Como agem os fármacos - princípios gerais

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NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE | Farmacologia 
 
 
 
 
 
 
INTRODUÇÃO: 
- Um dos princípios básicos da farmacologia afirma que 
as moléculas dos fármacos precisam exercer alguma 
influência química sobre um ou mais constituintes das 
células para produzir uma resposta farmacológica 
- Para que os efeitos farmacológicos ocorram, é preciso 
haver uma distribuição não uniforme das moléculas do 
fármaco dentro do organismo ou do tecido, ou seja, as 
moléculas de um fármaco precisam “ligar-se” a 
constituintes específicos de células ou tecidos para 
produzir um efeito 
- Esses pontos de ligação tão importantes são 
frequentemente referidos como “alvos farmacológicos” 
ALVOS PROTEICOS PARA LIGAÇÃO DE 
FÁRMACOS: 
- Existem 4 tipos principais de proteínas reguladoras que 
atuam como alvos farmacológicos primários: 
1. Receptores 
2. Enzimas 
3. Moléculas carregadoras (transportadoras) 
4. Canais iônicos 
- Também existem muitos fármacos que além de se 
ligarem a seus alvos primários, são conhecidos por se 
ligarem a proteínas do plasma e a outras proteínas do 
tecido e a uma variedade de proteínas celulares, sem 
produzir efeitos fisiológicos evidentes 
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS: 
ALVOS PARA A AÇÃO DOS FÁRMACOS: 
- Um fármaco é uma substância química que quando 
aplicada a um sistema fisiológico, afeta seu 
funcionamento de modo específico 
- O termo receptor, em farmacologia, descreve as 
moléculas proteicas cuja função é reconhecer os sinais 
químicos endógenos e responder a eles 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Macromoléculas com que os fármacos interagem para 
produzir seus efeitos são conhecidas como alvos 
farmacológicos 
- A especificidade é recíproca, ou seja, classes 
individuais de fármacos se ligam apenas a certos alvos, 
e alvos individuais só reconhecem determinadas classes 
de fármacos 
- Nenhum fármaco é completamente específico em sua 
ação. Em alguns casos, ao aumentar a dose de um 
fármaco, a substância pode afetar outros alvos além de 
seu alvo principal e isso pode levar ao aparecimento de 
efeitos colaterais 
O QUE QUEREMOS DIZER COM 
RECEPTORES? 
- O termo receptor é empregado para descrever várias 
moléculas encontradas na superfície das células e 
envolvidas nas interações célula-célula que são 
importantes na imunologia, no crescimento celular, na 
migração e na diferenciação, algumas das quais se 
destacam como alvos farmacológicos 
RECEPTORES EM SISTEMAS FISIOLÓGICOS: 
- Os receptores constituem um componente-chave do 
sistema de comunicação química que todos os 
organismos multicelulares utilizam para coordenar as 
atividades de suas células e órgãos. Sem eles, seríamos 
incapazes de funcionar 
- Existe uma diferença importante entre agonistas, que 
“ativam” os receptores, e antagonistas, que se combinam 
com o mesmo ponto sem causar ativação e bloqueiam o 
efeito dos agonistas sobre aquele receptor 
- A distinção entre agonistas e antagonistas existe 
somente para receptores farmacológicos; não seria 
apropriado empregarmos o termo “agonista” para as 
outras classes de alvos farmacológicos 
 
 
 
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ESPECIFICIDADE DOS FÁRMACOS: 
- Para que um fármaco seja útil como instrumento 
terapêutico ou científico, precisa exibir alto grau de 
especificidade pelo ponto de ligação 
- Nenhum fármaco age com especificidade total 
- Em geral, quanto menor a potência de um fármaco, e 
maior a dose necessária, maior a probabilidade de que 
outros pontos de ação, diferentes do local primário, 
ganhem importância. Esse fato está frequentemente 
associado ao aparecimento de efeitos colaterais 
indesejados, dos quais nenhum fármaco está livre 
INTERAÇÕES FÁRMACO-RECEPTOR: 
- A ocupação de um receptor por uma molécula de um 
fármaco pode ou não resultar na ativação desse receptor 
- A ligação e a ativação representam duas etapas 
distintas da geração de uma resposta mediada por 
receptor que é iniciada por um agonista 
- O fármaco que se liga a um receptor sem causar sua 
ativação e, em consequência, impede que um agonista 
se ligue a esse mesmo receptor recebe a denominação 
antagonista do receptor 
- A tendência de um fármaco se ligar aos receptores é 
governada por sua afinidade, ao passo que a tendência 
de um fármaco de, uma vez ligado, ativar o receptor é 
indicada por sua eficácia 
- Os fármacos com alta potência costumam apresentar 
alta afinidade pelos receptores e, consequentemente, 
ocupam uma porcentagem significativa de receptores, 
mesmo em baixas concentrações 
- Os agonistas também têm significativa eficácia, 
enquanto os antagonistas apresentam, no caso mais 
simples, eficácia zero 
- Os fármacos que apresentam níveis de eficácia 
intermediários, ou seja, que desencadeiam uma resposta 
tecidual submáxima mesmo quando 100% dos 
receptores estão ocupados, são conhecidos como 
agonistas parciais, distinguindo-se dos agonistas plenos, 
cuja eficácia é suficiente para desencadear uma 
resposta tecidual máxima 
 
LIGAÇÃO DE FÁRMACOS A RECEPTORES: 
- A ligação dos fármacos aos receptores pode ser 
medida diretamente com a utilização de moléculas de 
fármacos (agonistas ou antagonistas) marcadas com um 
ou mais átomos radiativos 
- Técnicas de imagem não invasivas, como a tomografia 
de emissão de pósitrons (PET, do inglês positron 
emission tomography), também podem ser utilizadas 
para investigar a distribuição de receptores em estruturas 
como o cérebro humano in vivo. Essa técnica foi 
empregada, por exemplo, para medir o grau de bloqueio 
de receptores dopaminérgicos por fármacos 
antipsicóticos no cérebro de pacientes esquizofrênicos 
RELAÇÃO ENTRE CONCENTRAÇÃO E EFEITO 
DE FÁRMACOS: 
- Embora a ligação possa ser medida de modo direto, 
geralmente estamos interessados em uma resposta 
biológica, como, por exemplo, a elevação da pressão 
arterial, a contração ou o relaxamento de uma tira de 
músculo liso em um banho de órgão, a ativação de uma 
enzima, ou uma resposta comportamental, e esses 
fenômenos são frequentemente representados na forma 
de uma curva concentração × efeito (in vitro) ou dose × 
resposta 
- Tais curvas nos permitem estimar a resposta máxima 
que o fármaco é capaz de produzir (Emáx ) e a 
concentração ou dose necessária para produzir 50% da 
resposta máxima (EC50 ou ED50 ) 
- É frequentemente utilizada uma escala logarítmica 
para a concentração ou dose, a qual transforma a curva 
hipérbole retangular numa curva sigmoide em que a 
porção do meio é essencialmente linear (a importância 
da inclinação da porção linear ficará evidente mais 
adiante neste capítulo, quando considerarmos o 
antagonismo e os agonistas parciais) 
 
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- Ao interpretar curvas concentração × efeito, é preciso 
lembrar que a concentração do fármaco junto aos 
receptores pode diferir da concentração conhecida do 
fármaco na solução que banha a preparação 
- Os agonistas podem estar sujeitos a uma rápida 
degradação enzimática ou à captação por células, à 
medida que se vão difundindo da superfície em direção ao 
local de ação, podendo alcançar um estado de equilíbrio 
em que a concentração do agonista nos receptores é 
muito menor que a concentração no banho 
RECEPTORES DE RESERVA: 
- A existência de receptores de reserva não implica 
subdivisão funcional do pool de receptores, mas apenas 
que o pool é maior do que o número necessário para 
evocar uma resposta completa 
- Esse excesso de receptores em relação ao realmente 
necessário pode parecer um desperdício de mecanismos 
biológicos, mas é altamente eficiente, já que um dado 
número de complexos do tipo agonista-receptor, a que 
corresponde determinado nível de resposta biológica, 
pode ser alcançado com uma concentração inferior de 
hormônios ou de neurotransmissores do que se 
houvesse disponibilidade de menos receptores 
- É possível uma economia na secreçãode hormônios ou 
transmissores à custa da disponibilização de mais 
receptores 
ANTAGONISMO COMPETITIVO: 
- A competição em nível receptor é importante devido às 
grandes potência e especificidade que podem ser 
alcançadas 
- Na presença de um antagonista competitivo, a 
ocupação do agonista em dada concentração desse 
agonista é reduzida, pois o receptor só é capaz de 
receber uma molécula de cada vez. Como os dois 
competem entre si, o aumento da concentração do 
agonista é capaz de restabelecer sua ocupação. Nesse 
caso, diz-se que o antagonismo é reversível ou 
superável 
- A superabilidade do bloqueio do antagonista pode ser 
importante na prática, pois permite que o efeito funcional 
do agonista seja restabelecido com o aumento em sua 
concentração 
- A eficácia dos antagonistas é igual a zero 
CARACTERÍSTICAS MARCANTES DO 
ANTAGONISMO COMPETITIVO: 
 Deslocamento da curva log da concentração x 
efeito do agonista para a direita, sem alteração 
na inclinação ou no efeito máximo (o 
antagonismo pode ser ultrapassado se a 
concentração do agonista for aumentada) 
 Relação linear entre razão de dose do agonista e 
concentração do antagonista 
 Evidências de competição provenientes de 
estudos de ligação (binding) 
- O antagonismo competitivo é o mecanismo mais direto 
por meio do qual um fármaco pode reduzir o efeito de 
outro ou de um mediador endógeno 
ANTAGONISMO COMPETITIVO REVERSÍVEL: 
- Tipo mais comum e mais importante 
- 2 principais características: 
1. Na presença do antagonista, a curva do log da 
concentração × efeito do agonista é deslocada 
para a direita, sem alteração na inclinação ou no 
efeito máximo, sendo a extensão do 
deslocamento uma medida da razão de dose 
2. A razão de dose aumenta linearmente com a 
concentração do antagonista 
- A afinidade do antagonista é amplamente utilizada 
como base para a classificação do receptor 
 
 
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ANTAGONISMO COMPETITIVO IRREVERSÍVEL: 
- Ocorre quando o antagonista se liga ao receptor na 
mesma posição do agonista, mas se dissocia dos 
receptores muito lentamente, ou não se dissocia, o que 
resulta no fato de não ocorrer alteração na ocupação do 
antagonista quando o agonista é adicionado 
 
- Ocorre em fármacos que possuem grupos reativos que 
formam ligações covalentes com o receptor. Esses 
compostos são utilizados como ferramentas de pesquisa 
para estudar a função dos receptores, e poucos são 
usados clinicamente 
- Inibidores enzimáticos irreversíveis que agem de forma 
semelhante são utilizados clinicamente e incluem 
fármacos como aspirina, omeprazol e os inibidores da 
monoamino-oxidase 
AGONISTAS PARCIAIS E CONCEITO DE 
EFICÁCIA: 
- A diferença entre os agonistas plenos e os parciais está 
na relação existente entre a ocupação dos receptores e 
a resposta 
- Um agonista pleno é um fármaco cuja eficácia é 
suficiente para produzir uma resposta máxima quando 
menos de 100% dos receptores estão ocupados 
- Um agonista parcial apresenta eficácia inferior, de 
modo que uma ocupação de 100% desencadeia apenas 
uma resposta submáxima 
- A potência dos agonistas depende de dois parâmetros: 
afinidade (a tendência do agonista de se ligar a 
receptores) e eficácia (a capacidade de, uma vez ligado 
a um receptor, dar início a alterações que provocam 
efeitos). 
ATIVAÇÃO CONSTITUTIVA DE RECEPTORES E 
AGONISTAS INVERSOS: 
- Os agonistas inversos podem ser considerados 
fármacos com eficácia negativa, o que os diferencia dos 
agonistas (eficácia positiva) e dos antagonistas neutros 
(eficácia zero) 
- Antagonistas neutros, ao se ligarem ao ponto de 
ligação do agonista, vão antagonizar tanto agonistas 
como agonistas inversos 
- O agonismo inverso foi inicialmente observado no 
receptor da benzodiazepina, mas tais fármacos são pró-
convulsivos e, então, não são uteis para terapêutica 
- Em tese, um agonista inverso, por silenciar receptores 
constitutivamente ativos, deveria ser mais eficaz que um 
antagonista neutro em doenças associadas a mutações 
no receptor ou autoanticorpos direcionados contra o 
receptor que resultem em aumento da atividade 
constitutiva. Esses casos incluem certos tipos de 
hipertireoidismo, puberdade precoce e doenças da 
paratireoide 
MODELO DOS DOIS ESTADOS DO RECEPTOR: 
- Tanto os agonistas quanto os antagonistas se ligam a 
receptores, mas apenas os agonistas os ativam 
- De acordo com o modelo dos dois estados, a eficácia 
reflete a afinidade relativa do composto pelos estados de 
repouso e ativado do receptor. Os agonistas mostram 
seletividade pelo estado ativado; os antagonistas não 
 
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exibem seletividade. Esse modelo, embora útil, não é 
capaz de explicar a complexidade da ação dos agonistas 
 
AGONISMO TENDENCIOSO: 
- O modelo dos dois estados apresenta um problema 
importante: os receptores não estão restritos a dois 
estados distintos, mas possuem uma flexibilidade 
conformacional muito maior, de modo que há mais do 
que apenas uma conformação inativa e outra ativa 
- As diferentes conformações que os receptores são 
capazes de adotar podem ser preferencialmente 
estabilizadas por diferentes ligantes, produzindo 
diferentes efeitos funcionais pela ativação de diferentes 
vias de transdução de sinal 
- Os receptores acoplados a sistemas de segundo 
mensageiro podem se acoplar a mais do que uma via 
intracelular efetora, desencadeando duas ou mais 
respostas simultâneas 
 
MODULAÇÃO ALOSTÉRICA: 
- Se ligam a locais no receptor diferentes do local de 
ligação do agonista e conseguem modificar a atividade 
do agonista. 
- Além do local de ligação do agonista, no qual os 
antagonistas competitivos também se ligam, as proteínas 
dos receptores possuem muitos outros locais de ligação 
através dos quais os fármacos podem influenciar a 
função do receptor de várias maneiras: 
 Aumentando ou diminuindo a afinidade dos 
agonistas pelo local de ligação do agonista 
 Modificando a eficácia 
 Produzindo eles mesmos uma resposta 
- Dependendo da direção do efeito, os ligantes podem 
ser antagonistas alostéricos ou facilitadores alostéricos 
do efeito agonista, e o efeito pode ser a alteração da 
inclinação ou o efeito máximo na curva log da 
concentração versus efeito do agonista 
- Os moduladores alostéricos positivos vão exercer seus 
efeitos apenas em receptores que estão sendo ativados 
por ligantes endógenos, e não naqueles que não estão 
ativados. Isso pode fornecer um grau de seletividade e 
uma redução no perfil de efeitos colaterais 
OUTRAS FORMAS DE ANTAGONISMO: 
ANTAGONISMO QUÍMICO: 
- Quando duas substâncias se combinam em solução, 
como consequência, o efeito do fármaco ativo é perdido 
Exemplo: 
 uso de agentes quelantes (p. ex., dimercaprol) 
que se ligam a metais pesados e, dessa forma, 
reduzem sua toxicidade 
 uso do anticorpo neutralizante infliximabe, que 
tem uma ação anti-inflamatória devido à sua 
habilidade de sequestrar o fator de necrose 
tumoral 
ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO: 
- Situação em que o antagonista reduz de fato a 
concentração do fármaco ativo em seu ponto de ação, 
podendo acontecer de várias maneiras 
BLOQUEIO DA RELAÇÃO RECEPTOR-
RESPOSTA: 
- O antagonismo não competitivo descreve a situação em 
que o antagonista bloqueia, em algum ponto adiante do 
local de ligação no receptor, a cadeia de eventos que 
leva à produção de uma resposta pelo agonista 
 
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ANTAGONISMO FISIOLÓGICO: 
- Interação entre dois fármacos cujas ações opostas no 
organismo tendem a se anular mutuamente 
Exemplo: a histamina age sobre os receptores das 
células parietais da mucosa gástrica estimulando a 
secreção ácida, enquanto o omeprazol bloqueia esse 
efeito por meio da inibição da bomba de prótons; pode-
se dizer que esses fármacos atuam como antagonistas 
fisiológicosANTAGONISMO FARMACOLÓGICO: 
- Ocorre por meio de vários mecanismos: 
 antagonismo químico 
 antagonismo farmacocinético o (um fármaco que 
afeta a absorção, o metabolismo ou a eliminação 
de outro) 
 antagonismo competitivo (ambos os fármacos 
ligam-se ao mesmo receptor); esse antagonismo 
pode ser reversível ou irreversível 
 interrupção da relação receptor-resposta 
 antagonismo fisiológico (dois agentes que 
produzem efeitos fisiológicos opostos) 
 
DESSENSIBILIZAÇÃO E TOLERÂNCIA: 
- O efeito de um fármaco diminui gradualmente quando é 
administrado de maneira contínua ou repetida 
 - Tolerância é um termo empregado para descrever uma 
diminuição mais gradual da responsividade a um 
fármaco, que leva horas, dias ou semanas para se 
desenvolver 
- Resistência a um fármaco é uma expressão utilizada 
para descrever a perda de eficácia dos fármacos 
antimicrobianos ou antineoplásicos 
- Muitos mecanismos diferentes podem dar origem a 
esse tipo de fenômeno. Eles englobam: 
 • alteração em receptores; 
 • translocação de receptores; 
• depleção de mediadores; 
• aumento da degradação metabólica do fármaco; 
 • adaptação fisiológica; 
 • extrusão ativa do fármaco das células (relevante 
principalmente na quimioterapia antineoplásica) 
 
 
NATUREZA DOS EFEITOS 
FARMACOLÓGICOS: 
- Os fármacos agem principalmente sobre alvos 
celulares, produzindo efeitos em diferentes níveis 
funcionais, por exemplo, em nível bioquímico celular e 
em níveis fisiológico e estrutural 
- O efeito direto do fármaco sobre seu alvo produz 
respostas agudas no âmbito da bioquímica celular ou 
fisiológico 
- Respostas agudas geralmente conduzem a efeitos 
retardados que se manifestam no longo prazo, como 
dessensibilização ou infrarregulação dos receptores, 
hipertrofia, atrofia ou remodelamento dos tecidos, 
tolerância e dependência 
- As respostas retardadas que se manifestam em longo 
prazo resultam de alterações na expressão de genes, 
embora os mecanismos por meio dos quais os efeitos 
agudos provocam tais alterações sejam pouco 
compreendidos 
- Os efeitos terapêuticos podem se basear nas respostas 
agudas (uso de broncodilatadores para tratar a asma) ou 
nas respostas tardias (antidepressivos)