,
aumentando o nível de glicose do sangue. O glucagon também ativa as enzimas hepáticas
responsáveis pela gliconeogênese(síntese de glicose a partir de fontes que não são carboidratos)
quando os depósitos intracelulares de glicogênio estão esgotados.
A somatostatina, produzida por um dos dois tipos de células δ (células D), possui tanto efeito
parácrino quanto endócrino. Os efeitos parácrinos deste hormônio são a inibição da liberação dos
hormônios endócrinos pelas células α e células β vizinhas. Os efeitos endócrinos são sobre as
células musculares lisas do trato digestivo e da vesícula biliar, reduzindo a motilidade destes órgãos.
A somatostatina é liberada em resposta aos altos níveis de glicose do sangue, aminoácidos ou
quilomícrons que ocorrem após uma refeição. O peptídeo intestinal vasoativo (VIP) é produzido
pelo segundo tipo de células δ, conhecido como células D1. Este hormônio induz a glicogenólise e a
hiperglicemia, além de regular a motilidade intestinal e o tônus da musculatura lisa da parede
intestinal. Adicionalmente, o VIP controla a secreção dos íons e água pelas células epiteliais
intestinais.
A gastrina, liberada pelas células G, estimula a liberação de HCl pelo estômago, a motilidade
e o esvaziamento gástricos e a taxa de divisão celular das células regenerativas do estômago.
O polipeptídeo pancreático, um hormônio produzido pelas células PP, inibe as secreções
exócrinas do pâncreas e também estimula a liberação de enzimas pelas células principais do
estômago, enquanto diminui a liberação de HCl pelas células parietais do estômago.
CORRELAÇÕES CLÍNICAS
O diabetes mellitus é uma doença metabólica hiperglicêmica resultante da (1) ausência de produção de insulina pelas células β das ilhotas de Langerhans ou (2) receptores para a insulina defeituosos nas células-alvo. Há duas formas principais do diabetes mellitus, o tipo 1 e o tipo 2. A incidência do tipo 2 é cerca de cinco a seis vezes maior que a do tipo 1. Se descontrolados, os dois tipos de diabetes podem apresentar seqüelas debilitantes, incluindo doenças circulatórias. 
Fisiologia do Pâncreas
· Secreção Exócrina do Pâncreas
A maioria dos nutrientes ingeridos pelos humanos está na forma química de macromoléculas. Entretanto, essas moléculas são muito grandes para serem absorvidas pelas células epiteliais que revestem o trato intestinal, e que têm que ser, por esse motivo, quebradas em constituintes menores, por processos de digestão química e enzimática. As secreções que se originam no pâncreas são quantitativamente as maiores contribuintes da digestão enzimática da refeição. O pâncreas também produz importantes produtos secretores adicionais, que são vitais para a função digestiva normal. Esses produtos incluem substâncias que regulam a função ou a secreção (ou ambos) de outros produtos pancreáticos, bem como água e íons bicarbonato. Este último está envolvido na neutralização do ácido gástrico, de modo que o lúmen do intestino delgado tenha pH próximo de 7,0. Isso é importante porque as enzimas pancreáticas são inativadas por altos níveis de acidez e, também, porque a neutralização do ácido gástrico reduz a probabilidade de que a mucosa do intestino delgado seja lesada por tais ácidos, agindo em combinação com a pepsina. Quantitativamente, o pâncreas é o maior contribuinte para o fornecimento de íons bicarbonato, necessários para neutralizar a carga de ácido gástrico, embora os ductos biliares e as células epiteliais duodenais também contribuam. Como ocorre nas glândulas salivares, o pâncreas tem estrutura que consiste em ductos e ácinos. As células pancreáticas acinais revestem as extremidades cegas do sistema de ductos que, por fim, é esvaziado para o ducto pancreático principal, e daí para o intestino delgado, sob o controle do esfíncter de Oddi. Também em comum com as glândulas salivares, a secreção primária ocorre nos ácinos e é, então, modificada, quando passa pelos ductos pancreáticos. Em geral, as células acinais suprem os constituintes orgânicos do suco pancreático, em secreção primária, cuja composição iônica é comparável a do plasma, enquanto os ductos diluem e alcalinizam o suco pancreático, ao mesmo tempo, em que reabsorvem íons cloreto. Essa lista também resume as funções dos produtos secretórios do pâncreas. Muitas das enzimas digestivas produzidas pelo pâncreas, particularmente as enzimas proteolíticas, são produzidas na forma de precursores inativos. O armazenamento, nessas formas inativas, parece ser criticamente importante na prevenção da digestão do próprio pâncreas. 
Características e Controle da Secreção pelos Ductos 
Nesta seção, consideramos como as células do ducto pancreático contribuem para o fl uxo e para a composição do suco pancreático no período pós-prandial. Os ductos do pâncreas podem ser considerados como o braço efetor do sistema de regulação do pH, desenvolvido para responder ao ácido luminal, no intestino delgado, e secretar quantidades suficientes de bicarbonato, para levar o pH à neutralidade. Essa função reguladora também requer mecanismos sensíveis ao pH luminal e transmite essa informação ao pâncreas, assim como a outros epitélios (p. ex., ductos biliares e o próprio epitélio duodenal), capazes de secretar bicarbonato. O mecanismo sensível ao pH está situado em células endócrinas especializadas, no epitélio do intestino delgado, conhecidas como células S. Quando o pH luminal cai abaixo de, aproximadamente, 4,5, as células S são estimuladas a liberar secretina, presumivelmente em resposta aos prótons. Os componentes dessa alça reguladora formam um sistema autolimitado. Assim, quando a secretina provoca secreção de bicarbonato, o pH, no lúmen do intestino delgado, aumenta e o sinal para a liberação de secretina pelas células S cessa. No nível celular, a secretina estimula, diretamente, as células epiteliais a secretar íons bicarbonato, na luz do ducto, com água seguindo pela via paracelular, a fim de manter o equilíbrio osmótico. A secretina aumenta o AMPc nas células ductais e, assim, abre os canais CFTR Cl– , produzindo efluxo de Cl– , para o lúmen do ducto. Isso, de forma secundária, impulsiona a atividade de contratransportador adjacente, que troca íons cloreto por bicarbonato. Também estão surgindo evidências de que o próprio CFTR, quando aberto, pode ser permeável aos íons bicarbonato. Em qualquer caso, o processo secretório do bicarbonato é dependente do CFTR, base racional para os defeitos na função pancreática vistos, na doença fibrose cística, em que o CFTR está mutado. O bicarbonato, necessário para esse processo secretor é derivado de duas fontes. Uma parte é levada, através da membrana basolateral das células epiteliais ductais, via transportador NBC-1 (cotransportador para sódio-bicarbonato do tipo 1). Recorde que o processo de secreção gástrica ácida resulta em aumento dos íons bicarbonato circulantes, que servem como fonte do bicarbonato a ser secretado pelo pâncreas. Entretanto, o bicarbonato também pode ser gerado no interior da célula, pela atividade da enzima anidrase carbônica. O efeito é o movimento do HCO3 – , para o lúmen, aumentando assim o pH e o volume do suco pancreático.
Características e Controle da Secreção Acinar 
Em contraste com os ductos pancreáticos, onde a secretina é o agonista fisiológico mais importante, a CCK tem participação importante nas células acinares. Assim, é importante entender como a liberação da CCK é controlada, durante a fase de resposta do intestino delgado à refeição. A CCK é produto das células I, que também estão localizadas no epitélio do intestino delgado. Esta célula enteroendócrina clássica libera CCK no espaço intersticial, quando componentes específicos do alimento estão presentes no lúmen, particularmente ácidos graxos livres e certos aminoácidos. A liberação da CCK pelas células I pode ocorrer como resultado de interação direta dos ácidos graxos ou dos aminoácidos, ou ambos, especifi camente com as próprias células I. A liberação da CCK também é regulada por fatores liberadores que agem luminalmente e que podem estimular a célula I. 
O primeiro deles, denominado fator (ou peptídeo) liberador de CCK, é secretado por células parácrinas,ao longo do epitélio, para a luz do intestino delgado, provavelmente em resposta a produtos da gordura ou da digestão proteica (ou ambos). O segundo fator de liberação, semelhante ao peptídico, é chamado peptídeo monitor e é liberado por células acinares pancreáticas, no suco pancreático. Ambos, fator de liberação de CCK e peptídeo monitor, também podem ser liberados em resposta a estímulo neural, o que é particularmente importante na iniciação da secreção pancreática, durante as fases cefálica e gástrica, preparando o sistema para digerir a refeição tão logo ela entre no intestino delgado.
Qual é a importância destes fatores liberadores de peptídeos? 
Seu papel primário parece ser a liberação da CCK, bem como a disponibilidade resultante das enzimas pancreáticas, para a necessidade dessas enzimas para digerir a refeição, no lúmen do intestino delgado. Devido aos fatores de liberação serem peptídeos, eles estarão sujeitos à degradação proteolítica por enzimas, tais como a tripsina pancreática, da mesma maneira como as proteínas da dieta. Entretanto, quando a proteína da dieta é ingerida, ela está presente no lúmen em quantidade muito superior à dos fatores de liberação, assim “competem” com esses fatores, pela degradação proteolítica. O efeito final é que os fatores de liberação estarão protegidos da quebra enquanto a refeição estiver presente no intestino delgado, estando assim disponíveis para continuar estimulando a liberação de CCK pelas células I. Entretanto, uma vez que a refeição tenha sido digerida e absorvida, os fatores de liberação são degradados e o sinal para a liberação da CCK é terminado. A CCK ativa a secreção pelas células acinares pancreáticas por dois modos. Primeiro, ela é um hormônio clássico, que é levado pela corrente sanguínea até encontrar os receptores CCK1, nas células acinares. Entretanto, a CCK também estimula vias neuronais reflexas que atingem o pâncreas. Terminações nervosas aferentes vagais nas paredes do intestino delgado são reativas à CCK, em virtude da expressão dos receptores CCK1. Como descritos, para o efeito da CCK sobre o esvaziamento gástrico, a ligação da CCK ativa reflexos vago-vagais, que podem aumentar a secreção das células acinares, pela ativação de neurônios entéricos pancreáticos e liberação de série de neurotransmissores, tais como a acetilcolina, o peptídeo liberador de gastrina e o polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP). Os produtos secretórios das células acinares pancreáticas são, em grande parte, pré-sintetizados e estocados em grânulos que se agrupam ao longo do polo apical das células acinares. O estímulo mais potente da secreção das células acinares, incluindo a própria CCK, a acetilcolina e o peptídeo de liberação de gastrina, atua por mobilização intracelular de Ca++. A estimulação das células acinares resulta em fosforilação de série de proteínas reguladoras e estruturais, no citosol da célula, que servem para mover os grânulos para perto da membrana apical, onde pode ocorrer a fusão do grânulo com a membrana plasmática. O conteúdo do grânulo é, então, liberado no lúmen acinar e, em seguida, levado para fora do pâncreas por um exsudato de plasma que passa pelas junções fechadas que mantêm as células acinares unidas e, por último, por secreções ductais. No período entre as refeições, em contrapartida, os constituintes dos grânulos são ressintetizados pelas células acinares e armazenados até que sejam necessários, na digestão da próxima refeição. Os sinais que medeiam a ressíntese nos grânulos são menos conhecidos, mas a ressíntese pode ser estimulada pelos mesmos agonistas que causam a resposta secretória inicial.
· Secreção Endócrina do Pâncreas
As ilhotas de Langerhans constituem a porção endócrina do pâncreas. Aproximadamente um milhão de ilhotas, compondo cerca de 1% a 2% da massa pancreática, estão espalhadas pelo pâncreas. As ilhotas são compostas de vários tipos celulares, cada um produzindo um hormônio diferente. Em ilhotas situadas no corpo, cauda e porção anterior da cabeça do pâncreas, o tipo celular mais abundante é a célula beta (também chamada de célula B). As células betas compõem cerca de três quartos das células das ilhotas e produzem o hormônio insulina. As células α (A) respondem por cerca de 10% destas ilhotas e secretam glucagon. O terceiro maior tipo celular das ilhotas dentro destas regiões é a células delta (D), que compõe cerca de 5% das células e produzem o peptídeo somatostatina. Um quarto tipo celular, a célula F, constitui cerca de 80% das células nas ilhotas situadas dentro da porção posterior da cabeça do pâncreas (incluindo o processo uncinado); ela secreta o peptídeo polipeptídeo pancreático. Pelo fato de a função fisiológica do polipeptídeo pancreático em humanos permanecer obscuro, ela não será mais discutida. O fluxo sanguíneo às ilhotas é de certa forma autônomo do fluxo sanguíneo do tecido pancreático exócrino vizinho. O fluxo sanguíneo através das ilhotas passa das células beta, que predominam no centro da ilhota, para as células alfa e delta, que predominam na periferia. Consequentemente, as primeiras células afetadas pela insulina circulante são as células alfa, nas quais a insulina inibe a secreção de glucagon.
Insulina 
A insulina é o principal hormônio anabólico que é responsável por manter o limite superior dos níveis sanguíneos de glicose e FFAs. Ela atinge este objetivo por promover a captação e utilização de glicose pelos tecidos muscular e adiposo, aumentando o estoque de glicogênio no fígado e no músculo, e reduzindo a produção de glicose pelo fígado. A insulina promove a síntese de proteínas de AAs e inibe a degradação de proteína em tecidos periféricos, promove também a síntese de TG no fígado e no tecido adiposo e reprime a lipólise dos estoques de TG adiposo. Finalmente, a insulina regula a homeostase metabólica pelos efeitos na saciedade. Perda parcial ou completa da ação da insulina resulta em hiperglicemia, dislipidemia e diabetes melito graves. 
Estrutura, Síntese e Secreção 
A insulina é um hormônio proteico que pertence à família gênica que inclui os fatores de crescimento tipo insulina I e II (IGF-I, IGF-II), relaxina e vários peptídeos tipo insulina. O gene da insulina codifica a pré-pró-insulina. A insulina é sintetizada no poliribossomo como pré-pró-insulina, e enzimas microssomais clivam o peptídeo sinal N-terminal para produzir pró-insulina enquanto o peptídeo entra no retículo endoplasmático. A pró-insulina é empacotada no complexo de Golgi dentro de grânulos secretórios associados à membrana. A pró-insulina contém a sequência de AA da insulina mais uma sequência de 31 aminoácidos, o peptídeo C (conector) e quatro AAs de ligação. As proteases que clivam a pró-insulina (pró-proteínas convertases 1/3 e 2) são empacotadas com pró-insulina dentro do grânulo secretório. O hormônio maduro consiste em duas cadeias, uma cadeia alfa e uma cadeia beta, conectadas por duas pontes dissulfeto. Uma terceira ponte dissulfeto está presente dentro da cadeia alfa. A insulina é armazenada em grânulos secretórios associados a cristais de zinco. Sob estímulo, o conteúdo do grânulo é liberado para fora da célula por exocitose. A insulina possui uma meia-vida de 5 a 8 minutos e é depurada rapidamente da circulação. Ela é degradada pela insulinase no fígado, rim e outros tecidos. Pelo fato de a insulina ser secretada dentro da veia porta, ela é exposta a insulinase hepática antes de entrar na circulação periférica. Consequentemente, quase metade da insulina é degradada antes de deixar o fígado. Desta forma, os tecidos periféricos são expostos a apenas metade da concentração sérica de insulina se comparado ao fígado. A insulina recombinante humana e análogos de insulina com diferentes características, como início e duração de ação e pico de atividade estão atualmente disponíveis. Os níveis séricos de insulina normalmente começam a subir dentro de 10 minutos após a ingestão de alimento e atingem o pico em 30 a 45 minutos. A elevação nos níveis séricos de insulina rapidamente reduz a glicosesanguínea a níveis basais. Quando a secreção de insulina é estimulada, ela é liberada dentro de minutos. Se o estímulo for mantido, a secreção de insulina cai dentro de 10 minutos e então sobe lentamente durante um período de cerca de de 1 hora. A última fase é denominada fase tardia de liberação da insulina. A fase precoce de liberação da insulina provavelmente envolve a liberação da insulina pré-formada, enquanto que a fase tardia representa a liberação da insulina recém-formada. A glicose é o principal estímulo para a secreção da insulina. A entrada de glicose nas células beta é facilitada pelo transportador GLUT2. Uma vez que a glicose entra na célula beta, ela é fosforilada em G6P pela hexocinase de baixa afinidade glicocinase. A glicocinase é denominada como o “sensor de glicose” da célula beta por que a proporção de entrada de glicose é correlacionada com a proporção de fosforilação da glicose, que por sua vez está diretamente relacionada com a secreção de insulina. O metabolismo de G6P pelas células beta aumenta a proporção de ATP/ADP e fecha o canal de K+ sensível a ATP. Isto resulta na despolarização da membrana da célula beta, que abre os canais de Ca++ controlados por voltagem. A [Ca++] intracelular elevada ativa a exocitose mediada por microtúbulos dos grânulos secretórios contendo insulina/ pró-insulina. O canal de K+ sensível a ATP é um complexo de proteína que contém uma subunidade de ligação a ATP chamada de SUR. Esta subunidade também é ativada por drogas sulfonilureias, que são amplamente utilizadas como agentes orais para tratar hiperglicemia em pacientes com função da célula beta parcialmente prejudicada. Vários AAs e a inervação colinérgica vagal (parassimpática) (i. e., em resposta a uma refeição) também estimulam a insulina pela elevação intracelular da [Ca++]. Além disso, FFAs de cadeia longa aumentam a secreção de insulina, em uma extensão menor que a glicose e os AAs. Os FFAs podem atuar por meio de um receptor associado à proteína G (GPR40) na membrana da célula beta ou como um nutriente que eleva o ATP pela oxidação. A liberação de insulina dependente de nutrientes é aumentada pelos hormônios peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e polipeptídeo inibitório gástrico (GIP) e possivelmente por outros hormônios gastrointestinais. Estes hormônios atuam principalmente na elevação do AMPc intracelular, que amplifica os efeitos intracelulares do Ca++ sobre a glicose. Entretanto, estes agentes não aumentam a secreção de insulina na ausência de glicose. A secreção de insulina é inibida pelos receptores α2-adrenérgicos, que são ativados por epinefrina (da medula suprarrenal) e norepinefrina (de fibras simpáticas pós-ganglionares). Os receptores α2-adrenérgicos atuam diminuindo o AMPc e possivelmente fechando os canais de Ca++. A inibição adrenérgica de insulina serve para proteção contra hipoglicemia, especialmente durante o exercício. 
O Receptor de Insulina 
O receptor de insulina (IR) é um membro da família receptor tirosinocinase (RTK). O IR é expresso na membrana celular como um homodímero composto de monômeros α/β. O monômero α/β é sintetizado como uma proteína, que é então proteoliticamente clivada, com os dois fragmentos conectados por uma ponte dissulfeto. Os dois monômeros α/β também são mantidos juntos por uma ponte dissulfeto entre as subunidades α. As subunidades α são externas à membrana celular e contêm os sítios de ligação a hormônios. As subunidades β cruzam a membrana e contêm tirosinocinase na superfície citosólica. A ligação de insulina ao receptor induz as subunidades β a autofosforilar os três resíduos de tirosina um ao outro. Estes resíduos de fosfotirosina recrutam três classes de proteínas adaptadoras: substratos de receptor de insulina (IRSs), proteína Shc e proteína APS. As proteínas IRS são fosforiladas, e a 3-fosfoinositol-cinase (PI3K) é então recrutada para a membrana, onde ela fosforila seus substratos e ativa a via dependente de proteinocinase B (PKB) pleiotrópica que está amplamente envolvida nos efeitos metabólicos da insulina. Um efeito importante da insulina é induzir a inserção do transportador de glicose GLUT4 nas membranas celulares do tecido muscular e adiposo (ver a seguir). Esta ação requer tanto a sinalização dependente de IRS/PI3K quanto uma via adicional dependente da proteína adaptadora APS que ativam uma pequena via GTPase. A proteína Shc é ligada à via da proteinocinase ativada por mitógeno (MAPK), que medeia as ações de crescimento e mitogênicas da insulina. O fi m da via de sinalização da insulina/IR é um tópico de interesse porque estes mecanismos potencialmente desempenham um papel no IR e na diabetes melito tipo 2 (T2DM). A insulina induz a down-regulation do seu próprio receptor pela endocitose do receptor e sua degradação. Além disso, existem várias proteínas serina/tirosinocinase que são ativadas por insulina e que subsequentemente inativam o IR e as proteínas IRS. Um terceiro mecanismo parece envolver a ativação da família de proteínas “supressoras da sinalização de citocina” (SOCS), que reduzem a atividade ou níveis (ou ambos) de IR e de proteínas IRS. 
Glucagon 
O glucagon é o principal hormônio “contrarregulatório” que eleva os níveis de glicose sanguínea por meio de seus efeitos na produção de glicose pelo fígado. O glucagon promove a produção de glicose pelo aumento da glicogenólise e da gliconeogênese e pela diminuição da glicólise e glicogenólise. O glucagon também inibe a síntese de lipídeo hepático de glicose. 
Estrutura, Síntese e Secreção 
O glucagon é membro da família de genes secretina. O precursor pré-pró-glucagon abriga as sequências de AA para glucagon, GLP-1 e GLP-2. O pré-próglucagon é clivado proteoliticamente na célula alfa de maneira específica para célula para produzir o peptídeo glucagon de 29 aminoácidos. O glucagon circula de uma forma livre e possui uma meia-vida curta de cerca de 6 minutos. O sítio predominante de degradação de glucagon é o fígado, que degrada até 80% do glucagon circulante em uma passagem. Pelo fato de o glucagon (seja do pâncreas ou do intestino) entrar na veia porta hepática e ser levado ao fígado antes de atingir a circulação sistêmica, grande parte do hormônio nunca atinge a circulação sistêmica. O fígado é o principal órgão-alvo do glucagon, com apenas pequenos efeitos nos tecidos periféricos. Vários fatores que estimulam a insulina inibem o glucagon. De fato, é a proporção insulina-glucagon que determina o fluxo final das vias metabólicas hepáticas. O principal estímulo para a secreção de glucagon é uma queda na glicose sanguínea, que primariamente é um efeito indireto da remoção da inibição pela insulina. Catecolaminas circulantes, que inibem a secreção de insulina por meio de receptores α2-adrenérgicos, estimulam a secreção de glucagon através dos receptores β2-adrenérgicos. Os AAs séricos promovem a secreção de glucagon. Isto signifi ca que uma refeição proteica elevará os níveis pós-prandiais tanto de insulina quanto de glucagon, que protegem contra hipoglicemia, enquanto de uma refeição com carboidratos estimula apenas a insulina.
· Objetivo 2: Diferenciar todos os tipos de DM, citando suas causas
Diabetes Tipo I
Em algumas pessoas, o sistema imunológico ataca equivocadamente as células beta. Logo, pouca ou nenhuma insulina é liberada para o corpo. Como resultado, a glicose fica no sangue, em vez de ser usada como energia. Esse é o processo que caracteriza o Tipo 1 de diabetes, que concentra entre 5 e 10% do total de pessoas com a doença.
O Tipo 1 aparece geralmente na infância ou adolescência, mas pode ser diagnosticado em adultos também. Essa variedade é sempre tratada com insulina, medicamentos, planejamento alimentar e atividades físicas, para ajudar a controlar o nível de glicose no sangue.
Diabetes Tipo II
O Tipo 2 aparece quando o organismo não consegue usar adequadamente a insulina que produz; ou não produz insulina suficiente para controla a taxa de glicemia. Cerca de 90% das pessoas com diabetes têm o Tipo 2. Ele se manifesta mais frequentemente em adultos,mas crianças também podem apresentar. Dependendo da gravidade, ele pode ser controlado com atividade física e planejamento alimentar. Em outros casos, exige o uso de insulina e/ou outros medicamentos para controlar a glicose.
Diabetes Latente Auto Imune do Adulto (LADA)
Atinge basicamente os adultos e representa um agravamento do diabetes tipo 2. Caracteriza-se, basicamente, no desenvolvimento de um processo autoimune do organismo, que começa a atacar as células do pâncreas. 
Diabetes Gestacional
Durante a gravidez, para permitir o desenvolvimento do bebê, a mulher passa por mudanças em seu equilíbrio hormonal. A placenta, por exemplo, é uma fonte importante de hormônios que reduzem a ação da insulina, responsável pela captação e utilização da glicose pelo corpo. O pâncreas, consequentemente, aumenta a produção de insulina para compensar este quadro. Em algumas mulheres, entretanto, este processo não ocorre e elas desenvolvem um quadro de diabetes gestacional, caracterizado pelo aumento do nível de glicose no sangue. Quando o bebê é exposto a grandes quantidades de glicose ainda no ambiente intra uterino, há maior risco de crescimento excessivo (macrossomia fetal) e, consequentemente, partos traumáticos, hipoglicemia neonatal e até de obesidade e diabetes na vida adulta.
Pré-Diabetes
A pré-diabetes é caracterizada quando os níveis de glicose no sangue estão mais altos do que o normal, mas ainda não estão elevados o suficiente para caracterizar um Diabetes Tipo 1 ou Tipo 2. É um sinal de alerta do corpo, que normalmente aparece em obesos, hipertensos e/ou pessoas com alterações nos lipídios. Esse alerta do corpo é importante por ser a única etapa do diabetes que ainda pode ser revertida, prevenindo a evolução da doença e o aparecimento de complicações, incluindo o infarto. No entanto, 50% dos pacientes que têm o diagnóstico de pré-diabetes, mesmo com as devidas orientações médicas, desenvolvem a doença. A mudança de hábito alimentar e a prática de exercícios são os principais fatores de sucesso para o controle. 
· Referências:
Moore, Keith; Dally, Arthur; Anatomia Orientada para Clínica, 7 ed. 2014
Koeppen, Bruce M.; Stanton, Bruce A.; Berne e Levy Fisiologia. 6 ed. 2009
Sociedade Brasileira de Diabetes, Tipos de Diabetes/ Ministério da Saúde, Diabetes
Garnet, Leslie; Hiatt, James. Tratado de Histologia em Cores. 3 ed. 2007