Fármacos colinérgicos e adrenérgicos

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Letícia Morais | Química Farmacêutica – Aulas 16 e 17: Fármacos colinérgicos e adrenérgicos
Livro: Patrick, G.L. An introducion to Medicinal Chemistry. 4rd ed. Oxford: University Press, 2013. Capítulos 22 e 23.
COLINÉRGICOS, ANTICOLINÉRGICOS E ANTICOLINESTERASES
SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO
► Existem nervos sensoriais (corpo → SNC) e motores (SNC → corpo).
► Principais neurotransmissores: acetilcolina e noradrenalina.
► É possível projetar substancias que podem mimetizar (agonistas) ou bloquear (antagonistas) as ações dos neurotransmissores.
NERVOS MOTORES DO SNP
► Três subsistemas: Sistema Nervoso Somático (SNM), Sistema Nervoso Autônomo (SNA) e Sistema Nervoso Entérico.
► SNM: transmitem mensagens do SNC para músculos esqueléticos. O neurotransmissor é a acetilcolina que se liga a receptores colinérgicos das membranas celulares das células musculares. O resultado é a contração do musculo.
► SNA: 
· SNC → musculo liso, musculo cardíaco e medula adrenal;
· Dividido em simpático (luta ou fuga) e parassimpático;
· Simpático: Neurônio do SNC -Acetilcolina→ 2º neurônio -Noradrenalina→ tecidos e órgãos. Alguns neurônios não farão sinapse com 2º e irão diretamente para a glândula da medula suprarrenal, estimulando a glândula a liberar adrenalina;
· Parassimpático: Neurônio do SNC -Acetilcolina→ 2º neurônio -Acetilcolina→ órgãos e tecidos.
► Sistema entérico: localizado nas paredes do TGI, recebendo mensagens simpáticas e parassimpáticas. Responde, também, a efeitos locais. Há uma grande variedade de neurotransmissores, como serotonina, neuropeptideos e ATP.
► Defeitos na transmissão do nervo motor: podem ser resultado de deficiência ou excesso de neurotransmissores, podendo desencadear diversas doenças. O tratamento envolve drogas agonistas ou antagonistas, dependendo do problema e de preferência, fármacos seletivos.
SISTEMA COLINÉRGICO
► Existem várias etapas em que é possível utilizar fármacos para promover ou inibir processo global.
► Existem sistemas de controle do neurotransmissor biologicamente, como a existência do receptor colinérgico no neurônio que o produziu (auto receptor).
► Co-transmissores: moléculas mensageiras liberadas juntamente com acetilcolina. Cada co-transmissor interage com seu próprio receptor, possuindo grande variedade estrutural. Podem atingir alvos mais distantes que a acetilcolina (efeito duradouro) e seu saldo de liberação varia em circunstancias diferentes, podendo produzir diferentes efeitos.
AGONISTAS DO RECEPTOR COLINÉRGICO
► Acetilcolina não é administrada porque é facilmente hidrolisada no estomago por catalise acida e no sangue por enzimas esterases. Além disso, não haveria seletividade de ação. 
► Muscarina e nicotina: primeiros compostos que indicaram seletividade do receptor. Não se tornaram fármacos devido aos seus indesejáveis efeitos colaterais.
► Atualmente, sabe-se de cinco subtipos de receptores muscarínicos (M1-M5) e dez subtipos do receptor nicotínico (α1-α10).
ACETILCOLINA: ESTRUTURA, REA E LIGAÇÃO AO RECEPTOR
► REA:
· Nitrogênio carregado positivamente: essencial;
· Distância entre nitrogênio e grupo éster: importante;
· Grupo éster: importante;
· Tamanho total da molécula não pode ser muito alterado;
· Ponte entre éster e nitrogênio não pode ser estendido;
· Existem dois grupos metila no nitrogênio. Um terceiro grupo maior é tolerado, mas mais de um grupo alquilo grande leva à perda de atividade;
· Grupos ésteres maiores: perda da atividade.
INSTABILIDADE DA ACETILCOLINA E DESIGN DOS ANÁLOGOS
► A Ach é propensa a hidrolise devido a uma das possíveis conformações, onde o nitrogênio carregado positivamente interage com o oxigênio de carbonila retirando elétron. Para compensar, o oxigênio puxa elétrons do átomo de carbono vizinho, fazendo com que o carbono fique propenso ao ataque nucleofílico.
► Duas abordagens para lidar com a instabilidade da Ach: impedimento estérico e estabilização eletrônica.
► Impedimento estérico: impede aproximação do nucleofilo e dificulta ligação às enzimas esterases, retardando assim a atividade química e enzimática. Exemplo: grupo metil na ponte de etileno → vantagem extra: seletividade para receptor muscarínico.
► Efeitos eletrônicos: torna molécula mais resistente à hidrolise devido ao par de elétrons que pode reduzir caráter eletrofílico do carbono. Um exemplo é a inclusão de grupo amino doador de elétrons que aumente estabilidade química e enzimática. O carbacol é um exemplo disso e é usado para o tratamento de glaucoma. 
► Usando em combinação as duas abordagens, surgiu o betanecol, que é estável à hidrolise e seletivo. É usado para estimular TGI e bexiga urinaria após cirurgia.
USOS CLÍNICOS DOS AGONISTAS COLINÉRGICOS
► Agonistas muscarínicos: 
· Cirurgia do trato urinário;
· Defeitos cardíacos (↓atividade muscular e ↓FC);
· Glaucoma;
· Possível uso futuro: doença de Alzheimer.
► Agonistas nicotínicos: Miastenia gravis.
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR MUSCARINICO
► Afeta transmissões nervosas às glândulas, SNC e ao musculo liso (TGI e trato urinário).
► Efeitos clínicos:
· ↓Motilidade do TGI e do TU;
· ↓Saliva e ↓secreções gástricas;
· Dilatação das pupilas.
► Usos clínicos: desligar TGI e TU durante cirurgia; exames oftalmológicos; alivio de ulceras pépticas; doença de Parkinson; utilização em potencial: doença de Alzheimer (antagonistas de M2).
► Atropina (beladona): ↓motilidade gastrointestinal, contrabalanceia envenenamento por anticolinesterase e dilata pupilas (mulheres italianas). Esta substancia é capaz de atravessar barreira hematoencefálica.
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR NICOTÍNICO
► Aplicações: os antagonistas da junção neuromuscular são uteis e conhecidos como agentes bloqueadores neuromusculares.
► Um famoso antagonista nicotínico é o curare.
ANTICOLINESTERASES E ACETILCOLINESTERASE
► Efeito de anticolinesterases: inibidores da acetilcolinesterase (enzima que hidrolisa acetilcolina), mesmo efeito biológico que um agonista colinérgico.
► Inibição pode ser reversível ou irreversível, dependendo de como o medicamento interage com o sitio ativo.
► Os carbamatos e os organofosforados são importantes representantes deste grupo.
► Antidoto organofosforado: pralidoxima.
► Anticolinesterases podem ser usadas como drogas inteligentes.
FÁRMACOS QUE AGEM NO SN ADRENÉRGICO
SISTEMA NERVOSO ADRENÉRGICO
► Neurotransmissores: adrenalina e noradrenalina.
► Noradrenalina (ou norepinefrina): é liberado pelos nervos simpáticos que alimentam musculo liso e cardíaco; Adrenalina: liberado com noradrenalina na medula adrenal.
► Noradrenalina tem importantes funções no SNC: sono, emoção, temperatura e apetite.
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
► Tipos de receptores:
· Dois principais: adrenoreceptores α e β;
· Os dois são acoplados à proteína G, diferenciando o tipo de proteína G;
· Subtipos: α-1 e α-2; β-1, β-2 e β-3;
· Distribuídos não uniformemente nos tecidos.
► Distribuição de receptores:
· Geralmente, α contrai músculos e β relaxa;
· Diferentes tipos de receptores → adrenalina tem efeitos diferentes em partes do corpo.
AGONISTAS ENDÓGENOS
► Neurotransmissores noradrenalina e adrenalina → agonistas pertencentes às catecolaminas.
► Metabolismo das catecolaminas:
· Intracelular;
· Envolve duas enzimas: MAO e COMT;
· Catecolaminas -MAO→ aldeídos = inativos → excreção (urina);
· Catecolaminas -COMT→ metilação do grupo fenólico → produto oxidado → excreção.
NEUROTRANSMISSÃO
► Noradrenalina não é o único neurotransmissor liberado durante processo.
► Existem receptores pré-sinápticos que tem efeito de controle na liberação da noradrenalina.
ALVOS DE FÁRMACOS
1. Enzimas biossintéticas envolvidas na síntese da noradrenalina;
2. Portadores de vesículas; 
3. Processo de exocitose; 
4. Receptores adrenérgicos no neurônio pós-sináptico; 
5. Proteínas de transporte responsáveis ​​pela recaptação de noradrenalina da lacuna sináptica; 
6. Enzimas que metabolizam a noradrenalina; 
7. Receptores adrenérgicos pré-sinápticos.
REA
► Grupos de ligação importantes em catecolaminas:
· Hidroxila: está envolvido em ligação de hidrogênio e se é substituído= ↓atividade;
· Amina: protonada e ionizada em meio fisiológico → se substituído = ↓atividade; Aminas primarias e secundarias: boa atividade;
· Os substituintes fenólicos são importantes, mas podem ser substituídos por grupos que interajam com ligações de hidrogênio (m-fenol pode ser substituído para contornar metabolismo);
· Substituição da cadeira lateral ligando anel aromático e amina = ↓atividade.
► Seletividade:
· Substituição de N-alquil: noradrenalina tem maior potência para α-adrenoceptores do que para β-adrenoceptores → ao aumentar tamanho do substituinte = perda da potência no receptor α e aumento em β-receptores;
· Grupos fenóis: importantes para receptores β → se ausentes, ↓atividade; 
· Substituição α-metil: adição de um grupo α-metil aumenta seletividade do receptor; 
· Extensão: adicionando grupo fenol ao final de uma cadeia alquílica → ↑atividade (ligação de hidrogênio em região hidrofóbica). 
AGONISTAS ADRENÉRGICOS
► Agonistas gerais:
· Adrenalina: situações de emergência e anestésico local. Problema: não seletiva;
· Efedrina: broncodilatador, vasopressor e estimulante cardíaco. Não suscetível ao metabolismo (MAO). Atravessa barreira hematoencefálica, agindo como estimulante;
· Pseudoefedrina: descongestionante nasal, usado na fabricação ilícita de anfetaminas.
► Agonistas α1, α2, β1 e β3:
· Dobutamina (β1): choque cardiogênico;
· Clonidina (α2): hipertensão e possível analgésico quando injetado na medula espinhal;
· β-agonistas seletivos (oximetazolina|xilometazolina): vasoconstritores, congestionamento e olhos vermelhos.
► Agonistas β2 x Asma:
· Ativação dos receptores-β2: relaxamento muscular no musculo liso brônquico;
· Salbutamol: agonista β2 de longa duração (4h) onde grupo m-fenol foi substituído por um grupo hidrometileno. REA: 
· Substituinte m- deve participar de pontes de hidrogênio, e não deve ter efeito de retirada de elétrons (↓atividade), se volumosos = ↓atividade pois impede rotação conformacional e grupo só pode ser estendido até 2C;
· Substituintes de N-arilalquila: atingem região polar do sítio de ligação.
· Salmeterol: 2x a potência do Salbutamol, ação prolongada (12h), obtido pelo aumento da lipofilicidade (aumento do comprimento d N-substituinte).