Farmacodinâmica: O que os fármacos fazem no corpo

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INTRODUÇÃO 
A farmacodinâmica descreve as ações dos fármacos no organismo e as influências das suas 
concentrações na magnitude das respostas. A maioria dos fármacos exerce seus efeitos, desejados ou 
indesejados, interagindo com receptores (isto é, macromoléculas-alvo especializadas) presentes na 
superfície ou no interior da célula. O complexo fármaco-receptor inicia alterações na atividade bioquímica 
e/ou molecular da célula por meio de um processo denominado transdução de sinal. 
A farmacodinâmica (descrita como o que o fármaco faz no corpo), é o estudo dos efeitos bioquímicos, 
fisiológicos e moleculares dos fármacos no corpo e diz respeito à ligação ao receptor (incluindo a 
sensibilidade do receptor), aos efeitos pós-receptor e às interações químicas. 
 A farmacodinâmica, juntamente com a farmacocinética (o que o corpo faz com o fármaco) ajuda a 
explicar a relação entre a dose e a resposta, ou seja, os efeitos do fármaco. A resposta farmacológica 
depende da ligação do fármaco a seu alvo. A concentração do fármaco no sítio receptor influencia o efeito 
do fármaco. 
TRANSDUÇÃO DE SINAL 
→Os fármacos, atuam como sinais e seus receptores atuam como detectores de sinais. Os receptores 
transduzem o reconhecimento de um agonista ligado, iniciando uma série de reações que resultam 
em uma resposta intracelular específica. 
Obs: o termo “agonista” se refere a uma molécula endógena ou a 
um fármaco que se fixa a um local em uma proteína receptora, 
ativando-a. Segundos mensageiros ou moléculas efetoras são parte 
da cascata de eventos que traduz a ligação do agonista em uma 
resposta celular. 
O COMPLEXO FÁRMACO-RECEPTOR 
As células têm muitos tipos de receptores diferentes, cada qual 
específico para um agonista particular e produzindo uma resposta única. 
As membranas das células cardíacas, por exemplo, contêm receptores β 
que ligam e respondem à epinefrina ou norepinefrina, bem como 
receptores muscarínicos específicos para acetilcolina. Essas distintas 
populações de receptores interagem de modo dinâmico para controlar 
funções vitais do coração. 
 A intensidade da resposta é proporcional ao número de complexos 
fármaco-receptor: esse conceito está estreitamente relacionado com a 
formação de complexos entre enzimas e substratos ou antígenos e 
anticorpos. Essas interações têm vários aspectos comuns; 
provavelmente a mais notável seja a especificidade do receptor por um 
determinado agonista. A maioria dos receptores é denominada pelo tipo 
 
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de agonista que melhor interage com ele. Por exemplo, o receptor da histamina é denominado receptor 
histamínico. 
 É importante saber que nem todos os fármacos exercem seus efeitos interagindo com 
receptores. Os antiácidos, por exemplo, neutralizam quimicamente o excesso de ácido gástrico, 
reduzindo os sintomas de azia. 
Especificidade – parâmetro no qual uma substância é específica para um alvo que é o seu receptor 
e que independentemente da dose essa substância irá se ligar. Ou seja, é um tipo para o receptor 
independe da dose. Quando um fármaco é específico para um receptor, mesmo que haja aumento 
da dose, o fármaco continuará a se ligar ao mesmo receptor. 
Seletividade – afetam apenas um único órgão ou sistema. Perda de seletividade reduz a segurança de um 
terapêutico. Ex: adrenalina é usada como substância para choque anafilático e em baixas doses causa 
vasodilatação. 
PRINCIPAIS FAMÍLIAS DE RECEPTORES 
A farmacologia define receptor como qualquer molécula biológica à qual um fármaco se fixa e produz 
uma resposta mensurável. Assim, enzimas, ácidos nucleicos e proteínas estruturais podem atuar como 
receptores de fármacos ou de agonistas endógenos. Contudo, a fonte mais rica e terapeuticamente 
relevante de receptores farmacológicos são proteínas que transduzem sinais extracelulares em respostas 
intracelulares. Esses receptores podem ser divididos em quatro famílias: 
 1) canais iônicos disparados por ligantes; 
2) receptores acoplados à proteína G; 
 3) recepto res ligados a enzimas; 
 4) receptores intracelulares 
 
CANAIS IÔNICOS TRANSMEMBRANA DISPARADOS POR LIGANTES: 
 A porção extracelular dos canais iônicos disparados por ligantes em geral contém o local de ligação. Esses 
locais regulam o formato do poro através do qual os íons fluem através da membrana celular. Em geral, 
o canal está fechado até que o receptor seja ativado por um agonista que abre o canal brevemente, por 
 
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poucos milissegundos. Dependendo do íon conduzido através desses canais, os receptores mediam 
diversas funções, incluindo neurotransmissão e contração cardíaca ou muscular. 
 Por exemplo, a estimulação do receptor nicotínico pela acetilcolina resulta em influxo de sódio e efluxo 
de potássio, gerando um potencial de ação no neurônio ou contração no músculo esquelético. Por outro 
lado, a estimulação do receptor ácido γ-aminobutírico (GABA) pelo agonista aumenta o influxo de cloretos 
e hiperpolariza os neurônios. Os canais iônicos disparados por voltagem também podem ter locais de 
fixação de ligantes que podem regular a função do canal. Por exemplo, os anestésicos locais se ligam ao 
canal de sódio disparado por voltagem, inibindo o influxo de sódio e diminuindo a condução neuronal. 
RECEPTORES TRANSMEMBRANA ACOPLADOS À PROTEÍNA G: 
O domínio extracelular deste receptor contém a área de fixação do ligante, e o domínio intracelular 
interage (quando ativado) com a proteína G ou com a molécula efetora. Há vários tipos de proteínas G 
(p. ex., Gs, Gi e Gq), mas todas são compostas de três subunidades de proteínas. A subunidade α liga 
trifosfato de guanosina (GTP, do inglês guanosine triphosphate), e as subunidades β e γ ancoram a 
proteína G na membrana celular. 
 A ligação de um agonista ao receptor aumenta a ligação de GTP na subunidade α, causando a dissociação 
do complexo α-GTP do complexo βγ. Então esses dois complexos podem interagir com outros efetores 
celulares, em geral enzima, proteína ou canal iônico, responsáveis por ações adicionais dentro da célula. 
Essas respostas geralmente duram de vários segundos a minutos. 
RECEPTORES LIGADOS A ENZIMAS 
Esta família de receptores consiste em uma proteína que pode formar dímeros ou complexos de 
subunidades múltiplos. Quando ativados, esses receptores sofrem alterações conformacionais, 
resultando em aumento da atividade enzimática no citosol, dependendo de sua estrutura. Essa resposta 
dura de minutos a horas. Os receptores ligados a enzimas mais comuns (fator de crescimento epidermal, 
fator de crescimento derivado de plaquetas, peptídeo natriurético atrial, insulina e outros) possuem 
atividade tirosinocinase como parte da sua estrutura. 
RECEPTORES INTRACELULARES: 
Diferente dos outros receptores, o receptor é inteiramente intracelular, e, portanto, o ligante 
precisa difundir-se para dentro da célula para interagir com ele . Para mover-se através da 
membrana da célula-alvo, o ligante deve ser suficientemente lipossolúvel. O alvo primário desses 
complexos ligante-receptor são fatores de transcrição no núcleo da célula. A fixação do ligante com 
seu receptor geralmente ativa o receptor por meio de sua dissociação de uma variedade de 
proteínas. Então, o complexo ligante-receptor ativado se desloca até o núcleo, onde se dimeriza, 
em geral, antes de ligar-se aos fatores de transcrição que regulam a expressão gênica. A ativação ou 
inativação desses f atores causa a transcrição do DNA em RNA, na maior parte das vezes. A resposta 
desses receptores demora horas ou dias. Ex: os hormônios esteróides exercem suas ações em células-
alvo por meio de receptores intracelulares. Receptoresconstitutivamente ou fis iologicamente ativos 
são receptores que, na ausência do agonista endógeno, apresentam uma atividade basal. São 
receptores altamente expressos em determinadas células, sem precisar de um ligante. 
TRANSDUÇÃO DE SINAIS 
A transdução de sinais tem dois aspectos importantes: 
 
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1) amplificar sinais pequenos e 2) proteger a célula contra estimulação excessiva 
1. Amplificação de sinais: A característica dos receptores ligados à proteína G e a enzimas é sua 
propriedade de amplificar a intensidade e a duração do sinal. Por exemplo, um único complexo agonista-
receptor pode interagir com várias proteínas G, multiplicando, assim, várias vezes o sinal original. Além 
disso, a proteína G ativada persiste por mais tempo do que o complexo ligante-receptor original. 
 Devido a essa amplificação, apenas uma fração ligante específico precisa ser ocupada para evocar a 
resposta máxima. Diz-se que os sistemas que exibem essa característica possuem receptores de reserva. 
Estes são exibidos pelos receptores de insulina, onde se estima que 99% dos receptores são “reserva”. 
Isso constitui uma imensa reserva funcional que garante a entrada de quantidades adequadas de glicose 
na célula. Por outro lado, no coração humano, apenas cerca de 5 a 10% do total de adrenoceptores β são 
de reserva. Uma implicação importante dessa observação é que há pouca reserva funcional no coração 
insuficiente; a maioria dos receptores precisa ser ocupada para obter a contratilidade máxima. 
2. Dessensibilização dos receptores: A administração repetida ou contínua de um agonista (ou um 
antagonista) pode causar alterações na responsividade do receptor. Para evitar possíveis lesões às 
células (p. ex., altas concentrações de cálcio iniciando morte celular), vários mecanismos se 
desenvolveram, buscando proteger a célula da estimulação excessiva. 
Quando um receptor é exposto a administrações repetidas de um agonista, o receptor se torna 
dessensibilizado, resultando em diminuição do efeito. Esse fenômeno, denominado taquifilaxia, é devido 
à fosforilação ou a evento químico similar que torna o receptor da superfície celular não responsivo ao 
ligante. Além disso, os receptores podem ser dessensibilizados (down-regulated) por internalização ou 
sequestro no interior da célula, ficando indisponíveis para novas interações com os agonistas. Esses 
receptores podem ser reciclados para a superfície celular, restabelecendo a sensibilidade; ou, de modo 
alternativo, podem ser processados e degradados, diminuindo o número total de receptores disponíveis. 
Além disso, os receptores podem ser dessensibilizados por internalização o u sequestro no interior 
da célula, ficando indisponíveis para novas interações com os agonistas. 
 Esses receptores podem ser reciclados para a superfície celular, restabelecendo a sensibilidade; 
ou, de modo alternativo, podem ser processados e degradados, diminuindo o número total de 
receptores disponíveis. A exposição repetida do receptor a antagonistas pode resultar e m 
sensibilização, na qual receptores de reserva são inseridos na membrana, aumentando o número 
total de receptores disponíveis. A sensibilização de receptores torna a célula mais sensível aos 
agonistas e mais resistente ao efeito dos antagonistas. 
• Inativação 
 • Dessensibilização 
 • Tolerância 
Se a dessensibilização não é suficiente para inativar o receptor há um processo de tolerância, 
recrutando, então, proteínas arrestinas. 
• Tolerância aguda – reversível 
• Tolerância crônica – irreversível, uma vez que causa neuroplasticidade dos neurônios e mudando 
sua atividade. Gera processo de dependência que pode ser: químico/físico, abstinência, psicológica 
ou aditiva/vício. 
 
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INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR 
As moléculas (fármacos, hormônios e neurotransmissores) que se ligam ao receptor são 
denominadas ligantes. Um ligante pode ativar ou inativar um receptor, podendo a ativação aumentar 
ou diminuir uma função celular particular. A capacidade do fármaco em afetar um determinado 
receptor relaciona-se à afinidade do fármaco (probabilidade de ocupar um receptor a qualquer 
instante) e à eficácia intrínseca (atividade intrínseca/resposta fisiológica). 
Conforme a concentração do fármaco aumenta, seu efeito farmacológico também aumenta 
gradualmente até que todos os receptores estejam ocupados (efeito máximo). A intensidade do efeito 
do fármaco depende da sua concentração no local receptor, o que, por sua vez, é determinado pela 
dose administrada e pelo perfil farmacocinético do fármaco, como velocidades de absorção, 
distribuição, biotransformação e eliminação. 
A maioria dos receptores farmacológicos tem uma constituição proteica e pode ser: 
 Transmembranar – presentes na membrana celular, com domínio extracelular, onde o ligante se 
acopla ao receptor/alvo (domínio de ligação). No interior de uma célula com receptor 
transmembranar há um efetor que desencadeia a atividade, mecanismo de ação e a propagação da 
mensagem. 
Intracelular – são proteínas receptoras encontradas dentro da célula, normalmente no citoplasma 
ou no núcleo. Na maioria dos casos, os ligantes de receptores intracelulares são pequenas moléculas 
hidrofóbicas, pois elas precisam atravessar a membrana plasmática para alcançar seus receptores. 
CLASSIFICAÇÃO DOS LIGANTES 
Há dois tipos principais de ligantes nos receptores: 
Agonistas – todo agonista tem característica principal de ligação sobre um receptor por ter afinidade. 
Ao ligar-se ao receptor, ele causa uma mudança conformacional no mesmo e gera ativação do 
receptor e consequente resposta fisiológica. Os fármacos agonistas mimetizam a ação de um ligante 
endógeno original no seu receptor. 
Ex: o isoproterenol mimetiza a norepinefrina nos receptores β1 cardíacos. 
Antagonista – os antagonistas impedem a ativação do receptor. Antagonistas aumentam a função 
celular se bloquearem a ação de uma substância que normalmente diminui a função celular. Da 
mesma forma que diminuem a função celular se bloquearem a ação de uma substância que 
normalmente aumenta a função celular. 
AGONISTA 
Um agonista liga-se a um receptor e produz uma resposta biológica baseada na concentração do 
agonista e na fração de receptores ativados. A atividade intrínseca de um fármaco determina sua 
capacidade de ativar total ou parcialmente os receptores. 
AGONISTAS TOTAIS 
 
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 Se um fármaco se liga a um receptor e produz a resposta biológica máxima que mimetiza a resposta do 
ligante endógeno, ele é um agonista total. Agonistas totais se ligam ao receptor e o estabilizam no seu 
estado ativo, e diz-se que tem atividade intrínseca unitária. Todos os agonistas totais de uma população 
de receptores devem produzir o mesmo Emáx (eficácia). 
AGONISTAS PARCIAIS 
Os agonistas parciais têm atividade intrínseca maior do 
que zero, mas menor do que um. Os agonistas parciais não 
conseguem produzir o mesmo Emáx que o agonista total, 
mesmo ocupando todos os receptores. Entretanto, o 
agonista parcial pode ter uma afinidade que é maior ou 
menor que a do agonista total, ou equivalente a ela. 
 Quando o receptor é exposto ao agonista parcial e ao total 
simultaneamente, o agonista parcial pode atuar como 
antagonista do agonista total. 
AGONISTAS INVERSOS 
Comumente, os receptores livres são inativos e precisam 
da interação com um agonista para assumir uma 
conformação ativa. Contudo, alguns receptores 
apresentam conversão espotânea de R para R* na ausênciade agonista. Agonistas inversos, ao contrário de agonistas 
totais, estabilizam a forma R (inativa) e convertem R* em 
R. Isso diminui o número de receptores ativados para 
menos do que observado na ausência do fármaco. 
 Assim, os agonistas inversos têm atividade intrínseca 
menor que zero, revertem a atividade de receptores e 
exercem efeito farmacológico oposto ao dos agonistas. 
ANTAGONISTAS 
Os antagonistas ligam-se ao receptor com alta afinidade, mas têm atividade intrínseca nula. Um 
antagonista não tem efeito na ausência de agonistas, mas pode diminuir o efeito do agonista quando 
estiver presente. Pode ocorrer antagonismo pelo bloqueio da ligação do fármaco ao receptor ou da 
capacidade de ativar o receptor. 
ANTAGONISTAS COMPETITIVOS: 
Se ambos, antagonista e agonista, se ligam ao mesmo local receptor de modo reversível, eles são 
denominados “competitivos”. O antagonista competitivo impede que o agonista se ligue ao seu receptor 
e mantém esse receptor no estado inativo. Por exemplo, o anti-hipertensivo terazosina compete com o 
ligante endógeno norepinefrina nos adrenoceptores α1, diminuindo, assim, o tônus do músculo liso 
vascular e reduzindo a pressão arterial. Contudo, essa inibição pode ser superada aumentando-se a 
concentração do agonista em relação ao antagonista. 
ANTAGONISTAS IRREVERSÍVEIS: 
 
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Antagonistas irreversíveis se fixam de modo covalente ao local ativo do receptor, reduzindo, assim, o 
número de receptores disponíveis para o agonista. Diminui o Emáx, sem alterar o valor de CE50 do 
agonista. 
OBS: A CE50 é a concentração do fármaco que produz uma resposta igual a 50% da resposta máxima. 
A potência do fármaco pode ser comparada usando a CE50: quanto menor a CE50, mais potente é o 
fármaco. 
ANTAGONISTAS ALOSTÉRICOS: 
O antagonista alostérico também diminui o Emáx, sem alterar o valor de CE50 do agonista. Esse tipo de 
antagonista se fixa em um local (local alostérico) diferente do local de ligação do agonista e evita que o 
receptor seja ativado pelo agonista. A picrotoxina é um exemplo de agonista alostérico, pois se fixa no 
interior do canal de cloreto controlado pelo GABA. Quando a picrotoxina está fixada dentro do canal, o 
cloreto não pode passar pelo canal mesmo quando o receptor está totalmente ativado pelo GABA. 
 ANTAGONISMO FUNCIONAL: 
 Um antagonista pode atuar em um receptor completamente separado, iniciando eventos que são 
funcionalmente opostos aos do agonista. 
O exemplo clássico é o antagonismo funcional pela epinefrina da broncoconstrição induzida por 
histamina. A histamina se liga aos receptores H1 histamínicos na musculatura lisa bronquial, causando 
broncoconstrição da árvore brônquica. A epinefrina é um agonista nos adrenoceptores β2 na musculatura 
lisa bronquial, que causa o relaxamento do mús culo. O antagonismo funcional também é conhecido 
como “antagonismo fisiológico”.