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IMUNOLOGIA VETERINÁRIA – UEG Estudo dirigido PROFESSORA: Carla Amorim Neves Livros: Tizard e Abbas AULA 1 Diferencie imunidade inata de imunidade adquirida. R/ A imunidade inata é aquela presente em todos os organismos desde o nascimento, já a adaptativa é aquela que adquirimos durante a vida quando a inata não é suficiente. 2) Diferencie imunidade humoral de imunidade celular. R/ A imunidade humoral é a imunidade gerada pelos anticorpos circulantes. É um componente da imunidade adaptativa, que gera respostas imunes específicas a um material estranho específico. A imunidade celular é mediada por células T específicas de antígeno. As células T são produzidas na medula óssea e são amadurecidas no timo. AULA 2 1) Identifique os receptores da Imunidade inata para reconhecimento de microrganismos, incluindo os seus subgrupos e quais são os ligantes para cada um destes receptores. R/ Receptores Toll (TLR) - encontram-se na superfície celular e no interior da célula, Receptores RIG-I - encontram-se no interior da célula, Receptores NOD – encontram-se no interior da célula, Receptores de Lectina C – encontram-se em superfícies celulares. A maioria das células expressa receptores de reconhecimento de padrão, sendo assim, capaz de atuar nas respostas imunes inatas. Fagócitos, incluindo neutrófilos e macrófagos, e células dendríticas expressam a maior variedade e maior número destes receptores. Os receptores de reconhecimento de padrão são ligados às vias de transdução intracelular de sinal que ativam várias respostas celulares, incluindo a produção de moléculas que promovem inflamação e destruição dos microrganismos. Os receptores do tipo Toll (TLRs) são uma família conservada de receptores de reconhecimento de padrão em muitos tipos celulares que reconhecem produtos de uma grande variedade de microrganismos, assim como moléculas expressas ou liberadas por células estressadas ou em processo de morte. Os Receptores RIG-I São receptores de reconhecimento de padrão (PRR) encontrados no interior do citoplasma das células sentinelas. Esses receptores reconhecem RNA viral, ativam as caspases e desencadeiam vias de sinalização que levam a produção de interferon-1 (IFN-1) pelas células sentinelas. Receptores NOD são “Receptores similares ao domínio de oligomerização ligante de nucleotídeo” ou NOD ou NLR. Possui localização intracelular, no citoplasma (ou citosol). Ativa a via do NF-ƙB desencadeando a produção de citocinas pró inflamatórias. Receptores da Lectina C são Receptores de reconhecimento de padrão molecular (PRRs) de carboidratos associados ao 𝐶𝑎+2 . Alguns são de superfície celular que podem reconhecer carboidratos de bactérias, fungos, e alguns vírus. Já a dectina 1 e 2 e a DEC205 (tipos de lectina C) reconhecem beta-glicanas em paredes celulares fúngicas desempenhando destruição intracelular de fungos. 2) Diferencie PAMPs de DAMPs. R/ PAMPs (Padrões Moleculares Associados a Patógenos) são substâncias microbianas (características de patógenos) que estimulam a imunidade inata. Dentre eles podem ser citados os ácidos nucleicos (como RNA de fita simples e RNA de fita dupla, presentes nos vírus), proteínas (como as estruturas pilina e flagelina encontradas nas bactérias), lipídeos de parede celular (LPS - bactérias Gram negativas; ácido lipoteicoico - bactérias Gram positivas) e carboidratos (como as mananas e glucanas dectina, presentes em fungos). Os DAMPs (Padrões Moleculares Associados a Danos), por sua vez, são substâncias endógenas produzidas ou liberadas por células mortas ou danificadas causadas por infecções, por exemplo. Além disso também podem indicar lesões celulares assépticas (sem infecção) provocadas por queimaduras, toxinas químicas, traumas, entre outras. 2) Identifique quais são os principais DAMPS e porque eles são liberados. R/ DAMPs Extracelulares: Ácido hialurônico, Heparan sulfato, Fibrinogênio, Peptídeos derivados de colágeno, Fibronectina, Laminina, Elastina. DAMPs Intracelulares: HMGB1, Ácido úrico, Cromatina, Adenosina, Galectinas, Proteínas S100, Catelicidinas, Defendinas, Peptídeos N-formil, Lactoferrina, Proteínas de choque térmico. São liberados porque alguns desses DAMPs apresentam potentes propriedades antimicrobianas. Outras podem recrutar e ativar células do sistema imune inato e promover respostas imunes adaptativas. 3) Fale sobre a HMGB-1. R/ Um dos mais importantes DAMPs intracelular é denominado proteína de alta mobilidade, box 1 (HMGB1). A HMGB1 normalmente se liga a moléculas de DNA e assegura seu dobramento correto. É também um potente desencadeador da inflamação. AULA 3 1) Identifique as células que secretam IL-1, IL-6 e TNF. R/ Citocinas: Interleucina-1 (IL-1) Interleucina-6 (IL-6) Fator de necrose tumoral (TNF) 2) Descrever as funções gerais de IL-1, IL-6 e TNF. R/ IL-1: Atua sobre células endoteliais vasculares, torna-as adesivas para neutrófilo; atua também sobre macrófagos, estimulando síntese de NOS2 e COX-2. IL-6: Influencia a inflamação e a imunidade adaptativa. Porém, também exerce um papel anti-inflamatório, no qual inibe algumas atividades de TNF e IL-1, e promove a produção de IL-1RA, assim como de uma citocina supressora denominada IL-10. TNF: Possui muitas funções, mas as principais são: Atuação sobre neutrófilos: aumentado sua capacidade microbicida, atraindo-os aos locais de lesões tecidual, aumentando sua adesão ao endotélio vascular. Atuação sobre macrófagos: Estimula a fagocitose e a produção de oxidantes por essas células, amplifica e prolonga a inflamação ao promover a síntese macrofágica de outros mediadores, como NOX-2 e COX-2. Atuação sobre mastócitos: ativando-os. 3) Como é estimulada a produção de Interleucina 1 (IL-1) e qual é a consequência de sua produção? R/ Várias citocinas produzidas principalmente pelos macrófagos ativados medeiam inflamação. TNF e IL-1 ativam células endoteliais, estimulam a produção de quimiocina e aumentam a produção de neutrófilos pela medula óssea. IL-1 e TNF induzem a produção de IL-6, e todas as três citocinas medeiam efeitos sistêmicos, incluindo febre e síntese de proteínas de fase aguda pelo fígado. 4) Qual é sistema utilizado para definir a nomenclatura das quimiocinas? R/ As quimiocinas são produzidas por células sentinelas, incluindo macrófagos e mastócitos. São classificadas em quatro famílias, com base em suas sequências de aminoácidos. As quimiocinas CC, ou α, por exemplo, apresentam dois resíduos contíguos de cisteína (C), enquanto as quimiocinas CXC, ou β, apresentam dois resíduos de cisteína separados por outro aminoácido (X) (a nomenclatura das quimiocinas é baseada nesta classificação, e cada molécula ou receptor recebe um número. Os ligantes apresentam o sufixo “L” [por exemplo, CXCL8], enquanto os receptores possuem o sufixo “R” [por. ex., CXCR1]) 5) Cite as principais aminas, peptídeos e lipídeos vasoativos. R/ Amina Vasoativas: Uma das mais importantes é a histamina. Peptídeo Vasoativo: O mais importante é a bradicinina Lipídeo Vasoativos: Leucotrienos (mais importante leucotrieno B4) 6) Como os peptídeos vasoativos interferem na inflamação? R/ Uma molécula denominada peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) é a mais abundante desses neurotransmissores. É um potente vasodilatador e indutor de dor. Esses neuropeptídeos podem promovem maior liberação de mediadores por mastócitos e plaquetas. 7) Como agem as lisozimas? R/ A enzima lisozima cliva a ligação entre o ácido N-acetil muramínico e a N-acetil glicosamina e destrói os peptidoglicanos da parede celular de bactérias Gram-positivas. A lisozima é encontrada em todos os fluidos corpóreos à exceção do liquor e da urina e está presente em grandes quantidades no fluido de tecidos inflamados. A lisozimasé também uma potente opsonina, ligando-se a superfícies bacterianas e facilitando a fagocitose na ausência de anticorpos específicos e em condições nas quais sua atividade enzimática é ineficaz. AULA 4 1) Identifique quais são os granulócitos, células mononucleares e células polimorfonucleares. R/ Granulócitos: são aqueles que apresentam citoplasma repleto de grânulos. Células mononucleadas: Núcleo único e arredondado. Polimorfonucleares: Apresentam núcleos característicos, irregulares e lobulados. 2) Descreva as características dos neutrófilos relacionadas com origem, morfologia, núcleo, composição de grânulos, vida média e funções. R/ Os neutrófilos são produzidos na medula óssea; possuem formato arredondado com diâmetro variável e possuem núcleos multilobados; contêm grânulos citoplasmáticos específicos; têm uma expectativa de vida curta, de 5 a 90 horas; sua função envolve fagocitose e destruição de leveduras e formas filamentosas do fungo, além de produção de citocinas e quimiocinas. 3) Quais são as principais moléculas microbicidas dos neutrófilos. 4) Descreva como ocorre o rolamento e a adesão dos neutrófilos. R/ Rolamento: Estágios da adesão e da migração dos neutrófilos dos vasos sanguíneos. As alterações nas células endoteliais vasculares são desencadeadas pelo dano tecidual e pela invasão microbiana. As selectinas, presentes nas células endoteliais, seguram os neutrófilos e estimulam seu rolamento. Quando os neutrófilos param de rolar, as integrinas ligam-se firmemente a eles e os estimulam a migrar para os tecidos. Adesão: quando um neutrófilo encontra uma bactéria, deve capturar. Não ocorre de forma espontânea, uma vez que tanto as células quanto as bactérias em suspensão nos fluidos corpóreos costumam apresentar carga eletrostática e, assim, repelem-se mutuamente. A carga eletrostática da bactéria deve ser neutralizada por meio de seu recobrimento por moléculas de carga positiva. 5) Descreva os mecanismos microbicidas do neutrófilos responsáveis pela destruição de patógeno. R/ Ao chegarem aos sítios de invasão microbiana, os neutrófilos ingerem e destroem bactérias invasoras por meio da fagocitose. Embora seja um processo contínuo, a fagocitose pode ser dividida em pequenos estágios: ativação, quimiotaxia, adesão, ingestão e destruição. 6) Como os neutrófilos reconhecem partículas para serem fagocitadas? R/ Os neutrófilos são capazes de fagocitar microorganismos opsonizados principalmente através dos receptores Fc e complementam os receptores 1 e 3. O efeito microbicida dos neutrófilos se dá em grande parte devido a um grande repertório de moléculas presentes em grânulos pré-formados. 7) Qual é o destino dos neutrófilos? R/ Os neutrófilos possuem vida média de 6 a 7 horas, podendo viver até 4 dias no tecido conjuntivo, onde, após desempenharem sua função de defesa, morrem por um processo chamado apoptose. A apoptose ocorre na presença de estímulos inflamatórios, principalmente de oxidantes e pode também envolver a formação de NETs de DNA exocitado. Os neutrófilos apoptóticos são removidos pelas células do sistema mononuclear fagocítico. 8) Descreva as características dos macrófagos relacionadas com origem, morfologia, núcleo, composição de grânulos, vida média e funções. R/ Os macrófagos originam-se dos monócitos, células sanguíneas formadas na medula óssea; é uma célula grande que possui diâmetro entre 25 a 50μm, seu núcleo é grande e central; pequenos grânulos; são abundantes e de vida curta, podem durar até seis horas no sangue e dois dias no tecido conjuntivo; a principal função dos macrófagos é realizar a fagocitose, ele fagocita células danificadas e envelhecidas, restos celulares, agentes estranhos e partículas inertes. 9) Como os macrófagos ativam a inflamação? R/ Na inflamação, os macrófagos atuam como APCs, potencializando a ativação de LT e LB pela expressão de moléculas coestimuladoras, e liberam citocinas pro- inflamatórias como IL-1, IL-6, IL-12, TNF-α e quimiocinas. 10) Quais as principais citocinas produzidas pelos macrófagos? R/ As mais importantes citocinas são a interleucina 1 (IL-1), a IL-6, a IL-12, a IL-18 e o fator de necrose tumoral α (TNF-α). 11) Diferencie macrófagos de células dendríticas. R/ Os macrófagos não apenas detectam e matam microrganismos invasores, mas, quando estimulados, também secretam uma mistura de citocinas que promove respostas imunes inatas e adaptativas, controlam a inflamação e contribuem diretamente para o reparo de tecidos lesionados ao remover células mortas, que estão morrendo e danificadas, e auxiliam o processo de cicatrização. A função e a estrutura dos macrófagos são altamente variáveis. 12) Cite os diferentes nomes que os macrófagos recebem nos diferentes tecidos. R/ Os macrófagos são encontrados no tecido conjuntivo, onde são denominados histiócitos; aqueles que revestem os sinusoides do fígado são denominados células de Kupffer; os do cérebro são a micróglia. Os macrófagos nos alvéolos dos pulmões são denominados macrófagos alveolares, enquanto aqueles nos capilares do pulmão são denominados macrófagos intravasculares pulmonares. 13) Como é produzido o óxido nítrico e qual é a sua função? R/ Em alguns mamíferos, principalmente nos roedores, nos bovinos, nos ovinos e nos equinos, os PAMPs microbianos estimulam os macrófagos a sintetizar a óxido nítrico sintase indutível (iNOS ou NOS2). Essa enzima atua sobre a L-arginina, usando NADPH e oxigênio para produzir grandes quantidades de óxido nítrico (monóxido de nitrogênio, NO) e citrulina. Funciona como um potente vasodilatador pelas células endoteliais. 14) Diferencie macrófagos M1 e M2. R/ Os Macrófagos "M1" possuem atividade bactericida, além de inflamatória. Já os Macrófagos "M2" são imunomodulatórios, possuindo atividade anti-inflamatória, porém, também, pró inflamatória. 15) Explique o que é opsonização. R/ É um processo em que anticorpos ou fragmentos do complemento são fixados na superfície de microrganismos que devem ser eliminados e os recobrem, facilitando o reconhecimento e posterior destruição pelas células responsáveis por essas ações. 16) Explique como os macrófagos participam do reparo tecidual. R/ Macrófagos ativados por meio de seus FcϒR ou sob a influência de citocinas Th2, como a IL-4, a IL-10 ou a IL-13, tornam-se células M2. Essas células M2 são diferentes das células M1 quanto à expressão dos seus receptores, funções citotóxicas e produção de citocinas. Células M2 são reguladoras e anti-inflamatórias. Atuam na resolução da inflamação e na cicatrização. Em vez de produzir ácido nítrico, essas células usam a arginase para sintetizar ornitina. Os macrófagos M2 secretam baixas quantidades de citocinas pró-inflamatórias IL-1α, IL-12, IL-23 e caspase 1, mas grandes concentrações de IL-10 e do antagonista do receptor IL-1 (IL-1RA). Dessa forma, tende, a promover respostas Th2 e reparo tecidual.