Farmacocinética II

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[FARMACOLOGIA- BBPM] 29 de abril de 2020 
 
 
Biodisponibilidade e distribuição de fármacos 
 
Após a absorção a concentrações do fármaco precisam chegar ao tecido-alvo 
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Diz a proporção do fármaco que estará disponível no sangue  É a porção do fármaco no sangue  Chegada 
do fármaco não-inativado na circulação 
 
“Proporção” do fármaco absorvido Biodisponibilidade sistêmica e biofásica 
 
Fatores que influenciam na biodisponibilidade 
 
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Excipiente: tudo o que está no fármaco, mas que não é o componente ativo -> lactose, farinha, talco -> alguns podem 
alterar a absorção do fármaco 
 
 Estudos de biodisponibilidade . 
 
 
-Considera duração de efeitos e relação [sérica] x efeitos 
-Área sob a curva: quantidade do fármaco “disponível” 
-Concentração sérica: é a concentração do fármaco no sangue ao longo do tempo 
-Seta verde: Pré concentração máxima -> período de absorção ocorre em maior escala 
-Na via intravenosa não há seta verde, pois todo o fármaco já foi pro sangue, logo, não precisa de 
absorção 
-Pico: Momento que o fármaco atinge a concentração máxima  Concentração sérica máxima no sangue 
-Seta vermelha: Há a distribuição e eliminação do fármaco 
*Janela terapêutica: Os fármacos devem estar entre o CEM para resposta adversa e o CEM para resposta 
desejada 
-Quando mais amplo a Janela terapêutica, menor é a chance de intoxicação 
É uma indicação de índice terapêutico 
*Índice terapêutico: Diz respeito a 
segurança no uso de um fármaco. 
Quanto mais o IT, menos a chance de 
efeitos tóxicos  dá uma margem de 
segurança maior 
-Segurança de fármacos e 
monitoração terapêutica (↓IT); 
-Ex. cardiotônicos, 
anticonvulsivantes, anticoagulantes... 
 
Bioequivalência entre 
medicamentos com vias diferentes 
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- ↑biodisponibilidade com „↑absorção‟ (i.v. > v.o.). 
-↑biodisponibilidade com „↑absorção‟ (i.v. > v.o.). 
-Quanto maior é a absorção de uma via, maior sua biodisponibilidade 
 
 
Bioequivalência entre medicamentos com uma mesma via 
-Biodisponibilidade igual prediz bioequivalência? NÃO 
No gráfico, a área é igual  a biodisponibilidade é igual (a concentração no sangue é igual) 
-Bioequivalência requer perfil cinético igual Velocidade de absorção, tempo para saída do fármaco por 
completo do sangue  A curva deve ser IDENTICA ou muito parecida 
 
-Verde: Medicamento ideal 
-A e B não são bioequivalentes pois não possuem a curva cinética  Logo, o A não é o genérico de B 
-Já em C: Também não é bioequivalente a B 
-Para que seja aprovado um genérico, é preciso que a empresa apresente estudos em que a farmacocinética 
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deve ser idêntica (gráficos parecidos) 
-Genéricos tem o mesmo efeito terapêutico que os originais 
-Fármacos com ↓IT e/ou ↑variações na absorção; 
-Manipulação restrita em farmácias  pois pequenas alterações na produção do fármaco pode fazer com que 
ultrapasse o efeito desejado e acabe se tornando tóxico ao organismo 
 Tempo de meia-vida (t1/2 ) e redução da [sérica] . 
-Tempo para a [sérica] cair pela metade (intrínseco da droga!); 
-Depende de distribuição e eliminação do fármaco. 
-Da para prever o comportamento dos fármacos de acordo com o seu tempo de meia vida 
 
-Quando se administra um fármaco continuamente: Mais ou menos 3 tempos de meia vida  alcança-se um 
estado de equilíbrio 
-Linha vermelha 2: representa o acúmulo do fármaco em remédios administrados continuamente -> doenças 
crônicas  contrabalanceia a velocidade com a qual o fármaco é eliminado -> mantem níveis plasmáticos 
constantes DENTRO DA JANELA TERAPÊUTICA 
-Em 5 meias vidas  tem-se a eliminação quase completa de um fármaco 
-Isso pode explicar algumas interações medicamentosas 
- Prediz duração de efeito e regime posológico; 
-↓t1/2 , ↑flutuação [sérica] 
 
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“Esqueci de tomar o medicamento na hora certa. Devo...” 
- ...tomar assim que possível: manter [sérica] (em geral); 
- ...esperar o próximo “horário”: fármacos ↑tóxicos 
 
A biodisponibilidade dita regime posológico e efeitos 
 
Transporte entre 
“compartimentos corpóreos” 
diferentes 
Compartimentos corpóreos: é a 
divisão do corpo 
-Intravascular para tecido-alvo 
(efeito terapêutico); 
-Transporte no sangue e para 
outros tecidos (reservatórios) 
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 Principais compartimentos corpóreos (42 L em água) . 
-Apenas formas livres migram entre 
compartimentos; 
-Composição de H2O (↑neonatos/♂) 
e gordura (↑idosos/♀) 
-Fármaco livre: Dissolvido na água 
-Fármaco Ligado: Quando o fármaco 
interage com algum outro 
componente e fica preso  não 
consegue ir de um compartimento 
para outro 
-Setas tracejadas: são os transportes 
de um compartimento para outro  
só a forma livre pode fazer isso 
- O comportamento dos fármacos depende da composição corporal do indivíduo 
 
1. Transportadores carreadores de soluto (SLC) . 
-A favor do gradiente 
-Passivo ou ativo secundário, saturáveis 
-Intestino, rim, fígado, SNC... 
a. OCTs (cátions orgânicos) 
Ex. Dopamina, colina, metformina, cisplatina, cimetidina... 
b. OATs (ânions orgânicos) 
Ex. Uratos, prostaglandinas e probenecida, penicilina... 
 A metiformina 
Usados em diabetes do tipo 2  não tem deficiência absoluta de insulina  insulina não funciona 
tão bem (receptores de insulina não funciona muito bem) 
-Polimorfismos “menos eficientes” no transporte; 
-Ex. a entrada de metformina no hepatócito (OCT1). 
No segundo gráfico as pessoas ingeriram metiformina: O pico de glicose no plasma é muito menor 
Porem, na curva em verde, a glicemia é mantida por mais tempo -> como os transportadores são 
deficientes, há a limitação do efeito terapêutico da metiformina 
 
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 Cisplatina 
-“Competição” pelo mesmo transportador 
-Ex. a nefrotoxicidade da cisplatina (OCT2) 
-Nefrotoxixidade: se acumula no rim e mata células renais 
Sulução: usar outro fármaco que vai competir pelo mesmo transportador 
 
2. Transportadores de ligação com ATP (ABC) . 
-Contra o gradiente; 
-Ativo e saturável; 
-Rim, TGI e SNC. 
a. Glicoproteínas P 
Está na barreira hematoencefálica (SN) 
Ex. seletividade de barreiras e resistência (câncer) 
Importante para todas as etapas de transporte 
 - Absorção, metabolismo, excreção e distribuição 
 
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Há fármacos que tem preferência para irem p lugares específicos 
do organismo 
-Insulina: fica no ambiente extracelular 
-Cloroquina: fármaco antimalária -> extremamente alcalino -> 
prefere ficar armazenada nos lisossomos (composição ácida) 
 
Fármaco apresentam “preferência” por compartimentos 
-Características intrínsecas de fármacos e tecidos 
 A lipossolubilidade 
Quanto mais lipossolúvel, menos o fármaco ficará no sangue 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 Afinidade de fármacos por compartimentos específicos 
-Regido pela polaridade e capacidade de interação 
 
 Principais fatores determinantes 
- Afinidade por proteínas e componentes plasmáticos 
- Permeabilidade em barreiras biológicas naturais 
 
 
 Transporte em meio líquido. 
-↑Drogas lipossolúveis 
-Só a fração livre é ativa (“concentração efetiva no plasma”) 
-↑Solubilidade aparente: se o fármaco se liga muito a proteínas plasmáticas, não se dissolve, mas fica mais 
presente no sangue 
-↓Saída da circulação (↓“difusão”) 
-↓Metabolismo/excreção (↑t1/2 ) 
-↑Permanência (“reservatório”) 
-↓Efeito terapêutico (↓%livre) 
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-Quando uma droga esta no sangue, só a parte que esta dissolvido é chamado de fármaco ativo (fração 
livre)  concentração efetiva  fármaco disponível para uso imediato 
-Geralmente, fármacos dissolvidos no plasma não preciso de proteínas plasmáticas 
-Fármacos que não se dissolvem bem no plasma e ficam ligados as proteínas  menor capacidade de 
transporte para órgãos efetores, menor efeito, menor biotransformação (não chega fácil no fígado), mais 
difícil de ser eliminado 
 
 
 
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Principais componentes de transporte (proteicos) . 
-Funções gerais (albumina) ou específicas (transferrina) 
-Ligação saturável (não-linear)  possui um limite de interação / 
ligações possíveis 
1. Albumina (4,6g/100ml): manter a concentração sanguínea e ser 
transportadora principal  é uma ptn muito alcalina 
-transporta drogas ácidas, 2 sítios de ligação 
2. α1-glicoproteína ácida: 
-drogas alcalinas 
3. Lipoproteínas: transportam drogas lipofílicas e não-ionizadas. 
 
Hipoproteinemias facilitam efeitos tóxicos . 
Hipoproteinemia: redução nas proteínas plasmáticas  aumento de 
efeitos tóxicos, pois há mais concentração de fármacos no plasma 
-↑fração livre (farmacologicamente ativa) 
Fatores que levam a hipoproteinemias: 
1. ↓síntese: desnutrição, hepatopatias, jovens e idosos  não possuem muita albumina 
2.Hipoproteinemia aparente: ↑saturação (não há proteínas livres para a ligação): ↑lipídios, ↑bilirrubina, 
albumina fetal (↓sítios), gestação (estado hormonal) 
3. ↑eliminação de proteínas: nefropatias 
-Alterações gerais que alteram as concentrações de proteínas no sangue (↑/↓): queimaduras, inflamação, 
distúrbios tireoide 
-IAM: tendem a ter um aumento agudo de ↑α1-glicoproteína  proteína que se liga ao propranolol  
↓propranolol livre 
-Nefropatias: saturação de proteínas plasmáticas 
Disputa por sítios de ligação plasmática . 
-Interações com ↑[sérica] livre (↑efeitos/↑eliminação) 
-Ex. Varfarina “deslocada” causa hemorragia IMG S 31 
- O que acontece com o uso CONJUNTO de dois fármacos que se ligam quase 110% em proteínas: as 
drogas disputam pelos sítios de ligação  menos ligações as proteínas plasmáticas (sem ligação ideal) 
 aumenta a fração dos dois fármacos livre no plasma  aumenta o efeito (tanto do fármaco como de 
sua toxicidade e sua eliminação) 
 
Restringem o acesso de substâncias . 
-Endotélio muito permeável -> conferir seletividade e proteção 
-“Individualizam” sistemas 
-Função protetora/seletiva. 
1. Barreira hemato-encefálica e 2. Barreira placentária. 
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Barreira hemato-encefálica (BHE) . 
-Junções oclusivas + astrócitos periendoteliais 
 
-↓Passagem de substâncias exógenas/endógenas 
-Insulina, oxigênio possuem passagem livre 
-Mantém o “micro-ambiente” nervoso (ex. K + , Na+ , Ca2+ ...) 
✓ Acesso requer 
↑lipossolubilidade -> quanto mais 
lipossolúvel, mais chance ela tem 
de atravessar as membranas 
✓ Permeável na zona gatilho -> 
está no tronco encefálico em que 
a barreira é mais permeável -> pois essa região faz análise da presença de 
substância no sangue para induzir vômitos -> evitar intoxicações 
-Fármacos antieméticos -> não precisam atravessar a barreira hemato-
encefáica, apenas a AGV 
-Loperamida (é opioide)  vendido sem receita  não atravessa a 
barreira hemato-encefálica  sem efeito analgésico  logo, como 
todo opioide causa constipação, a loperamida é usada para diarréias 
-Loratadina: não causa sono  não conseguem atravessar a barreira 
hematoencefálica 
-Extrusão por glicoproteínas P 
-↓Integridade, ↑vulnerabilidade 
-Ex. TCE (traumas crânio-encefálicos), estresse, infecções e inflamações 
Barreira placentária (tecidos fetais) . 
-Isola circulação materna/fetal (componentes exógenos) 
-Permeável a anticorpos (IgG), microrganismos (varíola, 
herpes, toxoplasmose) e hormônios 
-Metabolicamente ativa 
-Importância toxicológica (teratogênese altera a formação 
normal e toxicidade) 
-Cigarro, bebidas alcóolicas, antridepressivos, 
-Farmacologia da gestação 
 
 
Tecido adiposo pode concentrar fármacos e 
“redistribuir”  consegue concentrar fármacos muito 
lipossolúveis 
-“Sequestro” de fármacos lipossolúveis (apolar)  esse fármaco fica inacessívels, mas é liberado aos 
poucos na corrente sanguínea 
Problemas: 
-↓[sérica], ↓efeito, ↓eliminação (↑duração, ↑t1/2 ) 
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-Variação em idade, gênero e obesidade 
-Ex. LSD/„flashbacks‟, anestesia/obesidade, DDT/toxicidade 
-Anestésico em pacientes obesos: a gordura sequestra e a anestesia não chega ao SNC -> logo, ele ia 
precisar de uma dose maior do anestésico, além de que ficaria com uma ressaca muito grande (pois o 
fármaco ia ser eliminado aos poucos) 
-Outros tecidos: cloroquina no fígado, tetraciclina em ossos 
Relaciona a presença extravascular do fármaco 
-Volume hipotético (aparente) necessário para dissolver todo o fármaco do organismo em concentração 
igual à [sérica] 
 
-Quase sempre, a concentração total do fármaco no corpo será maior que a concentração no sangue 
-Volume total do corpo: é o sangue + tecidos 
-VD = 1 : O fármaco está completamente no sangue e só fica no sangue 
-Quanto maior a lipossolubilidade: maior é o 
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-42 L: é o volume de água corporal 
-Na imagem, 42L é o ponto de partida 
-Quanto mais lipofílicos, mais o seu VD aumenta 
-Fármacos lipofílicos: VD > 42 L -> o valor é grande pois não ficam quase no sangue 
 
 
-Há formas para moldar a distribuição de fármacos 
*Conjugados fármaco-anticorpo ou fármaco-substrato 
-↑seletividade “tecido-específica” (princípio da “bala mágica”) -> usar um fármaco que consegue um efeito 
específico em um órgão específico, sem alterar/chegar em outros órgãos 
-Antígenos e enzimas específicas no alvo 
-Ex. Quimioterapia antineoplásica e antibacteriana