aula4medicina-090921060619-phpapp02

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Farmacodinâmica 2
Aspectos moleculares da ação 
farmacológica
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História do conceito de sítio de 
ação (“receptor”)
• John Locke (1690): “Se soubéssemos as afecções mecânicas entre 
as partículas de ruibarbo (...) ópio e um homem (...) deveríamos ser 
capazes de prever de antemão que o ruibarbo irá purgar, e o ópio 
irá fazer com que o homem durma (...)”
• 1865: Kekulé hipotetiza a estrutura do anel benzênico.
• 1878: John Langley enuncia a existência de uma substância com a 
qual a pilocarpina e a atropina formam “compostos”.
• 1905: Langley usa o termo “substância receptiva” para explicar as 
ações da nicotina e do curare no músculo esquelético.
• 1909: A. V. Hill enuncia o conceito quantitativo de receptor em 
termos de uma reação que segue a lei da ação das massas
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A. V. Hill (1909)
• Foca-se no curso temporal da contração do músculo 
reto abdominal do sapo, produzida pela nicotina.
• Demonstra que a curva concentração-efeito, no 
equilíbrio, é descrita pela equação
• “Essa é a exata forma (...) e é forte evidência em favor 
de uma combinação entre a nicotina e algum 
constituinte do músculo”.
M
kNk
N
y −
+
=
'
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Paul Ehrlich
• Enuncia o conceito moderno de receptor 
(“Corpora non agunt nisi fixata”), a partir 
de seu interesse na imunologia e 
quimioterapia de doenças infecciosas.
• 1909: descobre o Salvarsan, primeiro 
tratamento efetivo da sífilis.
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Alvos para a ação dos fármacos
• Receptores
– Receptores ligados a canais iônicos (alosterismo)
– Receptores de membrana
– Receptores ligados à tirosina quinase
– Receptores nucleares
• Canais iônicos
• Enzimas
• Moléculas transportadoras
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Receptores
Agonista
Classe Efeito
Abertura/fechamento
canais iônicos
Antagonista Bloqueio dos mediadores
Ex.: Nicotina
(Agonista nAChRs)
Ex.: Danazol
(Bloqueador rcpt estrogênio)
Ativação / inibição
enzimática
Ex.: THC
(Agonista CB1)
Modulação de canais
iônicos
Ex.: Diazepam
(Ligante BZD)
Expressão
gênica
Ex.: Etinilestradiol
(Ligante rcpt estrogênio)
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Superfamílias de receptores
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Receptor 5-HT3
Peters et al., 1993
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Receptor GABAA
Bicuculina
Clordiazepóxido
Berezhnoy et al., 2007
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Receptores ligados a proteínas G 
heterotriméricas
Free et al., 2007
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Famílias de proteínas G 
heterotriméticas
• Gi/o
– Gαs
– Gαolf
– Gα1,2,3
– GαoA,B
– Gαt1,2
– Gαz
• Gβ
– β1- β4, 
β6
– β5
• Gq
– Gαq
– Gα11
– Gα14
– Gα15
– Gα16
• G12
– Gα12
– Gα13
• Gγ
 AC
↓ AC
 K+ ↓ Ca2+
 PDE6 ↓ cGMP
↓ AC
 PLC β1
Troca do ρGTP
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Proteínas G monoméricas
Lodish et al., 2005
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Famílias de proteínas G 
monoméricas
• Ras: Associadas à MAPK; ativadas nas cascatas de 
rcpts ligados a TRK.
• Rho: Associadas à via JNK e p160MAPK; Ativadas por 
GEFs.
• ARF: Fatores de ribosilação; associados à ribosilação 
das proteínas Gs heterotriméricas (cólera).
• Rab: Facilitam a formação de complexos SNARE.
• Ran: Associadas ao tráfego de proteína e RNA para e 
do núcleo; ativadas por GEFs como a RCC1.
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Transdução de sinal e proteínas G
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S
Adenilato ciclase
Free et al., 2007
Sildenafil
Teofilina
Cafeína
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Adenilato ciclase
Lodish et al., 2005
 caio@ufpa.brS GαsAC9
S Ca2+-CaMS GαsAC8
PKC: SS Gαs
S Gβγ (cond. atv. Gαs)
AC7
I Ca2+PKA: I
PKC: I
S Gαs
I Gβγ
I Gαi
AC6
I Ca2+PKA: I
PKACGα,ς
S Gαs
I Gβγ
I Gαi
AC5
PKC: IS Gαs
S Gβγ (cond. atv. Gαs)
AC4
S Ca2+-CaMPKC: S fraca
CaMKII: I
S GαsAC3
PKC: SS Gαs
S Gβγ (cond. atv. Gαs)
AC2
S pela I de Ca2+-CaMPKC: S fraca
CAMKIV: I
S Gαs
I Gβγ
I Gαo
AC1
CálcioProteínoquinasesProteína GIsoforma
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Alvos do AMPc
• PKA (proteínoquinase dependente do 
AMPc): Quinase direcionada a 
serina/treonina
• CNG (canais ligados a nucleotídeos 
cíclicos) no epitélio olfatório e nodo 
sinoatrial.
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PKA
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Canais iônicos ligados 
nucleotídeos cíclicos
Free et al., 2007
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Fosfolipase C
Free et al., 2007
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Proteínoquinase C
• Quinase direcionada a serina/treonina.
• É ativada na presença de altas [Ca2+]i
• Ativação prolongada na presença de ésteres de forbol.
• PKCα, γ, βI & βII: S por DAG, fosfatidilserina (PS) e Ca2+
• PKCδ, ε, η, θ: Estimuladas por DAG e PS.
• PKCς, ι/λ: Estimuladas por PS.
• Associadas à liberação de trmtr, regulação de canais iônics, 
controle do crescimento e diferenciação, e modificação da 
plasticidade neural.
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PKC
Lodish et al., 2005
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Lodish et al., 2005
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Cálcio como 
sinalizador
• Células em repouso apresentam 
[Ca2+]i de ~100 nM.
• Fontes externas: Canais de Ca2+ 
operados por voltagem, canais 
de Ca2+ operados por ligantes.
• Fontes internas: canais de Ca2+ 
operados por depósitos  IP3R e 
rcpt de rianodina.
• Tampões citosólicos: 
Parvalbumina, calbindina, 
calretinina  regulam a forma e 
a duração do sinal e limitam-no 
espacialmente.
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Ca2+-calmodulina
• Sensor de cálcio que medeia a 
ligação do cálcio e a atv. 
bioquímica.
• Regula a contração da 
musculatura lisa (ligação a 
MLC), interação entre vias de 
sinalização, transcrição 
gênica, modificação de canais 
iônicos, e metabolismo.
• Diversas enzimas ativadas 
pela Ca2+/CaM são 
fosforilases.
 caio@ufpa.brLodish et al., 2005
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Tráfego de agonistas
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Tráfego de agonistas
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βarr, dessensibilização e eficácia 
colateral
Lodish et al., 2005
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Fosforilação de proteínas
• Processo proeminente de diversas vias de 
sinalização.
• Associado a proteínoquinases e 
proteínofosfatases.
• PKs: Divididas em dois grupos, em função 
do aminoácido que fosforilam 
(serina/treonina e tirosina).
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Fosforilação como via de regulação
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Fosforilação como via de regulação
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Resumo: Rcpts ligados a proteínas G
• Ligantes: Aminas biogênicas, glucagon, 
vasopressina, ACTH, adenosina.
• Receptores: Receptores 7TM; domínio 
citosólico associado a uma prot. G 
heterotrimérica.
• Transdução de sinal: Segundos-mensageiros 
envolvendo AMPc, IP3/DAG ou GMPc.
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Tirosina quinases
• Catalizam a transferência de um fosfato 
para um resíduo tirosina em um 
polipeptídeo.
• Dividem-se em quinases receptoras e 
não-receptoras.
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Receptores ligados à tirosina 
quinase (RTKs)
Lodish et al., 2005
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RTKs
Lodish et al., 2005
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Receptores de citocinas
Lodish et al., 2005
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Epidermal growth factors (EGFs) e 
proteínas G monoméricas
Lodish et al., 2005
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Epidermal growth factors (EGFs) e 
proteínas G monoméricas
Lodish et al., 2005
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Epidermal growth factors (EGFs) e 
proteínas G monoméricas
Lodish et al., 2005
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PI-3 quinase
Lodish et al., 2005
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Guanilil ciclasesSítio de ligação 
do transmissor 
(ANP ou BNP)
Atv
Produção de NO
• Relaxa// mus. liso
• Vasodilatação
• Agr. plaquet.
• Trans. sínáptica
• Natriurese
• PA
Free et al., 2007
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Alvos do GMPc
• PKG (proteínoquinase dependente do GMPc): 
Quinase direcionada a serina/treonina  
vasodilatação, regulação da pressão arterial, 
modulação da liberação de cálcio, modulação 
de receptores NMDA, regulação da apoptose e 
sobrevivência de nrns.
• CNGs: Fotorreceptores e epitélio olfativo.
• Fosfodiesterases: Regulação da atividade do 
AMPc.
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Nitratos orgânicos como 
vasodilatadores
• Os nitratos orgânicos reduzem 
o tônus da musculatura lisa 
vascular ativando a guanilato 
ciclase e elevando os níveis 
intracelulares de GMPc
• O agente causativo desse 
processo é o NO gerado a 
partir do nitrato orgânico.
• A geração de NO a partir do 
nitrato (via uma aldeído 
desidrogenasemitocondrial) 
depende de uma fonte de 
grupos sulfidrila livres.
Lüllmann et al., 2005
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TNF
Lodish et al., 2005
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Antagonistas do TNF
Salfeld & Kupper, 2007
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Resumo: Rcpts com atv. 
enzimática intrínseca
• Rcps RTK
– Ligantes: Insulina, EGF, fator de 
crescimento de fibroblastos (FGF), 
neurotrofinas, outros fatores de 
crescimento.
– Receptores: α-hélice transmembranar 
única; atv. tirosina quinase intrínseca 
no domínio citosólico.
– Transdução de sinal: Via Ras-MAPK; 
via IP3/DAG; via PI-3 quinase.
• Rcpts citocinas
– Ligantes: Interferonas, eritropoietina, 
hormônio de crescimento, algumas 
interleucinas, outras citocinas.
– Receptores: α-hélice transmembranar 
única; folha β conservada no domínio 
extracelular; JAK quinase associada 
com domínio intracelular.
– Transdução de sinal: Ativação direta 
de fatores de transcrição STAT; via 
PI-3 quinase; via IP3/DAG; via Ras-
MAPK.
• GCs
– Ligantes: Pleiotrofinas, hormônios.
– Receptores: α-hélice transmembranar 
única; atv. guanilato ciclase intrínseca 
no domínio citosólico.
– Transdução de sinal: Geração de 
GMPc.
• Vias NF-κB
– Ligantes: Fator de necrose tumoral α, 
interleucina 1, antagonistas da TNF-α.
– Receptores: Toll.
– Transdução de sinal: Degradação 
dependente de fosforilação de proteína 
inibitória com liberação do fator de 
transcrição NF-κB no citosol.
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Receptores nucleares
Lodish et al., 2005
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Glicocorticóides: Mecanismos de ação
• Mecanismo de trans-ativação básica: Maquinaria de transcrição opera 
em nível baixo; o complexo ligante-rcpt liga-se a um ou mais elementos de 
resposta a glicocorticóides (GREs) ‘positivos’ dentro da seqüência 
promotora, sobre-regulando a transcrição.
• Mecanismo de trans-repressão básica: Maquinaria de transcrição ativada 
constitucionalmente por fatores de transcrição (TF); o complexo ligante-rcpt 
liga-se a um GRE ‘negativo’ (nGRE), deslocando esses fatores e ↓ a 
expressão gênica.
• Mecanismo de transcrição precoce: A transcrição é conduzida, em altos 
níveis, pelos fatores de transcrição Jun e Fos, ligados ao sítio regulatório 
AP-1. Esse efeito é reduzido na presença do GR.
• Mecanismo de fator nuclear kB: Os fatores de transcrição P65 e P50 
ligam-se ao sítio NFkB, promovendo a expressão gênica; esse mecanismo 
é bloqueado na presença do GR, que liga-se aos fatores de transcrição e 
bloqueia suas ações.
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Glicocorticóides: Mecanismos de ação
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Resumo: Rcpts nucleares
• Ligantes: Moléculas lipofílicas, incluindo 
hormônios esteróides, tiroxina, retinóides 
e ácidos graxos.
• Receptores: Domínio de ligação ao DNA, 
domínio de ligação de hormônios, domínio 
variável.
• Transdução de sinal: Ativação do fator 
de transcrição pelo complexo ligante-
receptor.
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Canais iônicos
Bloqueadores
Classe Efeito
Permeabilidade
bloqueada
Moduladores
Aumento ou redução da
probabilidade de abertura
Ex.: Amilorida
(Bloquedora canais Na+)
Ex.: Diidropiridina
(Moduladora canais Na+)
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Canais iônicos
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TRPV1
• A ativação desse receptor produz um influxo de cátions 
por um canal iônico, levando à despolarização de nrns 
nociceptivos.
• O influxo de cálcio no nrn nociceptivo, através do 
TRPV1, causa a liberação de substância P e peptídeo 
relacionado ao gene da calcitonina, um fenômeno 
chamado de inflamação neurogênica.
• Expressão em um subconjunto de nrns sensoriais 
pequenos ou médios que projetam-se da raiz dorsal, 
gânglio trigêmeo e gânglio nodoso para as camadas 
superficiais da medula e do trato solitário.
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Fatores que ativam o TRPV1
• Capsaicina
• Prótons
• Calor
• Essa ativação produz 
correntes de cátions 
retificadoras, 
direcionadas para fora, 
com alta permeabilidade 
ao cálcio.
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Prostaglandinas modulam a 
atividade do TRPV1
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Canais de sódio voltagem-
dependentes
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Resumo: Receptores ligados a 
canais iônicos
• Ligantes: Neurotransmissores, GMPc, 
estímulos físicos, IP3.
• Receptores: 4 ou 5 subunidades com um 
segmento homólogo em cada subunidade 
alinhando o canal.
• Transdução de sinal: Mudança 
localizada no potencial de membrana 
devido ao influxo de íons; elevação do 
Ca2+ citosólico.
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Enzimas
Inibidores
Classe Efeito
Inibição da reação normal
Substrato
falso
Produção de metabólito 
anormal
Pró-droga Produção da droga ativa
Ex.: Sinvastatina
(Inibidora HMG-CoA 
redutase)
Ex.: Metildopa
(Substrato falso 
HMG-CoA redutase)
Ex.: Cortisona
(Pró-droga p/ 
hidrocortisona)
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Mecanismo de ação do captopril
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Moléculas transportadoras
Inibidores
Classe Efeito
Bloqueio do transporte
Substrato
falso
Acúmulo de composto
não-natural
Ex.: Cocaína
(Inibidora recaptação NE)
Ex.: Metildopa
(Substrato falso 
Recaptação NE)
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Transportadores de glutamato
Kanner e Zomot, 2008
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Transportador bacterial de leucina
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