Introdução a Farmacodinâmica

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Introdução a Farmacodinâmica
- A farmacodinâmica é o Estudo dos efeitos celulares,bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação.
Alvos protéicos ou farmacológicos para ligação de Fármacos
- Macromolécula com o qual o fármaco interage para induzir uma resposta celular
- Localizam-se na superficie ou em compartimentos intracelulares
- Fármacos alteram a velocidade ou magnitude de uma resposta celular intrínseca
- As proteínas constituem o grupo mais importante de alvos farmacológicos
- Há quatro tipos principais de proteínas reguladoras que em geral atuam como alvos farmacológicos primários:
• receptores;
• enzimas;
• moléculas carregadoras (transportadoras);
• canais iônicos.
Há também muitos fármacos que além de se ligarem a seus alvos primários,são conhecidos por se ligarem a proteínas do plasma e a outras proteínas do tecido e a uma variedade de proteínas celulares sem produzir efeitos farmacológicos evidentes.
- O conceito de receptores é central para a farmacologia, e esse termo é empregado com mais frequência para descrever as moléculas-alvo por meio das quais os mediadores fisiológicos solúveis – hormônios, neurotransmissores, mediadores inflamatórios etc. – produzem seus efeitos.
- Exemplos como receptores para acetilcolina, receptores para citocinas, receptores para esteróides e receptores para o hormônio do crescimento.
- O termo receptor geralmente indica uma molécula de reconhecimnto para um mediador químico através do qual uma resposta é traduzida.
IMPORTANTE:
Diferença entre receptor e alvo farmacológico
• O termo receptor é empregado de diferentes modos. Em farmacologia, descreve as moléculas proteicas cuja função é reconhecer os sinais químicos endógenos e responder a eles. Outras macromoléculas com que os fármacos interagem para produzir seus efeitos são conhecidas como alvos farmacológicos.
• A especificidade é recíproca: classes individuais de fármacos ligam-se apenas a certos alvos, e alvos individuais só reconhecem determinadas classes de fármacos.
• Nenhum fármaco é completamente específico em sua ação. Em muitos casos, ao aumentar a dose de um fármaco, a substância pode afetar outros alvos além de seu alvo principal, e esse fato pode levar ao aparecimento de efeitos colaterais.
Receptores em Sistemas fisiológicos
- Os receptores constituem um componente-chave do sistema de comunicação química que todos os organismos multicelulares utilizam para coordenar as atividades de suas células e órgãos. Sem eles, seríamos incapazes de funcionar.
- Algumas propriedades fundamentais dos receptores são ilustradas pela ação da epinefrina (adrenalina) sobre o coração.
- A epinefrina liga-se inicialmente a uma proteína receptora (o receptor β-adrenérgico), que atua como um local de reconhecimento para a epinefrina e outras catecolaminas. Quando a epinefrina se liga ao receptor, tem início uma série de reações que provocam aumento da força e da frequência dos batimentos cardíacos. Na ausência da epinefrina, o receptor permanece funcionalmente silencioso. Esse fato ocorre com a maioria dos receptores para mediadores endógenos (hormônios, neurotransmissores, citocinas etc.), embora, atualmente, existam exemplos de receptores que são “constitutivamente ativos” – ou seja, que exercem influência controladora mesmo quando não há nenhum mediador químico presente.
- Existe uma diferença importante entre substancias que são agonistas,que ´´ATIVAM´´ os receptores e os Antagonistas que se combinam com o mesmo ponto sem causar ativação e bloqueiam o efeito dos agonistas sobre aquele receptor. A distinção entre agonistas e antagonistas existe somente para receptores farmacológicos; não seria apropriado empregarmos o termo “agonista” para as outras classes de alvos farmacológicos anteriormente descritas.
ESPECIFICIDADE DOS FÁRMACOS
- Para que um fármaco seja útil como instrumento terapêutico ou científico, precisa agir de modo seletivo sobre células e tecidos específicos. Em outras palavras, precisa exibir alto grau de especificidade pelo ponto de ligação. De modo inverso, as proteínas que funcionam como alvos de fármacos costumam mostrar alto grau de especificidade pelo ligante; elas se ligam apenas às moléculas de um tipo específico.
- A especificidade complementar dos ligantes e pontos de ligação, que dá origem à propriedade das proteínas de reconhecerem, de modo preciso, as moléculas, é fundamental para explicar muitos dos fenômenos da farmacologia. Não é exagero dizer que a capacidade das proteínas de interagir de maneira altamente seletiva com outras moléculas – inclusive com outras proteínas – é a base das máquinas vivas.
- Por fim, é preciso enfatizar que nenhum fármaco age com especificidade total. Assim, os antidepressivos tricíclicos atuam bloqueando os transportadores de monoaminas, mas são famosos por produzirem efeitos colaterais (p. ex., boca seca) relacionados com sua capacidade de bloquear diversos receptores. Em geral, quanto menor a potência de um fármaco, e maior a dose necessária, maior a probabilidade de que outros pontos de ação, diferentes do local primário, ganhem importância. Em termos clínicos, esse fato está frequentemente associado ao aparecimento de efeitos colaterais indesejados, dos quais nenhum fármaco está livre.
INTERAÇÕES FÁRMACO-RECEPTOR
- A ocupação de um receptor por uma molécula de um fármaco pode ou não resultar na ativação desse receptor.Quando falamos em ativação,estamos querendo dizer que o receptor é afetado pela molécula ligada a ele de tal modo que altera seu comportamento na célula e desencadeia uma resposta tecuidual.
- A ligação e a ativação representam duas etapas distintas da geração de uma resposta mediada por receptor que é iniciada por um agonista.
- O fármaco que se liga a um receptor sem causar sua ativação e em conseqüência impde que um agonista se ligue a esse mesmo receptor recebe a denominação de antagonista do receptor
Afinidade x Eficácia Intrínseca x Eficácia
- A tendência de um fármaco se ligar aos receptores é governada por sua afinidade,ao passo que, a tendência de um fármaco uma vez ligado,ativar o receptor é indicada por sua eficácia Intrinseca.
- A eficácia é a intensidade do efeito produzido pelo farmaco
Potência
- Os fármacos com alta potência costumam apresentar alta afinidade pelos receptores e, consequentemente, ocupam uma porcentagem significativa de receptores, mesmo em baixas concentrações.
OBS – Potencia e eficácia não estão intrinsecamente relacionadas – um fármaco pode ser extremamente potente e ter pouca eficácia.
Agonistas Parciais
- Os agonistas também têm significativa eficácia, enquanto os antagonistas apresentam, no caso mais simples, eficácia zero. Os fármacos que apresentam níveis de eficácia intermediários, ou seja, que desencadeiam uma resposta tecidual submáxima mesmo quando 100% dos receptores estão ocupados, são conhecidos como agonistas parciais, distinguindo-se dos agonistas plenos, cuja eficácia é suficiente para desencadear uma resposta tecidual máxima
- Segundo a teoria da ocupação de Clark o efeito de um fármaco é diretamente proporcional à fração de receptores ocupados
Relação entre concentração e efeito dos fármacos
- Embora a ligação possa ser medida de modo direto, geralmente estamos interessados em uma resposta biológica, como, por exemplo, a elevação da pressão arterial, a contração ou o relaxamento de uma tira de músculo liso em um banho de órgão, a ativação de uma enzima, ou uma resposta comportamental, e esses fenômenos são frequentemente representados na forma de uma curva concentração × efeito (in vitro) ou dose × resposta (in vivo).
- Tais curvas nos permitem estimar a resposta máxima que o fármaco é capaz de produzir (Emáx) e a concentração ou dose necessária para produzir 50% da resposta máxima (EC50 ou ED 50). É frequentemente utilizada uma escala logarítmica para a concentração ou dose, a qual transforma a curva hipérbole retangular numa curva sigmoide em que a porção do meio é essencialmente linear.
- Ao interpretar curvas concentração × efeito, é precisolembrar que a concentração do fármaco junto aos receptores pode diferir da concentração conhecida do fármaco na solução que banha a preparação. Os agonistas podem estar sujeitos a uma rápida degradação enzimática ou à captação por células, à medida que se vão difundindo da superfície em direção ao local de ação, podendo alcançar-se um estado de equilíbrio em que a concentração do agonista nos receptores é muito menor que a concentração no banho.
Antagonismo Competitivo e Reversível
- Embora um fármaco possa inibir a resposta de outro por diversos mecanismos,a competição em nível do receptor é particularmente importante devido as grandes potencias e especificidades que podem ser alcançadas.
- Na presença de um antagonista competitivo, a ocupação do agonista (proporção de receptores aos quais o agonista está ligado) em dada concentração desse agonista é reduzida, pois o receptor só é capaz de receber uma molécula de cada vez.
- No entanto, como os dois competem entre si, o aumento da concentração do agonista é capaz de restabelecer sua ocupação (e, portanto, a resposta do tecido). Nesse caso, diz-se que o antagonismo é reversível (superável), em contraste com outros tipos de antagonismo, em que o aumento da concentração do agonista não é capaz de superar o efeito bloqueador.
- Uma análise teórica simples prevê que na presença de uma concnetração fixa do antagonista a curva log da concentração x efeito para o agonista desloca-se para a direita,sem nenhuma mudança na inclinação ou no efeito máximo que é a principal característica do antagonismo competitivo.
As caracteristticas marcantes do antagonismo Competitivo são:
• deslocamento da curva log da concentração × efeito do agonista para a direita, sem alteração na inclinação ou no efeito máximo (o antagonismo pode ser ultrapassado se a concentração do agonista for aumentada);
• relação linear entre razão de dose do agonista e concentração do antagonista;
• evidências de competição provenientes de estudos de ligação (binding).
O antagonismo competitivo é o mecanismo mais direto por meio do qual um fármaco pode reduzir o efeito de outro (ou de um mediador endógeno).
- As características do antagonismo competitivo reversível descritas refletem o fato de as moléculas agonistas e antagonistas competitivas não ficarem ligadas ao receptor, mas sim ligarem-se e desligarem-se continuamente. A taxa de dissociação da molécula antagonista é suficientemente elevada, de tal modo que, quando o agonista é adicionado, rapidamente estabiliza-se um novo equilíbrio. De fato, o agonista é capaz de deslocar as moléculas do antagonista dos receptores, apesar de não poder, obviamente, retirar uma molécula de antagonista ligada ao receptor. O deslocamento ocorre porque, ao ocupar uma proporção dos receptores livres, o agonista reduz, de forma eficaz, a taxa de associação das moléculas de antagonista; em consequência, a taxa de dissociação temporariamente excede a de associação, e a ocupação total do antagonista é reduzida.
Antagonismo Competitivo Irreversível
- Antagonismo competitivo irreversível (ou de não equilíbrio) ocorre quando o antagonista se liga ao receptor na mesma posição do agonista, mas se dissocia dos receptores muito lentamente, ou não se dissocia, o que resulta no fato de não ocorrer alteração na ocupação do antagonista quando o agonista é adicionado.
- O antagonismo competitivo irreversível ocorre com fármacos que possuem grupos reativos que formam ligações covalentes com o receptor. Tais compostos são utilizados principalmente como ferramentas de pesquisa para estudar a função dos receptores, e poucos são usados clinicamente. Inibidores enzimáticos irreversíveis que agem de forma semelhante são, no entanto, utilizados clinicamente e incluem fármacos como aspirina e Omeprazol.
Tipos de Agonistas
Agonista Total ou pleno
- Os agonistas são fármacos que se ligam aos receptores e simulam os efeitos dos sinalizadores endógenos.
- Se liga aos receptores e estabiliza-os em conformações ativas
- Capaz de exibir uma resposta máxima e portanto possui alta eficácia intrínseca.
Agonistas Parciais e Conceito de Eficácia
-Quando um grupo de fármacos agonistas quimicamente afins que atuam sobre os mesmos receptores é testado em determinado sistema biológico, constata-se, com frequência, que a maior resposta que pode ser produzida difere de um fármaco para outro. Alguns compostos (conhecidos como agonistas plenos) são capazes de produzir uma resposta máxima (a maior resposta que o tecido é capaz de dar), enquanto outros (agonistas parciais) produzem apenas uma resposta submáxima.
- Os agonistas parciais se ligam aos receptores e estabiliza-os em conformações ativas e inativas
- Exibem resposta parcial,pois possuem menor eficácia Intrínseca
Eficácia
- A eficácia descreve a tendência do complexo fármaco-receptor a adotar o estado ativo (AR*), em vez do estado de repouso (AR). Um fármaco com eficácia zero (e = 0) não apresenta nenhuma tendência a causar ativação dos receptores e não leva a uma resposta tecidual. Um agonista pleno é um fármaco cuja eficácia 4 é suficiente para produzir uma resposta máxima quando menos de 100% dos receptores estão ocupados. Um agonista parcial apresenta eficácia inferior, de modo que uma ocupação de 100% desencadeia apenas uma resposta submáxima.
Agonistas Inversos
- Se liga aos receptores,estabilizando-os em conformações Inativas
- Inativa receptores que são constitutivamente ativos
- Os agonistas inversos podem ser considerados fármacos com eficácia negativa, o que os diferencia dos agonistas (eficácia positiva) e dos antagonistas neutros (eficácia zero).
IMPORTANTE:
A figura anterior mostra um receptor em dois estados conformacionais, “repouso” (R) e “ativado” (R*), presentes em equilíbrio. Em geral, quando não há nenhum ligante, o equilíbrio está bastante deslocado para a esquerda, havendo poucos receptores no estado R*. Quanto aos receptores constitutivamente ativos, uma proporção apreciável adota a conformação R* na ausência de qualquer ligante. Os agonistas têm uma afinidade mais alta por R* do que por R e, assim, deslocam o equilíbrio para a direita, na direção R*. Quanto maior for a afinidade relativa por R* em relação a R, maior será a eficácia do agonista. O agonista inverso tem maior afinidade por R do que por R* e, desse modo, desloca o equilíbrio para a esquerda. Um antagonista “neutro” tem afinidade igual por R e R*, por isso, por si só, não consegue afetar o equilíbrio conformacional, mas é capaz de reduzir, por meio de competição, a ligação de outros ligantes.
PORTANTO
Modulação Alostérica
- Promovem alterações na conformação do receptor
- Inibem ou potencializam o efeito do agonista
- Além do local de ligação do agonista (agora referido como local ou ponto de ligação ortostérico), no qual os antagonistas competitivos também se ligam, as proteínas dos receptores possuem muitos outros locais de ligação também chamados de locais alostéricos através dos quais os fármacos podem influenciar a função do receptor de várias maneiras:
1) aumentando ou diminuindo a afinidade dos agonistas pelo local de ligação do agonista, modificando a eficácia, ou produzindo eles mesmos uma resposta.
2) Dependendo da direção do efeito, os ligantes podem ser antagonistas alostéricos ou facilitadores alostéricos do efeito agonista, e o efeito pode ser a alteração da inclinação ou o efeito máximo na curva log da concentração versus efeito do agonista.
Resumo Agonistas,antagonistas e eficácia
• Os fármacos que agem sobre os receptores podem ser agonistas ou antagonistas.
• Os agonistas dão origem a alterações no funcionamento celular que produzem efeitos de vários tipos; os antagonistas ligam-se a receptores sem originar tais alterações.
• A potência dos agonistas depende de dois parâmetros: afinidade (a tendência do agonista de se ligar a receptores) e eficácia (a capacidade de, uma vez ligado a um receptor, dar início a alterações que provocam efeitos).
• A eficácia dos antagonistas é igual a zero.
• Os agonistas plenos (que são capazes deproduzir efeitos máximos) apresentam alta eficácia; os agonistas parciais (que são capazes de produzir apenas efeitos submáximos) têm eficácia intermediária.
• De acordo com o modelo dos dois estados, a eficácia reflete a afinidade relativa do composto pelos estados de repouso e ativado do receptor. Os agonistas mostram seletividade pelo estado ativado; os antagonistas não exibem seletividade. Esse modelo, embora útil, não é capaz de explicar a complexidade da ação dos agonistas.
• Os agonistas inversos apresentam seletividade pelo estado de repouso do receptor. Esse fato é importante apenas em situações incomuns nas quais os receptores mostram uma atividade constitutiva.
• Moduladores alostéricos se ligam a locais no receptor diferentes do local de ligação do agonista e conseguem modificar a atividade do agonista.
Outras formas de Antagonismo
Outros mecanismos também podem ser responsáveis por interações inibitórias entre os fármacos. Os mais importantes são:
• antagonismo químico;
• antagonismo farmacocinético;
• bloqueio da relação receptor-resposta;
• antagonismo fisiológico.
Antagonismo Quimico
- O antagonismo químico refere-se à situação pouco comum em que duas substâncias se combinam em solução; como consequência, o efeito do fármaco ativo é perdido. Exemplos disso incluem o uso de agentes quelantes (p. ex., dimercaprol) que se ligam a metais pesados e, dessa forma, reduzem sua toxicidade, e o uso do anticorpo neutralizante infliximabe, que tem uma ação anti-inflamatória devido à sua habilidade de sequestrar o fator de necrose tumoral (TNF, do inglês tumor necrosis factor, uma citocina inflamatória)
Antagonismo Farmacocinético
- O antagonismo farmacocinético descreve a situação em que o “antagonista” reduz de fato a concentração do fármaco ativo em seu ponto de ação. Isso pode ocorrer de várias maneiras. A velocidade de degradação metabólica do fármaco ativo pode ser aumentada (p. ex., redução do efeito anticoagulante da varfarina quando se administra um agente que acelera seu metabolismo hepático, como a fenitoína). Outra possibilidade é a velocidade de absorção do fármaco ativo no trato gastrointestinal ser reduzida, ou a velocidade de eliminação renal ser aumentada.
Bloqueio da relação receptor – resposta(Antagonismo não competitivo)
- O antagonismo não competitivo descreve a situação em que o antagonista bloqueia, em algum ponto adiante do local de ligação no receptor, a cadeia de eventos que leva à produção de uma resposta pelo agonista.
- Por exemplo, a cetamina entra no poro do canal iônico do receptor NMDA, bloqueando-o e, assim, impedindo o fluxo iônico através dos canais. Fármacos como o verapamil e o nifedipino impedem o influxo de Ca2+ através da membrana celular e, dessa maneira, bloqueiam, de forma não seletiva, a contração do músculo liso produzida por outros fármacos, atuando em qualquer receptor que se acople a esses canais de cálcio. Em regra, a consequência será a redução da inclinação e do efeito máximo da curva log da concentração versus efeito do agonista, porém também é possível ocorrer algum grau de deslocamento da curva para a direita.
Antagonismo Fisiológico(Funcional)
Antagonismo fisiológico é uma expressão livremente utilizada para descrever a interação entre dois fármacos cujas ações opostas no organismo tendem a se anular mutuamente. Por exemplo, a histamina age sobre os receptores das células parietais da mucosa gástrica estimulando a secreção ácida, enquanto o omeprazol bloqueia esse efeito por meio da inibição da bomba de prótons; pode-se dizer que esses fármacos atuam como antagonistas fisiológicos.
Dessensibilização e tolerância
- Com frequência, o efeito de um fármaco diminui gradualmente quando é administrado de maneira contínua ou repetida. Dessensibilização e taquifilaxia são termos sinônimos utilizados para descrever esse fenômeno, que, muitas vezes, se desenvolve em poucos minutos. Já o termo tolerância é convencionalmente empregado para descrever uma diminuição mais gradual da responsividade a um fármaco, que leva horas, dias ou semanas para se desenvolver, porém a distinção entre esses termos não é muito precisa.
IMPORTANTE:
- Às vezes, o termo refratariedade também é empregado, principalmente em relação à perda da eficácia terapêutica. Resistência a um fármaco é uma expressão utilizada para descrever a perda de eficácia dos fármacos antimicrobianos ou antineoplásicos.Muitos mecanismos diferentes podem dar origem a esse tipo de fenômeno.Eles englobam.
• alteração em receptores;
• translocação de receptores;
• depleção de mediadores;
• aumento da degradação metabólica do fármaco;
• adaptação fisiológica;
• extrusão ativa do fármaco das células (relevante principalmente na quimioterapia antineoplásica)
Janela Terapêutica e índice Terapêutico
Janela terapêutica ou margem de segurança
- Faixas de doses localizadas entre a dose terapêutica mínima e a dose tóxica mínima.
Índice Terapêutico
- Quantificação da margem de segurança,correlacionando a dose de um fármaco necessária à produção de um efeito desejado com aquela que produz um efeito indesejado.
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