Biossíntese dos ácidos graxos

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Biossíntese dos ácidos graxos
 A oxidação dos ácidos graxos ocorre pela remoção sucessiva de grupos acetil na forma de acetil-CoA. A biossíntese dos ácidos graxos, entretanto, não ocorre pela simples reversão das mesmas etapas enzimáticas.
 A biossíntese dos ácidos graxos segue uma via diferente, é catalisada por um conjunto distinto de enzimas e se realiza numa parte diferente da célula. Além disso, um intermediário de 3 carbonos participa da biossíntese dos ácidos graxos e o CO2 também é necessário.
Principais aspectos da biossíntese
 A síntese ocorre no citoplasma, enquanto a oxidação ocorre na matriz mitocondrial. O transporte dos grupos acetil através da membrana mitocondrial interna é realizado pelo ácido cítrico, capaz de atravessar a membrana e liberar acetil-CoA no citoplasma:
Enzimas e translocases que participam do sistema de transporte de citrato
Principais aspectos de biossíntese
· As enzimas da síntese dos ácidos graxos estão organizadas num complexo multi-enzimático denominado sintetase de ácidos graxos ou acil-sintase.
· Os intermediários da síntese dos ácidos graxos estão ligados de forma covalente aos grupos sulfridila (-SH) de uma proteína transportadora de acil (ACP).
· A cadeia dos ácidos graxos é alongada pela adição de unidades com dois carnonos provenientes do acil-CoA. O doador ativado dessas unidades é o malonil-ACP. A reação de alongamento é favorecida pela liberação de CO2.
· O redutor da biossíntese é o NADPH;
· O alongamento pelo complexo da acil-sintase termina com a formação do palmitato (C16).
· Os alongamentos posteriores e formação de duplas ligações são catalisadas por outros sistemas enzimáticos.
· O grupo malonil (de 3 atómos de carbono) é o precursor de todas, exceto uma, unidades de 2 carbonos a partir dos quais a cadeia de ácido graxo é construída.
· A única molécula de acetil-CoA necessária na síntese do ácido graxo funciona como unidade de “iniciação”.
 
Observação:
 No ácido palmítico (C16:0), por exemplo, os átomos dos carbonos metila e carboxila do grupo acetil tornam-se os átomos de carbono 16 e 15 do ácido graxo. O crescimento da cadeia começa com o resíduo acetil iniciador e cresce por adições sucessivas de unidades de 2 carbonos, derivada do malonil-CoA; até a extremidade carboxila do ácido palmítico. Os dois átomos de carbono do malonil que estão mais próximos da CoA são incorporados enquanto o grupo carboxila não-esterificado, é perdido como CO2.
· Outra característica distinta do mecanismo da biossíntese dos ácidos graxos é que os intermediários acil no processo são tio ésteres, não do CoA, como ocorre na oxidação, mas sim de uma proteína de pequeno peso molecular chamada de proteína transportadora de acil (ACP).
· A biossíntese dos ácidos graxos se realiza no citoplasma das células eucarióticas, enquanto a oxidação dos ácidos graxos ocorre principalmente na mitocôndria.
Síntese do malonil-CoA
 Embora o malonil-CoA seja o precursor imediato da maioria dos grupos de 2 carbonos que entram na biossíntese dos ácidos graxos, ele é primeiro formado a partir do acetil-CoA no citosol.
Ácido graxo sintetase
 A enzimas envolvidas na biossíntese dos ácidos graxos, em número de sete, são organizadas num complexo denominado sistema do ácido graxo sintetase, ligada a este sistema está a proteína transportadora de acil (ACP).
· A função da ACP na biossíntese dos ácidos graxos é análoga à função da coenzima A na oxidação dos ácidos graxos. Os acil intermediários são esterificados a ACP durante as reações de construção da cadeia dos ácidos graxos, enquanto que na oxidação dos ácidos graxos os acil intermediários são esterificados a coenzima-A.
· Ácido graxo sintetase possui dois tipos de grupos sulfidrilas essenciais. Um grupo sulfidrila é formado pelo grupo prostético da ACP (4’-fosfopantoteína) e o outro grupo sulfidrila é fornecido por um resíduo de cisteína específico da 3-cetoacil-sintase. Ambos os grupos -SH participam na biossíntese dos ácidos graxos.
Carregamento da sintetase
 Antes que as etapas envolvidas na construção da cadeia dos ácidos graxos comecem, os dois grupos sulfidrilas devem ser “carregados” com os grupos acil corretos.
 Isto ocorre em duas etapas catalisadas por enzimas.
· 1° reação: catalisada pela ACP-acetil transferase, o acetil do acetil-S-CoA é transferido ao grupo -SH da cisteína da sintetase.
· 2° reação: o malonil do malonil-S-CoA é transferido ao grupo sulfidrila da fosfopantoteína da ACP, numa reação catalisada pela ACP-malonil transferase.
· O resultado final destas duas reações é que a sintetase agora possui grupos acil covalentemente ligados, um acetil no grupo -SH da cisteína e um malonil no grupo -SH da fosfopantoteína. Os dois grupos acil estão muito próximos na sintetase, que está pronta para o processo de alongamento da cadeia.
Carregamento da sintetase de ácidos graxos
· O acetil do acetil-S-CoA é transferido ao grupo sulfidrila da cisteína da sintetase (E);
· O malonil do malonil-S-CoA é transferido ao grupo sulfidrila da fosfopantoteína da ACP;
A adição de cada unidade de 2 carbonos requer quatro etapas
· Reação de condensação:
 O acetil e o malonil, covalentemente ligados aos grupos -SH da sintetase, sofrem uma reação de condensação formando um acetoacetil ligado ao grupo -SH da fosfopantoteína. Simultaneamente, uma molécula de CO2 é liberada. Esta reação é catalisada pela 3-acetil-ACP sintetase.
 O acetil é transferido do grupo -SH da cisteína para o malonil no grupo -SH da fosfopantoteína, de forma que ele se torna a unidade de 2 carbonos metil-terminal do acetoacetil. O acetil desloca a carboxila livre do malonil como CO2. Este CO2 formado é o mesmo CO2 que foi originalmente introduzido no malonil-CoA pela reação da acetil-CoA carboxilase.
Observação: Por quê as células têm o trabalho de adicionar o CO2 (para sintetizar o malonil a partir de um acetil) apenas para perde-lo novamente durante a formação do acetoacetato?
 Porque a perda do CO2 do malonil produz, momentaneamente, um grupo reativo poderoso na porção remanescente de 2 carbonos, capacitando-a a reagir rapidamente com o acetil.
· Reação de redução do 3-ceto (ou -ceto):
 O acetoacetil-S-ACP sofre redução no grupo carbonila, às custas do NADPH como doador de elétrons, para formar D-3-hidroxibutiril-S-ACP, numa reação catalisada pela 3-cetoacetil-ACP redutase.
Obs: o grupo D-3-hidroxibutril não é a mesma forma estereoisômerosa do intermediário L-3-hidroaxiacil na oxidação dos ácidos graxos.
· Reação de desidratação:
 Na 3° etapa do ciclo da síntese dos ácidos graxos, o D-3-hidroxibutiril-S-CoA é desidratado pela 3-hidroxiacil-ACP-desidratase formando o trans--butenoil-S-ACP (crotonil-S-ACP).
· Reação de redução (saturação):
 A dupla ligação do trans--butenoil-S-ACP é reduzida ou saturada para formar o butiril-S-ACP pela ação da enoil-ACP-redutase, sendo novamente o NADPH o doador de elétrons.
Reação de condensação
 O acetil e o malonil sofrem uma reação de condensação formando um acetoacetil ligado ao grupo sulfidrila da fosfopantoteína.
 Simultaneamente, uma molécula de CO2 é liberada.
Sequência das reações que conduzem ao ácido butírico
Obs: essas três etapas representam o inverso das etapas da -oxidação.
Alongamento da cadeia carbônica
 O butiril é agora transferido do grupo -SH da fosfopantoteína para o grupo -SH da cisteína.
 Para começar o próximo circulo de reações, a fim de alongar a cadeia de outra unidade de 2 carbonos, outro malonil é transferido do malonil-CoA ao grupo -SH da fosfopantoteína da ACP. O butiril deixa então o grupo -SH da cisteína e desloca o CO2 do malonil ligado ao -SH da ACP.
 Depois de um total de sete de tais ciclos o palmitoil-S-ACP é o produto final.
 O processo de alongamento para em 16 carbonos e o ácido palmítico livre é liberado da molécula de ACP pela ação de uma enzima hidrolítica (tioesterase).
 A figura mostra o primeiro ciclo da síntese, que leva à formação de butiril ACP:
 Para o alongamento da cadeia carbônica (seta pontilhada), o butiril-ACP, sintetizadono final da primeira volta, sofre a mesma sequência de reações (enzimas 2 a 6) que o acetil-ACP: o grupo butirila é transferido para o grupo SH enzima, como ocorreu com o grupo acetila no início da primeira volta, prosseguindo as reações do mesmo modo que no primeiro ciclo de síntese.
Comparação entre a síntese e a degradação de um ácido graxo
Obs: os dois processos compreendem os mesmos tipos de reações, ocorrendo, todavia, em sentido e sequência opostos.
Comentário
 A síntese de ácido palmítico (C16:0) requer a adição de energia química em duas formas:
· Como energia do grupo fosfato do ATP – necessária para produzir a ligação tio éster do acetil-CoA e para ligar o CO2 ao acetil-CoA, formando malonil-CoA.
· Como poder redutor do NADPH – necessário para reduzir as duplas ligações.
 O acido palmítico sintetizado é convertido em palmitoil-CoA no retículo endoplasmático e transformado (alongamento de cadeia, introdução de ligações duplas) por sistemas enzimáticos microssomais.
Biossíntese x Oxidação
 A biossíntese do ácido graxo difere da sua oxidação enzimática em:
· Localização intracelular
· Natureza do grupo transportador do acil
· Forma pela quais as unidades de 2 carbonos são adicionadas ou removidas
· Configuração estereoisomérica do intermediário 3-hidroxiacil
· Espécie de coenzima empregada nas etapas de redox
· Participação do CO2.
Comparação entre degradação e biossíntese de ácidos graxos