Leucemia Linfocítica Crônica e Adenomegalia (1)

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LeucemiaLeucemia
LinfocíticaLinfocítica
Crônica eCrônica e
AdenomegaliaAdenomegalia
 
Gleice Gandra de Oliveira: siga
@simplificadamedicina
A leucemia linfocítica crônica (LLC) é uma neoplasia de células
B monomórficas de pequeno tamanho que envolve sangue
periférico, medula óssea e linfonodos. Essas células usualmente
expressam antígenos CD5 e CD23 na sua superfície. A
Organização Mundial da Saúde (OMS) classifica a LLC entre
as doenças linfoproliferativas crônicas de células B maduras,
junto do linfoma de pequenos linfócitos (LPL). O termo LPL é
utilizado para os casos não-leucêmicos de proliferação de
linfócitos B com o mesmo fenótipo de LLC. Este grupo é
caracterizado por linfocitose crônica persistente. Os subtipos
são distintos pela morfologia celular, pelo imunofenótipo e pela
análise citogenética. É a leucemia mais frequente nos países
do Ocidente e entre os caucasoides corresponde a 25 a 30% de
todas as leucemias. É mais comum no gênero masculino
(2M/1F) e acomete indivíduos idosos (média de 68 anos no
diagnóstico; sendo 90% dos casos >50 anos). A LLC apresenta
outros aspectos epidemiológicos peculiares: é raramente vista
nos países orientais, como Japão e China, onde a incidência é
da ordem de apenas 2,5%.
A leucemia linfocítica crônica (LLC) é a mais comum das leucemias linfoides crônicas e tem um pico de incidência entre
60 e 80 anos de idade. A etiologia é desconhecida, mas há variações geográficas na incidência. É a leucemia mais
comum na Europa e nos Estados Unidos da América,* mas é menos frequente no resto do mundo. O risco de apresentá-
la é sete vezes maior em familiares próximos de pacientes com a doença, o que indica uma predisposição genética,
embora os genes que carreiam esse risco sejam desconhecidos. A célula tumoral é um linfócito B maduro com fraca
expressão de imunoglobulina de superfície (IgM ou IgD). As células de LLC, em geral, exibem diminuição da apoptose e
sobrevida prolongada, o que se reflete em acúmulo no sangue, na medula óssea, no fígado, no baço e nos linfonodos.
Faz-se o diagnóstico de LLC, por convenção, se o número desses linfócitos clonais ultrapassar 5 × 103/mL ou se houver
envolvimento tecidual extramedular.
Aspectos clínicos: 1 A idade média ao diagnóstico é 72 anos, com apenas 15% dos casos antes dos 50 anos de idade.
Predomina no sexo masculino na proporção aproximada de 2:1. 2 Mais de 80% dos casos são diagnosticados em hemo-
grama de rotina, feito por outro motivo. 3 O aumento simétrico de linfonodos cervicais, axilares ou inguinais é o sinal
clínico mais frequente. Os linfonodos, em geral, não se fundem e são insensíveis. 4 Podem estar presentes sinais e
sintomas de anemia, e os pacientes com trombocitopenia podem ter manifestações purpúricas. 5 Esplenomegalia e,
menos vezes, hepatomegalia são comuns em estágios tardios.
Imunossupressão é um problema significativo que resulta de hipogamaglobulinemia e disfunção da imunidade ce-
lular. No início do curso da doença predominam infecções bacterianas, como sinusite e infecções pulmonares; na
doença avançada, predominam infecções fúngicas e virais, sobretudo herpes-zóster. Os pacientes devem receber
vacina pneumocócica conjugada.
A LLC é mais comum em indivíduos brancos que em negros.
Observação que favorece a origem genética é a maior incidência de casos familiares na LLC, em comparação a
outras leucemias e doenças linfoproliferativas crônicas. No entanto, não há, ainda, comprovações desta hipótese.
Não há evidências de que fatores ambientais como agentes virais, exposição a substâncias tóxicas e radiações sejam
causadores da LLC. 
Cerca de 40% dos pacientes com LLC são assintomáticos. Suspeita-se do diagnóstico por meio do achado de
hepatomegalia, esplenomegalia e linfonodomegalia ao examefísico ou pela linfocitose no hemograma. Esse número
vem aumentando substancialmente nos últimos anos, graças a buscas mais ativas das doenças e aos recursos
laboratoriais de diagnóstico mais avançados. Os pacientes podem apresentar sintomas gerais vagos e leves de
adinamia, fadiga ou mal estar. Em fase mais avançada da doença, podem apresentar emagrecimento, infecções
bacterianas e virais recorrentes pela disfunção imune de células T ou hipogamaglobulinemia. Podem ainda
apresentar sinais e sintomas decorrentes da anemia e plaquetopenia pela intensidade de infiltração leucêmica na
medula óssea, em uma fase mais avançada da doença. Cerca de 20% dos casos de LLC podem apresentar reação de
Coombs positiva, porém, apenas uma parte desenvolve anemia hemolítica autoimune. linfadenopatia: no
diagnóstico, cerca de 80% dos pacientes apresentam aumento de volume dos linfonodos, geralmente acometendo
cadeias cervicais, axilares ou supraclaviculares. O tamanho dos linfonodos é variável e eles costumam ser
indolores; esplenomegalia e hepatomegalia: aproximadmente 50% dos pacientes apresentam esplenomegalia leve a
moderada no diagnóstico. A hepatomegalia é menos frequente, e a disfunção hepática pela LLC costuma ser de
grau leve. Nos casos em que ocorre icterícia pela colestase, a causa é geralmente a compressão das vias biliares
pelos linfonodos abdominais.
Hemograma: de acordo com a OMS, o diagnóstico de LLC é estabelecido, por definição, pelo achado de
linfocitose absoluta sustentada (10 × 109/L) no sangue periférico. Linfocitose. A contagem absoluta de linfócitos
clonais B, por definição, é > 5 × 103/mL, mas pode ultrapassar 300 × 103/mL. 
De 70 a 99% dos leucócitos do sangue têm aspecto de pequenos linfócitos. 
As células esmagadas na distensão (células em cesto ou restos nucleares) 
também costumam estar presentes. A imunofenotipagem dos linfócitos 
mostra que são células B (CD19+ de superfície) com níveis baixos 
de imuno- globulina de superfície e expressão de apenas uma cadeia 
leve (o que se designa “restrição de cadeia leve”). De modo característico,
 as células também são CD5+ e CD23+, mas são CD79b– e FMC7–. 
Anemia normocítica e normocrômica está presente nas fases tardias 
como resultado de infiltração medular ou de hiperesplenismo.
 Hemólise autoimune pode ser uma complicação. 
Trombocitopenia ocorre em muitos pacientes e também pode ter 
patogênese autoimune. Os linfócitos da LLC são de tamanho pequeno
 e de aspecto morfológico maduro, com cromatina condensada e sem 
nucléolos. Os pró-linfócitos podem estar presentes em pequeno número 
e o seu aumento (> 10%) indica transformação pró-linfocítica da LLC.
Nos esfregaços de sangue em lâminas, chama atenção a presença frequente de manchas nucleares
correspondentes às células rompidas, denominadas manchas de Gümprecht. Na fase mais avançada pode
ocorrer anemia, neutropenia e plaquetopenia, refletindo o grau de infiltração medular por células da LLC.
A anemia ocorre em aproximadamente 15% dos pacientes e geralmente é normocítica. Em cerca de 8% dos
pacientes pode ocorrer anemia hemolítica autoimune causada pela produção de autoanticorpos IgG anti-
hemácias pelos linfócitos não-leucêmicos. Os pacientes podem ainda desenvolver púrpura trombocitopênica
imune em qualquer fase da doença. Mielograma: no diagnóstico, observa-se infiltração linfocitária da
medula óssea, geralmente acima de 30% das células medulares. Os demais setores da hematopoese
apresentam alterações em graus variáveis, dependendo da intensidade de infiltração leucêmica. Na biópsia
de medula óssea, três padrões de infiltração podem ser vistos: nodular, intersticial e difuso ou combinação.
Os tipos histológicos nodular e misto estão relacionados a um melhor prognóstico. Através da técnica da
hibridação fluorescente in situ(FISH) são detectadas anormalidades cromossômicas em cerca de 80% dos
casos de LLC. A trissomia do cromossomo 12 é relatada em torno de 20% dos casos, e as deleções no
cromossomo 13q14 em quase 50%, no cromossomo 11q22-23 em 20% e no 17p13 (locus p53) em 10% dos casos.
As anormalidades citogenéticas estão associadas ao prognóstico da LLC e a presença de alteração no
cromossomo 17 tem sido incluída nos protocolos terapêuticos mais recentes, como indicadora deesquemas
mais agressivos. A deleção 13q14 provoca perda de microRNAs, que, em geral, controlam a expressão de
proteínas que regulam a sobrevida das células B. Deve ser feito com outras DLPC, leucemias ou linfomas
em fase leucêmica, principalmente linfoma das células do manto (LCM), que, similarmente à LLC,
expressam o antígeno CD5. Contudo, as células do LCM não expressam CD23 na superfície. Outro dado
útil na distinção entre essas duas entidades é a presença de ciclina D1 no LCM, como consequência da
translocação t(11;14) (q13;q32). Neste tipo de linfoma não-Hodgkin LNH), essa alteração cromossômica ocorre 
O Diagnóstico Diferencial deve ser feito com outras DLPC, leucemias ou linfomas em fase leucêmica,
principalmente linfoma das células do manto (LCM), que, similarmente à LLC, expressam o antígeno CD5. Contudo,
as células do LCM não expressam CD23 na superfície. Outro dado útil na distinção entre essas duas entidades é a
presença de ciclina D1 no LCM, como consequência da translocação t(11;14) (q13;q32). Neste tipo de linfoma não-
Hodgkin (LNH), essa alteração cromossômica ocorre em cerca de 70 a 75% dos casos, detectada pela citogenética
clássica, e o rearranjo entre os genes da ciclina D1 e da cadeia pesada de imunoglobulina é detectado em quase
todos os casos pela técnica de FISH. Na LLC, a ciclina D1 é negativa. Leucemia pró-linfocítica é uma doença
linfoproliferativa subaguda em que 50% ou mais das células são pró-linfócitos. As células são de tamanho maior e
com cromatina menos condensada que na LLC e apresentam um único nucléolo, proeminente e central. O
imunofenótipo mostra expressão positiva e forte de imunoglobulina de superfície e CD5 menos intenso que na LLC.
O CD23 é positivo com menos frequência que na LLC. 
Prognóstico: Pelo menos dois subgrupos de LLC foram identificados com base na expressão citoplasmática de ZAP-
70; a expressão desta proteína, geralmente expressa nas células T, identifica um subgrupo com prognóstico mais
precário. Uma ferramenta para divisão em subgrupos menos confiável é a expressão de CD38. Os tumores CD38+
tendem a apresentar um prognóstico mais sombrio do que os tumores CD38–.
A sobrevida típica variava de 12 anos para o estágio 0 de Rai a menos de 4 anos para o es- tágio IV, mas há grande
variação entre os pacientes e, com os tratamentos atuais, a sobrevida está aumentando. Muitos pacientes em estágio 0
têm uma expectativa de vida normal. muitos pacientes nunca requerem tratamento; este é indicado no caso de
linfonodopatias ou esplenomegalia incomodativas, sintomas sistêmicos, como emagrecimento ou supressão da medula
óssea pela infiltração linfoide. A contagem de linfócitos isoladamente não é um bom guia para o tratamento, mas a
duplicação em < 6 meses é indicativa de necessidade próxima de iniciá-lo. Em geral, os pacientes no estágio C de Binet
ne- cessitarão de tratamento, assim como alguns no estágio B. Leva em consideração o grau de acometimento de
lifonodos, do baço, do fígado e da medula óssea (anemia e plaquetopenia).
Em 2015, o mais usado tratamento de primeira linha para pacientes jovens foi o regime R-FC, que combina o anticorpo
rituximabe com fludarabina e ciclo- fosfamida. Os agentes, administrados juntos a cada 4 sema- nas, na maioria dos
casos, controlam a contagem de leucó- citos e reduzem as organomegalias. Em geral, são feitos 4 a 6 cursos, e o
tratamento é suspenso uma vez que seja obtida uma resposta satisfatória.
O tempo médio para progressão da doença é de cerca de 4,5 anos. Há resultados colaterais indesejáveis, como
mielossupressão e imunossupressão. R-B (rituximabe e bendamustina) é um regime alternativo, menos
imunossupressor. Em pacientes mais velhos ou menos sadios, prefere-se um plano de tratamento menos agressivo,
mas que ainda as- sim envolve quimioterapia e anticorpo anti-CD20. O clorambucil, vantajoso por ser um agente
alquilante oral, geralmente é empregado, mas bendamustina é outra escolha possível. O alentuzumabe é um
anticorpo monoclonal anti-CD52, eficaz para matar linfócitos B e T por fixação de complemento, mas costuma
causar complicações infecciosas graves. É usado em casos resistentes e recidivados, mas está sendo substituído por
agentes mais novos. Ibrutinibe é um fármaco oral que inativa BTK e causa apoptose de células B. Ele é altamente
eficaz no tratamento de LLC, tanto como agente único como em combinação com anticorpos monoclonais. É
significativamente eficaz para casos em que as células leucêmicas mostram deleção 17p ou mutação p53, ambas de
mau prognóstico. Suscetibilidade a sangramento é um efeito colateral potencial. Idelalisibe é um fármaco oral que
bloqueia a atividade de PI3KΔ, também muito eficaz em LLC. Radioterapia É valiosa na diminuição do volume de
gru- pos de linfonodos que não responderam à quimioterapia. A radioterapia sobre o baço pode ser útil nas
últimas etapas da doença. Muitos pacientes no estágio Binet A e no estágio Rai 0 ou I nunca precisam de
tratamento; isso é particularmente provável em pacientes com marcadores prognósticos favoráveis. Nos pacientes
que realmente necessitam de tratamento, o padrão típico é o de doença que responde a vários ciclos de
quimioterapia antes do estabelecimento gradual de in- filtração extensa da medula óssea, de massas linfoides
volumo- sas e de infecções recidivantes.
Em uma terceira fase, outros marcadores laboratoriais, como a expressão imunofenotípica por citometria de
fluxo do CD38 e da Zap-70 (baixa expressão: bom prognóstico; alta expressão: mau prognóstico, algumas
alterações cromossômicas pelo método de FISH; favoráveis: 13q- e 12q+; desfavoráveis: 11q- e 17p-, e o perfil de
mutação dos genes de imunoglobulinas; “mutados”: evolução insidiosa/indolente; “não-mutados”: evolução
agressiva/progressiva), têm se estabelecido como peças fundamentais na distinção de prognóstico
Doença nos estágios iniciais (Binet A/B; Rai 0/I/II) devem ser mantidas em conduta expectante. Pacientes
assintomáticos < 65 anos com marcadores de mau prognóstico podem ser observados ou encaminhados para
realizar protocolos de estudos clínicos. Doença Binet A/B ou Rai 0/I/II com sinais/sintomas de doença ativa
devem ser tratados. Segundo o último Guideline de 2004, os critérios de atividade de doença foram
assim definidos: perda ponderal > 10% do peso nos últimos 6 meses; fadiga extrema; febre e/ou sudorese noturna
sem evidências de infecção; sinais de falência medular (piora da anemia ou plaquetopenia); fenômenos
autoimunes (anemia hemolítica, púrpura imune); esplenomegalia > 6 cm ou linfonodomegalia > 10 cm; duplicação
linfocitária em menos de 6 meses. critérios de resposta ao tratamento: de acordo com o National Cancer
Institute (NCI), a remissão completa (RC) é definida pela ausência de doença ao exame físico, hemograma
normal (leucócitos totais < 4 × 109 /L) e medula óssea com menos de 30% de linfócitos, associada à recuperação
dos níveis de hemoglobina, neutrófilos e plaquetas. É o único tratamento curativo disponível atualmente, mesmo
com indicações limitadas, tendo em vista os riscos de terapia de alta dose em pacientes que são, geralmente,
idosos. Deste modo, o transplante autólogo pode ser indicado em pacientes jovens, preferencialmente em
remissão completa, no sentido de prolongar a sobrevida livre de progressão. Os transplantes alogênicos,
convencionais ou de intensidade reduzida, podem ser utilizados em pacientes com doador HLA idêntico, de
preferência mais jovens (< 60 anos de idade), com o objetivo curativo, ou ainda em pacientes com doença
refratária às modalidades convencionais
É frequente em doenças hematológicas, mas aparece também em doenças infecciosas, em doenças
autoimunes, em reações ao uso de medicamentos, em metástases carcinomatosas e em outras doenças em
que o mecanismo fisiopatológico não é bem conhecido. Em pacientes com menos de trinta anos de idade, a
linfoadenopatia, em mais de 80% dos casos, é reacional (infecções). Entretanto, nos pacientes com mais de
trinta anos, o aumento determinado por causas reacionais ocorre em apenas40% dos casos. Ademais,
pacientes com mais de cinquenta anos têm probabilidade de 80% de ter neoplasia. A presença de febre,
em pacientes jovens, geralmente sugere infecções (linfomas são exceções). Por outro lado, sintomas
sistêmicos como perda de peso, sudorese noturna e febre baixa em um paciente com linfadenopatia
localizada sugerem o diagnóstico de linfoma. Em condições de normalidade, os únicos gânglios palpáveis,
em adultos, são os da região inguinal, onde linfonodos de 0,2 a 2,0 cm são encontrados abaixo do
ligamento inguinal e no triângulo femoral. Em crianças, gânglios pequenos, de 0,5 a 1,0 cm, são
usualmente palpáveis na região cervical. Tempo de evolução: aumento linfonodal devido à infecção viral ou
bacteriana torna-se menos provável após um período de observação de algumas semanas, ao passo que
doenças neoplásicas ou inflamação granulomatosa (tuberculose, infecção fúngica, sarcoidose) tornam-se
mais prováveis com o passar do tempo. A localização dos gânglios fornece pistas importantes
para a identificação da causa da linfadenomegalia. Assim, a linfadenomegalia generalizada ocorre nas
leucemias agudas, nas leucemias linfoides crônicas, nos linfomas não Hodgkin, na sarcoidose, no lúpus
eritematoso sistêmico, nas reações a drogas, e em algumas infecções. Nas doenças infecciosas, o
envolvimento costuma ser regional, comprometendo as áreas de drenagem dos locais envolvidos. Nas
metástases de carcinomas, a localização do gânglio comprometido pode ajudar na elucidação do
diagnóstico do tumor primário. Assim, o aumento de gânglios supraclaviculares está geralmente
associado a metástases tumorais ou a linfomas. O aparecimento do gânglio sentinela de Virchow,
caracterizado pela consistência endurecida e localização na região supraclavicular esquerda, está
geralmente associado a neoplasia gastrointestinal. A consistência dos gânglios pode ajudar no
estabelecimento da etiologia. Assim, gânglios duros, indolores, aderentes a planos profundos ou formando
um plastrão são encontrados em carcinomas metastáticos; os gânglios nas leucemias e linfomas têm
consistência firme e são indolores; gânglios firmes e dolorosos são encontrados em áreas de drenagem de
infecções bacterianas; na paracoccidioidomicose os gânglios costumam ceder à pressão dos dedos,
indicando um conteúdo líquido no seu interior.
Linfonodomegalia
Na linfadenomegalia infecciosa pode haver a formação de pus, que pode ser seguida da sua drenagem espontânea
através de uma fístula. Os gânglios que mais frequentemente supuram são os cervicais e os inguinais superficiais, e
menos frequentemente os axilares. Entre as causas mais comumente associadas ao fenômeno temos: infecções
estreptocócicas e estafilocócicas, tuberculose, paracoccioidomicose, cancro mole, esporotricose e tularemia. A biópsia
por aspiração com agulha fina nunca deve ser a primeira opção. Ela pode ser útil quando o diagnóstico de neoplasia
já foi anteriormente estabelecido e agora existe a suspeita de recaída ou de metástase. diagnóstico preciso da causa
da linfadenomegalia tem início com escolha do gânglio a ser biopsiado. Os gânglios maiores são usualmente os mais
desejáveis. Se presentes, gânglios cervicais baixos e supraclaviculares são particularmente recomendados. Idade do
paciente: pacientes com idade avançada apresentam acometimento linfonodal devido à neoplasia muito mais
freqüentemente do que pessoas jovens. Em um estudo já citado previamente em pacientes de serviços de atenção
primária, 4% dos pacientes com idade acima de 40 anos apresentavam neoplasia como causa da linfonodomegalia e
apenas 0,4% dos pacientes abaixo de 40 anos apresentavam neoplasia como causa. Sintomas constitucionais: febre,
perda de peso, fadiga ou sudorese noturna podem sugerir doenças como tuberculose, linfoma, doenças auto-imunes,
neoplasia e alguns processos infecciosos. Medicamentos: algumas drogas (por exemplo, fenitoína) tipicamente podem
causar linfonodomegalia, que pode ser isolada ou associada a sintomas de doença do soro, como rash, febre e
hepatoesplenomegalia. Outras drogas que podem causar linfonodomegalia são alopurinol, carbamazepina, primidona,
atenolol, penicilinas, cefalosporinas, quinidina, captopril, hidralazina, pirimetamina e sulfonamidas. Características
do linfonodo: primeiramente verificar se trata-se mesmo de um linfonodo, pois existem outras estruturas que podem
ser confundidas com linfonodomegalia, como uma glândula parótida aumentada, lipomas, cistos branquiais, abscessos
e tumores. Diferenciar linfonodomegalia localizada de generalizada: é útil para o estabelecimento do diagnóstico
diferencial, sendo necessário palpar cuidadosamente todas as cadeias linfonodais para melhor definição. Considera-
se. linfonodomegalia generalizada quando esta acomete duas ou mais cadeias linfonodais não contíguas
simultaneamente
Já as linfonodomegalias localizadas costumam ocorrer devido a processos infecciosos focais, podendo freqüentemente
ser observadas por um breve período caso não haja evidências de um processo neoplásico regional ou outra doença de
gravidade. Verificar na linfonodomegalia localizada se existem sinais que sugiram infecção ou tumor com drenagem
para o linfonodo acometido: sinais de infecção de vias aéreas superiores, faringite, otalgia, infecções bucais e infecções
de couro cabeludo prontamente identificam a causa de uma linfonodomegalia cervical com características benignas.
Da mesma forma, infecções na perna, cortes na pele, micose interdigital ou doença sexualmente transmissível podem
explicar uma linfonodomegalia inguinal de início recente. No entanto, nem sempre as linfonodomegalias localizadas são
benignas. Há um grande número de tumores que podem levar a comprometimento linfonodal por meio da drenagem
linfática da região acometida. linfonodomegalia supraclavicular esquerda, por exemplo, freqüentemente sinaliza
neoplasia de trato gastrointestinal. Da mesma forma, linfadenodomegalia cervical em pessoa com fatores de risco para
neoplasia de cabeça e pescoço (idade avançada, etilismo e tabagismo) deve levar a suspeita da doença e a um exame
minucioso da cavidade oral, possivelmente seguido de um exame subsidiário como uma nasofibroscopia, caso o exame
de cavidade oral não seja diagnóstico. Alguns linfomas e doenças mieloproliferativas também podem se iniciar de
forma localizada. O micro-organismo pode estar presente no gânglio, como na tuberculose e na paracoccidioidomicose,
ou o aumento pode ser consequência da resposta imune, sem a presença do agente causal, como ocorre na Aids, na
sífilis secundária, e na mononucleose infecciosa. Os tumores que mais frequentemente infiltram os gânglios são os
carcinomas de mama (gânglios axilares), pulmão (mediastinal, hilar, supraclavicular), rins, próstata (abdominais e
retroperitoneais), cabeça e pescoço (cervicais, geralmente unilaterais
e os do trato gastrointestinal (supraclavicular, o gânglio de Virchow). O melanoma, tumores de células
germinativas (retroperitoneais e abdominais) e o neuroblastoma também podem infiltrar os gânglios.