aula esquizofrenia 1

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Neurobiologia da esquizofrenia
Lucigleyson Nascimento
Residente de psiquiatria 
Rede de atençao Integral a Saude mental de Sobal
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Hipótese dopaminérgica
Síntese e regulação da dopamina
Vias dopaminérgicas 
Hipótese glutamatérgica
Síntese e regulação da glutamina
Vias glutaminergicas 
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 sintomas da esquizofrenia se originam em determinandas regiões do cérebro 
Sintomas positivos – região mesolimbica
Sintomas negativos – córtex pre-frontal mesocortical
Sintomas afetivos - córtex pré-frontal ventromedial 
Reducionista
Clinica
Farmacológica
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Hipóteses neurobiológicas da esquizofrenia 
Síntese
Metabolização 
Regulação 
Disfunção da dopamina 
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Síntese da dopamina
A dopamina  é sintetizada a partir da tirosina captada por neurônios dopaminérgico através da bomba de tirosina 
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A tirosina vai ser substrato para uma reação enzimática na qual ela vai ser transformada em dopamina:
Realizada pela enzima tirosina hidroxilase
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Passo seguinte é a captação da dopamina para vesículas pre-sinápticas  que ocorre através de um transportador chamado VMAT2
Transportador vesicular de Monoaminas
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Além desse processo de síntese, os neurônios dopaminérgicos são dotados de capacidade de recapitacao de dopamina através de um transportador de dopamina DAT
Há localizações anatômicas em que esses transportadores são escassos – como no córtex pre-frontal 
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O excesso de DOPAMINA que não ‘e armazenado nas vesículas são degradados pela enzima Monoaminaoxidase
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Ainda sobre reações que degradam a dopamina, há a que ocorre fora do neurônio, protagonizada pela enzima Catecol-O-metiltransferase ou COMT
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Dopamina
*falso substrato*
Interior do neurônio 
TRANSPORTADOR DE NORADRENALINA - NAT
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Existem 5 subtipos de receptor dopaminérgicos D1-5  e eles acabam por regular a neurotransmissão dopaminérgica
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Dos receptores de dopamina, o mais investigado ‘e o subtipo D2 uma vez que
Ele ‘e estimulado por agonista dopaminérgico na doença de Parkinson 
- ele ‘e bloqueado por antipsicóticos antagonistas no tratamento da esquizofrenia
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Ainda não existem uma relação clara como os receptores D1, D3 e D4 contribuem para as propriedades do Antipsicóticos atípicos 
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Papel D2 ‘e bem mais estabelecido 
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O receptor D2 pode ser pre-sináptico, atuando então como autoreceptor, quando estimulado pela dopamina inibe a liberação dopaminérgica como se ele fosse um “guardião” 
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Atua como um
Freio pré-sináptico 
- Retroalimentação negativa 
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Vias Dopaminérgicas
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Hipóteses sintomas na esquizofrenia
1 – Via Mesolimbica
2 – Via mesocortical
3 – Via nigroestriatal
4 – Via Tuberoinfundibular 
5 – Via talâmica 
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1 – Via Mesolimbica
2 – Via mesocortical
3 – Via nigroestriatal
4 – Via Tuberoinfundibular 
5 – Via talâmica 
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Entendendo a via dopaminérgica Mesolimbica: Estrutura
Inicio nas projeções de corpos celulares na área tegmental ventral no TRONCO ENCEFALICO
Ate os axônios que terminam nas áreas límbicas dos cérebro – como o 
(1) Nucleo Accumbens no estriado ventral
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Hipótese 
Acredita-se que essas via hiperativa desempenha papel nos sintomas positivos da esquizofrenia como delírios e alucinações 
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Como a hipótese mesolimbica x sintomas positivos surgiu? 
Doencas e fármacos que aumentam a dopamina produzem sintomas psicóticos positivos
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Enquanto fármacos que reduzem a dopamina diminuem ou cessam tais sintomas
Cocaína
Anfetaminas
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(1) Hipótese dopaminergica mesolimbica dos sintomas positivos da esquizofrenia 
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HIPÓTESE
hiperatividade 
DOPAMINERGICAS
E o que provoca isso ????????????
Teorias
TEORIA 1 
DISFUNCAO GLUTAMATERGICA NO CORTEX PRE FRONTAL
TEORIA 2
DISFUNCAO GLUTAMATERGICA NO HIPOCAMPO
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......Retornando para a compressão das vias dopaminergicas
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1 – Via Mesolimbica
2 – Via mesocortical
3 – Via nigroestriatal
4 – Via Tuberoinfundibular 
5 – Via talâmica 
Sintomas cogniticvos, negativos, afetivos...
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Inicio nas projeções de corpos celulares na área tegmental ventral no TRONCO ENCEFALICO
Projetam para o córtex pre frontal – região dorsolateral 
Projetam para o córtex pre frontal – ventromedial
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região dorsolateral – regulam a cognição e função executiva
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Córtex pré-frontal na região ventromedial– regulam o afeto
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HIPÓTESE
hipoatividade
DOPAMINERGICAS
mesocortical
Teorias
TEORIA 1 
Anomalidade do neurodesenvolvimento do sistema glutamatérgico 
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(1) Hipotese dopamiergica mesolimbica dos sintomas positivos da esquizofrenia 
(2) Hipotese dopaminérgica mesocortical dos sintomas negativos e afetivos da esquizofrenia
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Partindo da observação que os receptores D2 não tem alta densidade na zona cortical pré- frontal
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Naquele momento observaram a acao de antipsicoticos na via mesolimpica gerando....sintomas Anedonia 
Falta de prazer 
Falta de interesse
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....e ao usarem antipsicoticos voltados para antagonizar receptores D2..... Se formulou que o que se observava era uma consequência da hipofuncao dopaminérgica na via rica em D2 ou seja na mesolimbica
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Sistema de recompensa disfuncional na esquizofrenia
Anedonia 
Falta de prazer 
Falta de interesse
Tambem podem ser explicado pela função mesolimbica disfuncional 
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(1) Hipotese dopamiergica mesolimbica dos sintomas positivos da esquizofrenia 
(2) Hipotese dopaminérgica mesocortical dos sintomas negativos e afetivos da esquizofrenia
(3) Hipotese dopaminérgica mesolimbica x recompensa e sintomas negativos
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1 – Via Mesolimbica
2 – Via mesocortical
3 – Via nigroestriatal
4 – Via Tuberoinfundibular 
5 – Via talâmica 
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Inicio: se projeta de corpos celulares da SUBSTANCIA NEGRA no tronco encefálico
Ate os núcleos da base ou estriado
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Inicio: se projeta de corpos celulares da SUBSTANCIA NEGRA no tronco encefálico
Ate os núcleos da base ou estriado
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Essa via faz parte do sistema nervoso EXTRAPIRAMIDAL responsável pelos sintomas motores
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Essa via faz parte do sistema nervoso EXTRAPIRAMIDAL responsável pelos sintomas motores
Deficiencia dopaminérgica
Rigidez
Acinesia
Tremor 
Acatisia
Distonia 
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Essa via faz parte do sistema nervoso EXTRAPIRAMIDAL responsável pelos sintomas motores
Hiperfuncão dessa via leva a distúrbios hipercinéticos como 
Coreia
Discinesia
Tiques
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1 – Via Mesolimbica
2 – Via mesocortical
3 – Via nigroestriatal
4 – Via Tuberoinfundibular 
5 – Via talâmica 
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Origem: hipotálamo
Em direção: adenohipofise
Geralmente ativas : ação inibir a liberação de prolactina
Se essa via for inibida em consequência a aumento da liberacao da prolactina 
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Papel teórico nas hipóteses fisiopatológicas da esquizofrenia
Papel teórico em outros transtornos psiquiátricos ( depressão)
Se constitui como um potencial alvo farmacológico para o tratamento desses transtornos
GLUTAMATO
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Síntese
Metabolização 
Regulação 
Disfunção da glutamato 
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Principal neurotransmissor excitatório do SNC
Papel de interruptor mestre
AA usado na biosíntese de proteínas
Matéria prima: glutamina
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O glutamato na fenda sináptica ‘e captado pelas células gliais por meio de uma bomba de captação – transportador de aminoácido excitatório
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Depois de captado o glutamato e convertido em glutamina por intermédio de uma enzima – a glutamina sintetase essa reação se faz necessária para manter a molécula reservada para seu uso como neurotransmissor
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Por meio de uma bomba de transportador especifico de aminoácido neutros reverso SNAT a glutamina ‘e liberada da glia e adentra o neurônio por meio do SNAT
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A glutamina incorporada é transformada em glutamato para ser usada como NT por meio da enzima glutaminase
O glutamato ‘e captado por vesícula pre sináptica por transportador vesicular de glutamato ou vGLUT
Diferentemente da dopamina o glutamato não excedente não ’e oxidado pela MAO ou COMT
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O glutamato exige um cotransmissor 
Receptor de glutamato 
NMDA
Cotransmissor
Glicinaou
- D-serina 
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Glicina- o cotransmissor
Sintetizada por neurônios glicinergicos – entretanto a glicina que se origina nesse sistema tem pouca capacidade de se difundir para acao como cotransmissor pois há sistema de recaptacao nos próprios neurônios glicinericos ( recaptador de glicina tipo 2)
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Em virtude dessa condição na qual os neurônios glicinergicos não podem prover substancialmente com a cotransmissao glicinergica, acredita-se que as próprias células gliais  sejam a real fonte de glicina pra sinapse glutamatergica
As células gliais captam L-serina por um transportador L_SERT-T
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A L-serina nas células gliais é convertida em GLICINA através de um enzima
Serina Hidroxi Metil Trasferase - SHMT
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Outras formas da glicina ser captada pelas células gliais é por meio do seu transportador de glicina tipo Glyt1
Pode também ser recaptada por um transportador de aminoácidos neutro
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Observe que a glicina não possui capacidade de armazenamento dentro de vesículas pre sinápticas gliais – mas o neurotransmissor D-serina, por outro lado, é dotado dessa capacidade. Curiosamente apesar dela não ser armazenada ela está sempre disponível para interação nas sinapses glutamatergicas
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A glicina vai ser liberada das células gliais para a sinapse por meio de transportador – o Glyt1 reverso
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A glicina na fenda pode ser recaptada  futuros alvos de ação farmacológica
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A D-serina ( molecula especular da L-serina) tem alta afinidade no sitio NMDA da glicina, podendo atuar substituindo sua acao na cotransmissao glutamatergica
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A células gliais são dotadas de enzimas que produzem a Dserina a partir da L-serina chamada D-serina-racemase
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Para fins de neurotransmissão e modulação glutamatergica o transportador D-SERT-T libera a serina ns fenda assim como há a recaptacão pelo D-SERT-T reverso 
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A ação da d-serina é interrompida pela sua recaptação e tambem pela sua degradacao enzimatica pela DAO – D aminoacido oxidade, converte dpserina em hidroxipiruvato inativo
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Deficit na ativação da DAO pode ser uma origem neurobiologica para esquizofrenia – uma vez que os genes reguladores dessas proteinas são verificados disfuncionais em pacientes com esquizofrenia
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Receptores do glutamato
Receptores metabotropicos - são aqueles associados a proteina G
Receptores de canais ioniocos regulados por ligantes
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Gupo II e III, ocorrem na pre-sinapse, atuam como auto receptores, com capacidade de bloquear a liberação de glutamato
Há 8  tipos de Receptores metabotropicos de glutamato
os agonistas desses grupos tem acao farmacológica, por consequência, como estabilizador do humor e anticonvulsivante – proteção contra exitotoxidade do glutamato 
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Gupo I, se localise na pos sinapse, vai facilitar a respostas mediada por receptores de canais ionicos regulados por ligantes – acao de fortalecer essas respostas
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Canais ionicos regulados por ligantes
Como previamente visto fazem parte desse grupo 
1 -  NMDA ( n metl d aspartato)
2 – AMPA ( acido alfa amino 3 hidroxi  5 metil 4 isoxazol propionico)
3 – cainato 
Esas denominacoes se originam de agonistas que se ligam seletivamente a cada um desses canais ionicos
tendem a ser pos sinapticos
Medeiam a modulacao exitatoria deflagrado pelo priprio glutamato
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Particulamente o AMPA  tem como caracteristica ser rapido
Possibilita a entrada rapida de sodio no neuronio com sua subsequente despolarizacao 
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Emquanto o MNDA ( mais lento), costuma esta em seu estado de repouso senbdo bloqueado pelo magnesio
Magnesio bloqueia a entrada de calcia neuronal pos sinaptica
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A ativacao do NMDA necessita de tres elemento
(1) Glutamato ocupar sua ligacao no nmda ( em vernelho)
 (2) Glicina ocupar sua posicao de cotransmissor (em amarelo)
(3) o potencial despolarizador j desencadiado pelo AMPA
Todo esse conjunto, possibilita a retirada de magnesio, entrada do calcio a despolarizacao e acao glutamatergica excitatoria
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Vias glutamatergicas cerebrais 
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A) - via glutamatergica entre cortex e tronco encefalico 
- via descedente
- projeta neuronios piramidais corticia s para os centro neurotransmissores do tronco
(1) Rafe = serotonina
(2) area tegmental ventral = dopamina 
(3) Locus coeruleus = noradrenalina 
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B) Via glutamatergica cortico estriatal
- via descedente de neuronios piramidais
- quando se projeta para o estriado dorsal = via cortico accumbens 
- quando se projeta para o estriado ventral = via do nucleo accumbens 
- essa via termina em neuroios gabaergicos
- neuronios gabaergicos retransmitem a informacao para o globo palido que tambem faz parte do sistema estriado
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C) Via glutamatergica hipocampo accumbens  
- Se projeta do hipocampo para o nucleo accumbens
- associada particulamente com a esquizofrenia
- projecoes que terminam em neuronios gabaergicos que se projetam paraa uma estassão de retransmissoa no globo palido 
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D) Via glutamatergica talamo cortical
- transporta informcao do talamo de volta ao cortex
- geralmente associado a informacoes sensocirias 
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E) Via glutamatergica cortico talamica
- Projeto de volta ao talamo informcoes sensorial 
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F) via glutamatergica Cortico-cortical direta e idireta
DIRETA
Neuronios piramidais excitam um ao outro dentro do cortex cerebral por meio de impulso sinaptico direto
INDIRETA 
Neuronios piramidais inibem o outro por meio de um interneuronio que libera gaba
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Hipotese relacionadas a glutamina
Hipotese 1 de hipofuncao dos receptores NMDA x
 anatagonistas
Uso de antagonistas de NMDA:
- cetamina
- fenciclidina PCP
NMDA
Hipofuncional
Observação de siintomas psicoticos 
Sintomas negativos
Sintomas afetivos
Sintomas cognitivos
Retraimento social
Disfunção executivo
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Hipotese relacionadas a glutamina
Hipotese 2 de hipofuncao dos receptores NMDA x Receptores NMDA defeituosos nos interneuronios gabaergicoss
1 neuronio excita o segundo
2 neuronio excitado 
Passa a desempenhar sua função inibitoria 
3 neuronio glutaminergico se encontra inibido em consequencia da excitacao do neuronio anterior 
Cadeia fisiologica
1 neuronio excita o segundo
2 neuronio NÃO É ATIVADO E PERDE A FUNCAO INIBITORIA
3 neuronio glutaminergico NÃO É FREIADO E FICA SUPER ATIVADO
Cadeia Patologica
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Genes defeituosos
Programam receptores NMDA das regiaoes corticais pre frontais
Receptores defeituosos podem ser identificados por conter Parvalbumina
Tambem foi identifiado que esse interneuronios gabvaergicos possui a sintese de GABA prejudica – pela atividade diminuida de GAD
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Hipotese relacionada a glutamina 
hipotese 3 
Acredita-se que as vias glutamatergicas regulam
Via dopaminergica mesolimbica
Via dopaminergica mesocortical
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Vis glutamatergica x dopaminergica mesolimbica
Os neuronios glutmatergicas do cortex para o tronco encefalico inervam apenas os neuronios dopaminergicos da ATV para o Nucleo accumbens
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Outra hipotese – desconexao de neuronios glutamatergicos hipocmapais com interneuronios da regiao 
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os interneuronios gabaergicos hipocampais não inibem os neuronios glutamatergicos ascedetes – projecao hperfuncionante para o nucleo accumbens
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do N.A o neuronio espinhoso gabaergico se estende para o globo palido com uma hiperfuncaoinibitoria
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Por sua vez, neuronio espinhoso gabaergio que se estende do globo palido para ATV com sua funcao inibiotia reduzida – assim não ocorre a inibicao e é desencadiada um hiperfuncionamento
mesolimbico
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Hipotese que explica os sintomas negativos
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Diferente populacao de neuronios glutamatergicos hiperestimulados descedentes regulam DIFERENTES POPULACOES DE NEURONIOS DOPAMINERGICOS NO TRONCO ENCEFALICO
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Esta via no tronco encefalico regula as vias mesocorticais de forma INDIRETA - 
Pois neste caso há a suprextimulacao de um interneuronio gabaergico inibitorio no tronco encefalico 
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Genetica na esquizofrenia
Acredita-se que a esquizofrenia surja da interacao entre muitos genes e diferentes fatores ambientais
Não existe um gene isolado para a esquizofrenia, assimcomo não existe nenhum gene isolado que se relacione especificamente com um sintoma psiquiatrico 
Na esquizofrenia se acredita que há uma desconexao de neuronios no HIPOCAMPO E NO CORTEX PRE FRONTAL  especificamente defido a sinapses glutamatergicas hipofunionais
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A maior evidencia do papel do ambiente na genese da esquizofrenia e a concordancia de apenas 50% da condicao clinica em gemeos monozigoticos 
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Assim, é facil perceber como multiplas anormalidades geneticas ou epigeneticas na expressao desses genes em particulares levariam a desconexao de neuronios glutamatergicos na esquizofrenia
Disnibina
DISC1
Neuregulina
São genes que afetam
- formacao normal da sinapse
- O numero de receptores NMDA para a membrana pos sinaptica
- fixacao de receptores dentro dessa membrana
- Endocitose de recetores NMDA
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É proteina de ligacao da distrobevina 1
Envolvida na migracao neuronal, genese de celulas gliais, mielinzacao de neuronios
gene desorganizado ligado a esquizofrenia: evolvido na neurgogense, migracao neuronal e na organizacao dendritica.
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Referencia
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