Diabetes Mellitus (1)

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Tobias Mosart - 110
diabetes
Mellitus
Ao falar sobre diabetes, logo pensamos no componente hiperglicêmico da doença, que é o mais falado e temido pela sociedade.
Porém, é necessário saber que a DM é um conjunto de distúrbios metabólicos que vão ter em comum o desenvolvimento da hiperglicemia (Síndrome).
Na DM, estão presentes distúrbios no metabolismo das gorduras, dos carboidratos e das proteínas, isso tudo acontecendo por conta de uma deficiência na ação da insulina ou pela deficiência na produção desse hormônio.
O DM tem uma altíssima prevalência nacional e mundial. No Brasil, as referências apontam que cerca de 18 milhões de brasileiros tem a doença.
A prevalência de DM, principalmente do tipo 2 da doença, é mais expressiva na população de idade mais avançada, devido aos fatores de risco que são relacionados com a idade avançada, como HAS, sedentarismo e obesidade.
O Diabetes (2) é uma doença silenciosa, já que é comum que sinais e sintomas não apareçam no início da doença. Os pacientes são assintomáticos ou muito pouco sintomáticos, o que faz com que não procurem os serviços de saúde.
Estudos apontam que do momento em que o paciente apresenta uma hiperglicemia até o diagnóstico da doença, existe um atraso de 8 anos!
Esse atraso aumenta significativamente o risco de complicações crônicas para os pacientes. 
De fato, a DM tem um impacto muito grande na saúde pública por causa das suas complicações crônicas:
- 6ª Maior causa de internamento;
- Principal causa de amputação não-traumática de membro inferior, por causa da neuropatia diabética;
- Principal causa de cegueira adquirida, por conta da retinopatia diabética;
- Terceira maior causa de mortalidade no Brasil. Principalmente associada ao risco cardiovascular: 80% das mortes por causa cardiovascular ocorrem em pacientes com DM!
- 1ª causa de Doença Renal Crônica, devido à Nefropatia Diabética.
Todas essas complicações crônicas tornam o tratamento da doença bem caro para o SUS, por isso, cabe a nós entender a fisiopatologia, diagnóstico e tratamento da doença, a fim de almejar um diagnóstico precoce, melhorando a qualidade de vida do paciente e evitando gastos no sistema único de saúde.
classificação
DIABETES TIPO 1
É o tipo de diabetes onde o corpo do indivíduo não consegue produzir insulina por conta de destruição das células beta das ilhotas pancreáticas.
Ele é dividido em tipo 1A e tipo 1B:
1A: 
É responsável por 90% dos casos de DM 1. A letra A está aí para representar o componente Autoimune da doença. Pois, na DM1 1A, há destruição das células beta por causa de uma reação autoimune.
Basicamente, os indivíduos com DM1 1A já possuem uma susceptibilidade genética para a ativação da autoimunidade (Herança dos alelos HLA). Com a ativação de alguns fatores precipitantes (gatilhos), como infecções virais, é aumentada a expressão desses genes da autoimunidade, fazendo com que as células de defesa produzam auto anticorpos capazes de destruir as células Beta, reduzindo a produção de insulina drasticamente.
É possível dosar alguns anticorpos específicos para DM1 1A que se fazem presentes na corrente sanguínea para auxiliar o diagnóstico (IAA e AGAD). A doença é mais comum em crianças e adolescentes e o quadro clínico vai se apresentar como uma hiperglicemia mais súbita, e o paciente pode apresentar alguns sinais mais graves de cetoacidose. 
Existe um subtipo da doença chamada Diabetes Autoimune Latente do Adulto (LADA), que é uma situação onde a destruição das células beta é mais paulatina, então o quadro clínico é mais insidioso e parecido com o DM tipo 2, mas na verdade é o DM1 na forma latente.
1B:
Nesse tipo, a destruição das células beta é presente, mas a causa não é conhecida.
Doença idiopática.
Diabetes tipo 2
O DM tipo 2 é responsável por mais de 90% dos casos de DM, não tem componente autoimune, acontece em geral após os 30 anos, em indivíduos com história familiar positiva, pois há um componente poligênico associado à fatores ambientais da síndrome metabólica.
Ele acontece por resistência à ação da insulina por parte das células do corpo.
A síndrome metabólica está extremamente relacionada com a DM tipo 2.
A síndrome metabólica é composta pela hiperglicemia, dislipidemia, obesidade e HAS.
O tratamento em geral envolve dieta e agentes hipoglicemiantes orais, ou de uso de insulina em pacientes hiperglicêmicos sintomáticos ou que não respondem bem à terapia tripla.
outros tipos
· MODY: 
É um DM relacionado à uma herança monogênica autossômica dominante, afeta a secreção de insulina.
· Diabetes Neonatal
· Diabetes por acromegalia, o excesso de GH promove resistência insulínica.
· Diabetes por medicação, como Corticoide
· Diabetes Mellitus Gestacional: Os hormônios placentários aumentam a resistência à insulina. O feto não aguenta nenhuma elevação na glicose! Por isso é rotina fazer TTOG na 20ª semana, mas os valores são diferentes para grávidas.
fatores de risco
· Sedentarismo: A falta de exercício físico acaba contribuindo para o aumento da resistência à insulina.
· Familiar de 1º Grau com DM: Sabe-se que há um componente genético relacionado, mas ainda não foi completamente identificado.
· HAS e Dislipidemia: Fazem parte da síndrome metabólica que está associada ao DM. 
· Diabetes gestacional prévio:
A paciente que teve DM na gestação e depois normalizou a glicemia tem uma predisposição para adquirir DM e deve melhorar seus hábitos de vida.
· Síndrome do Ovário Policístico
· Paciente com Intolerância à glicose ou que já teve glicemia de jejum alterada em algum momento da sua vida
· Paciente com histórico de doença cardiovascular, pois é um fator associado.
· Paciente que faz uso de medicações que elevam a glicemia, como corticoide, diurético tiazídico e alfa e beta bloqueadores.
quadro clínico
DM 1
No DM1, classicamente o paciente se apresenta com alguns sinais e peculiaridades:
· Emagrecido:
A insulina é um hormônio pró-anabólico que também previne o catabolismo.
Ele inibe a lipólise, a proteólise, a gliconeogênese e a glicogenólise. Se ele não está no organismo, o corpo vai ficar num estado hipercatabólico, fazendo com que o paciente fique mais magro pela perda de músculo e gordura.
· Tendência maior à cetoacidose:
Vai estar ocorrendo uma oxidação de ácidos graxos muito grande que não é inibida pela insulina (já que está em falta).
· Hiperglicemia de início mais súbito, fazendo com que os 4 P’s apareçam mais cedo (Poliúria, Polidipsia, Polifagia e Perda de peso)
· Justamente por ser um início mais súbito, o paciente tem uma maior tendência á cetoacidose, que é um quadro de emergência hiperglicêmica que, se não corrigido a tempo, pode levar o paciente a óbito.
DM 2
· Alterações metabólicas: 
Devido à síndrome metabólica que está relacionada ao DM2, o estereótipo do paciente com a doença é de uma pessoa obesa, com dislipidemia, HAS e sedentarismo.
· Sintomas como poliúria, polidipsia, polifagia e perda de peso há mais de um mês.
Poliúria: acontece já que o paciente tem muita glicose no sangue, que é filtrada nos glomérulos renais, mas não é totalmente reabsorvida por causa do limiar de saturação dos transportadores de glicose no túbulo proximal, causando glicosúria;
Polidipsia: acontece pois a glicose é osmoticamente ativa, puxando água e causando uma diurese osmótica. Se o paciente perde água, ele sente mais sede.
Polifagia e Perda de Peso: Se há um estado de hipercatabolismo com quebra de proteína muscular e lipólise, o paciente vai sentir mais fome e vai perder mais peso.
· O paciente também pode se apresentar com letargia, cansaço e infecções de repetição (principalmente mulheres, devido à baixa na imunidade causada por DM).
· Em resumo é um quadro insidioso, que vai estar associado à síndrome metabólica, principalmente à obesidade, HAS e a um histórico familiar positivo.
Diagnóstico
Se um paciente chega com os 4 P’s, existem algumas opções para fazer a busca ativa para a DM:
Note que é bom realizar uma segunda coleta em todos esses exames para realmente confirmar o caso. É recomendado pelas diretrizes.
· No consultório,pode-se realizar uma glicemia casual em pacientes sintomáticos, independente se ele está em jejum ou não.
Se o resultado for >200mg /dl, o paciente tem DM.
· O método mais utilizado é a glicemia plasmática de jejum (JEJUM DE 8 HORAS). Se a glicemia der maior que 126 mg/dl (7mmol/l), o paciente tem diabetes.
· Hemoglobina glicada (HbA1c):
É usada tanto para diagnóstico, quanto para acompanhamento da terapia.
A hemoglobina glicada traduz uma reação de glicosilação não enzimática irreversível. Com isso, conseguimos mensurar o quanto de glicose que a hemoglobina se ligou. Como a hemoglobina tem a mesma meia-vida da hemácia, consegue-se mensurar essa glicemia nos últimos 3 meses.
Para diagnóstico, se o valor da A1C estiver maior ou igual que 6,5%, deve se fazer uma segunda coleta para confirmar o caso.
OBS: Se o paciente tiver anemia carencial (ferropriva,b12), a HBA1c vai se apresentar falsamente alta (falso positivo).
Se o paciente apresenta um turnover aumentado de células vermelhas, como no caso de hemólise, hemorragia, hiperesplenismo, o resultado vai ser falso negativo!
· Teste de tolerância oral à glicose (TTOG):
O paciente ingere uma certa quantidade oral de glicose (75g) e depois de 2h, mede-se a glicemia dele. Se a glicemia for maior ou igual a 200mg/dl, ele tem DM.
Esse teste é recomendado para indivíduos com resultado da glicemia de jejum entre o valor de normalidade e o valor de diabetes (100-125). Nesses casos é OBRIGATÓRIO fazer o teste. Também é recomendado para pacientes com alto risco de desenvolver DM; >40 anos, dois um mais fatores de risco, pacientes que tiveram diabetes gestacional.
· Qual a glicemia normal?
- A glicemia de jejum deve estar abaixo de 100mg/dl;
- A glicemia do TTOG deve estar menor que 140mg/dl;
- A hemoglobina glicada deve estar abaixo de 5,7%.
Qualquer valor entre o estado normal e o estado de diabetes é uma condição chamada de pré-diabetes.
Pré-diabetes ou disglicemia
Estado em que o paciente está caminhando para chegar no diabetes e a gente pode interferir de alguma forma para impedir ou retardar essa progressão.
Os pacientes passam anos em um estado de pré-diabetes, sem sintomas, até que sejam diagnosticados. O perigo é que, durante todo esse tempo de pré-diabetes (geralmente OITO ANOS), a resistência à insulina vai aumentando cada vez mais.
Além disso, já existe um aumento da mortalidade geral e mortalidade cardiovascular no pré-diabético assintomático. 
À medida que o tempo de doença vai aumentando, também aumentam as taxas de mortalidade geral e mortalidade cardiovascular.
O diabetes mata mais do que alguns tipos de câncer, como tireoide e próstata, mas o diagnóstico de câncer é mais temido pela sociedade.
· Glicemia de jejum entre 100 e 125mg/dl
· TTOG entre 140 e 199mg/dl
· A1c entre 5,7 e 6,4%
Para esses pacientes, cabe orientar uma mudança no estilo de vida, com práticas de exercício físico, perda de peso, mudança de alimentação, deixar de fumar e beber.
Porém, para alguns grupos, além da mudança do estilo de vida, também devemos orientar medicações:
Pacientes obesos com menos de 65 anos, paciente com IMC > 35 e paciente com idade menor que 60 anos devem utilizar a Metformina, uma medicação anti-hiperglicemiante que diminui a produção hepática de glicose.
mecanismos que contribuem para a hiperglicemia do dm 2
1. Disfunção de neurotransmissores:
Recentemente foi descoberto que o cérebro participa da fisiopatologia do diabetes.
Esse papel está relacionado com o papel social que a comida assume hoje na sociedade, moldando nossas refeições diárias em número e quantidade.
O corpo humano não foi ‘’programado’’ biologicamente para comer várias vezes ao dia, mas sim apenas uma.
Essa alimentação constante faz com que o cérebro produza substâncias que promovem a resistência à insulina.
Além disso, a resposta cerebral para a saciedade também fica prejudicada quando nos alimentamos várias vezes ao dia.
Também existem os chamados clock-genes, responsáveis pela obesidade, que ficam hiperexpressos, piorando a resistência à insulina.
2. Aumento da Produção Hepática de Glicose:
Quando nos alimentamos, as células beta pancreáticas vão produzir insulina, aumentando os níveis de insulina no sistema porta, fazendo com que a primeira atuação desse hormônio seja no nível hepático.
A insulina atua no fígado bloqueando a gliconeogênese e aumentando a glicogênese (síntese de glicogênio). 
A resistência à insulina hepática pode ser herdada e é comum em pacientes magros, que apresentam hiperglicemia apenas em jejum e passam o dia todo com a glicose normal, pois quem determina a glicose em jejum é a produção hepática que ocorre durante a noite. (Obs: quem controla os níveis de glicose pós-prandiais é a captação de glicose no músculo)
Se a insulina atua mal no fígado durante esses períodos, aumenta a gliconeogênese hepática, causando hiperglicemia.
3. Diminuição da secreção de insulina na célula beta:
As células beta na DM2 vão estar hiperfuncionantes para tentar vencer a resistência à insulina. Porém, a esse ponto de hiperprodução já existe um defeito qualitativo na molécula do hormônio e, com o passar do tempo, as células vão se esgotando, fazendo com que o paciente pare de produzir insulina, que é quando ele começa, finalmente, a apresentar sintomas claros de DM.
4. Resistência à insulina e aumento da lipólise:
Fisiologicamente, a insulina atua no fígado, músculo e tecido adiposo de forma anabólica, aumentando a quantidade de glicogênio no músculo, de lipídeos no tecido adiposo e no fígado já discutimos sua ação.
Quando o hormônio não consegue atuar corretamente, todos esses tecidos vão se desregular já que suas funções catabólicas, antes bloqueadas pela insulina, vão estar ativas sem nenhum tipo de regulação.
No tecido adiposo visceral, acontece lipólise que fornece ácidos graxos para o fígado fazer gliconeogênese. 
Note que esse processo ocorre na gordura visceral e não na periférica, por isso que o paciente continua obeso.
A gordura visceral é um tipo de tecido adiposo que participa ativamente da resistência à insulina pois é extremamente susceptível à lipólise, liberando ácidos graxos para o fígado na corrente sanguínea e aumentando, assim a resistência à insulina já que estimula a gliconeogênese hepática com esse tanto de substrato disponível.
Além disso, a lise do tecido adiposo visceral também produz substâncias que influenciam na resistência à insulina, como a resistina, TNF-alfa, interleucina 6. Bem como, quando a quantidade de gordura no adipócito aumenta, a síntese de receptores insulínicos também cai.
Assim, quando o indivíduo perde peso e diminui a gordura visceral, pode-se notar uma melhora na sua condição de diabetes.
Logo, pacientes obesos com gordura concentrada na periferia, tem consequências mecânicas da doença (osteoartrite, problemas de coluna, refluxo gastro-esofágico, e HAS por compressão mecânica do rim), enquanto os que acumulam gordura visceral (essa distribuição é definida geneticamente), têm uma maior tendência à resistência à insulina e DM tipo 2.
5. Aumento da secreção de glucagon pela célula alfa pancreática:
Com a falha das células beta, as células alfa das ilhotas pancreáticas aumentam sua produção de glucagon, devido à falha do mecanismo de comunicação célula alfa-célula beta.
O glucagon aumenta a glicemia, quebrando glicogênio.
6. Diminuição do efeito da incretina:
Após a alimentação, existe uma produção de insulina antes da glicose ser absorvida pelas células intestinais e liberada na corrente sanguínea.
Isso acontece pois existem hormônios exclusivamente gastrointestinais que aumentam a produção de insulina.
O principal hormônio incretínico é o GLP-1.
Porém, o DM 2 tem uma produção deficiente de GLP1, como também promove uma resistência à ação desse hormônio.
Esse hormônio aumenta a produção de insulina, diminui o apetite e aumenta a saciedade, podendo ser injetados subcutaneamente em doses muito altas (por causa da resistência) para o tratamento de diabetes.
É necessário saber que esses hormônios só estimulama produção de insulina se a glicose estiver alta. Essa regulação existe para que eles não provoquem quadros de hipoglicemia.
7. Aumento da reabsorção de glicose:
SGLT-2 é uma proteína co-transportadora de sódio-glicose filtrada pelos glomérulos.
Fisiologicamente, toda a glicose filtrada deve ser reabsorvida através dessa proteína. Porém, quando os níveis de glicose ultrapassam 200mg/dl, os transportadores ficam saturados e aparece a glicosúria.
No individuo com DM2, a glicose pode chegar até a 300mg/dl sem ser perdida na urina. Isso acontece pois na doença há um aumento da expressão de SGLT-2, promovendo muita reabsorção de glicose e sódio, contribuindo para a hiperglicemia.
Existem medicamentos para tratar diabetes que bloqueiam alguns desses transportadores, diminuindo significantemente o limiar de saturação dos túbulos (o indivíduo com 40mg/dl já pode apresentar glicosúria), fazendo com que o indivíduo perca glicose, peso e diminuindo a pressão arterial. Esses inibidores não causam hipoglicemia pois a via de uso do glicogênio é ativada com a perda de glicose.
classificação lancet
A Lancet estabeleceu, em 2018 algumas classificações de DM de acordo com algumas características pertinentes aos diferentes tipos de pacientes para provar a heterogeneidade do DM tipo 2.
· Cluster 1: 
Pacientes com Diabetes tipo 1;
· Cluster 2: 
Pacientes com DM tipo 2, como muito tempo de doença e com falência de células beta pancreáticas. Paciente insulinopênico;
A função das células beta é mensurada pela dosagem do peptídeo-C.
· Cluster 3: 
Pacientes com mais resistência à insulina, medidos através da equação ‘’HOMA’’, que leva em conta o nível de glicose e insulina no sangue. Quanto maior o HOMA-IR, maior a resistência à insulina e quanto menor o HOMA-beta, menor a secreção de insulina pelas células beta.
O HOMA só é usado para pesquisas, não serve para a prática clínica.
· Cluster 4:
Diabetes associado à obesidade;
· Cluster 5:
Diabetes associado ao envelhecimento.
tratamento – aace
Esse tópico utilizará as recomendações da Associação Americana de Endocrinologia Clínica (AACE).
O tratamento do DM envolve terapias medicamentosas e mudanças de estilo de vida.
A AACE estabeleceu uma série de algoritmos terapêuticos que podem ser utilizados para pacientes em estado de pré-DM e em pacientes que já apresentam a doença.
1. Algoritmo da Pré-Diabetes :
O tratamento do pré-diabetes gira em torno da mudança de estilo de vida, em prol de promover perda de peso e redução dos fatores de risco apresentados pelo paciente.
Em resumo, deve-se realizar dieta específica, exercício e metformina (melhora a resistência à insulina no fígado, estimula o GLP1 e diminui um pouco o peso).
Pacientes com apenas um fator de risco devem realizar terapias para perda de peso;
Pacientes com múltiplos fatores de risco devem fazer uso de medicações de baixo risco como Metformina e Acarbose e, se a hiperglicemia persistir, o médico pode considerar a utilização de GLP1 (Não é aprovado apenas para pré-diabetes, mas sim diabetes+obesidade, mas estudos vem demonstrando avanços da terapia com GLP1 em pacientes pré-DM)
Dietas para DM1, DM2 e pré-dm
1) Very Low Carb Intermitente: 
Menos de 50g de carboidrato por dia, conservando as quantidades adequadas de proteína. Rapidamente você consegue atenuar a resistência à insulina.
Note que ela vai aumentar a produção hepática de corpos cetônicos, levando a uma cetose leve.
Uma cetose leve no DM2 produz efeitos benéficos pois aumenta a saciedade e diminui o apetite, já que os corpos cetônicos são neuroprotetores por ser um combustível melhor para o cérebro.
2) Mediterrânea:
É um padrão de dieta que utiliza cereais integrais, frutas, legumes, e vegetais diariamente; derivados do leite, óleos vegetais, nozes, gordura vegetal, peixes, ovos e carne branca e doces semanalmente; já carne vermelha deve ser consumida apenas algumas vezes por mês.
3) Dieta Dash:
Dieta desenvolvida para o controle da hipertensão.
É uma dieta que usa como base a mediterrânea, mas que preconiza a ingesta de menos de 2 gramas de sal por dia e aumento do consumo de leite, pois o leite tem peptídeos que bloqueiam o SRAA, contribuindo para o controle da pressão arterial.
4) Dieta Paleolítica:
É uma very low carb, só que sem leite e cereais pois remete à era paleolítica pré-agricultura.
Ela é criticada justamente por não incluir os cereais integrais.
É composta por 30% de proteína, 30% de carboidratos e 30% de gordura animal
2. Algoritmo de controle da glicemia:
1) Se o paciente tem uma HBA1C <7,5%:
As drogas mais aconselhadas, e com maior evidência científica são a Metformina (mais barato, acessível no SUS), o GLP1 (Liraglutida, dose diária e o Semaglutide, uma aplicação subcutânea semanal), e o inibidor de SGLT2 oral.
Devem ser utilizadas em monoterapia.
2) Se o paciente apresenta HBA1C ≥ 7.5% - 9%
Usa-se terapia dupla de Metformina + GLP1 ou Metformina + Inibidor de SGLT2. Após 3 meses, deve-se reavaliar o paciente.
Se em 3 meses, a HBA1C não caiu abaixo de 7.5%, deve-se evoluir o tratamento para a terapia tripla com as três drogas já citadas.
3) Paciente com A1C >9%:
Se ele não apresenta sintomas, realiza-se terapia dupla ou tripla.
Se apresenta sintomas, deve se iniciar tratamento profilático com insulina + outros agentes como metformina ou GLP, mesmo que depois o médico decida parar o tratamento insulínico.
3. Tratamento baseado na redução de desfechos desfavoráveis cardiovasculares e renais:
4. Observações sobre exercício físico:
Exercício físico é preconizado na DM, pois aumenta a captação de glicose pelo músculo, justamente pelo aumento do gasto energético, pela hipertrofia que acaba fazendo com que o músculo sintetize mais GLUT4. 
O músculo esquelético hipertrofiado também produz Irisina, que é capaz de ‘’marronizar’’ o tecido adiposo branco, aumentando a expressão de UCP-1, uma proteína transmembrana encontrada na mitocôndria do tecido adiposo marrom, que vai atuar aumentando a expressão de mitocôndrias e reduzindo a produção de citocinas inflamatórias.
O tecido adiposo marrom melhora a resistência a insulina, não libera substâncias inflamatórias e aumenta o gasto energético.
A atividade física ainda reduz a gordura visceral, atenuando drasticamente a resistência à insulina