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Página 1 @pedrojorgeantunes Farmacologia 2: Alzheimer Sumário Alzheimer .......................................................................................................... 2 Características da Doença ...................................................................................... 2 Diagnóstico............................................................................................................ 2 Sintomas ............................................................................................................... 2 Defeitos Genéticos ................................................................................................. 3 Alterações Patológicas ........................................................................................... 3 Categorias de Lesões .............................................................................................. 3 Placas Amiloides ................................................................................................................... 3 Emaranhados Neurofibrilares ............................................................................................... 3 Formação das Placas Senis ..................................................................................... 3 Antialzheimer .................................................................................................... 4 Isoformas da Colinesterase (Chase) ........................................................................ 4 Inibidores da Acetilcolinesterase ............................................................................ 4 Tacrina .................................................................................................................................. 4 Donepezil .............................................................................................................................. 5 Rivastigmina ......................................................................................................................... 5 Galantamina ......................................................................................................................... 6 Antagonista NMDA ................................................................................................ 6 Memantina ........................................................................................................................... 6 Novos Fármacos .................................................................................................... 6 Terapia Anti-amilóide ............................................................................................................ 6 Fator de Crescimento Neuronal (NGF) .................................................................................. 6 Inibidores da Hiperfosforilação da Proteína TAU ................................................................... 7 Anticorpos Monoclonais ....................................................................................................... 7 Inibidores Intracelulares ....................................................................................................... 7 Agonistas Seletivos M1 ......................................................................................................... 7 Agonistas Nicotínicos ............................................................................................................ 7 Antioxidantes ........................................................................................................ 7 Página 2 @pedrojorgeantunes Alzheimer O Alzheimer, assim como o Parkinson, é uma doença neurodegenerativa denominada uma proteinopatia, ou seja, provocada por proteínas. A evolução de ambas as doenças envolve debilitar o paciente, até o ponto que o mesmo não consiga realizar tarefas simples, o que leva à internação e à morte, geralmente por problemas respiratórios, como a pneumonia. Alois Alzheimer não foi o primeiro a descrever o quadro clínico da doença. Os gregos já aviam documentado casos de Alzheimer e Redlich, em 1898, descreveu as placas características da doença no cérebro. No entanto, Alois foi o primeiro a observar e descrever as fibrilas, o que deu seu nome à doença, em 1906. Características da Doença O Alzheimer provoca a perda generalizada do parênquima cerebral, resultando no estreitamento do girus cortical e no alargamento dos sulcos, o que dificulta a comunicação entre os neurônios. Basicamente, um cérebro com Alzheimer se torna menor e com diversos buracos. A doença é caracterizada por um início insidioso de demência (redução progressiva da memória e da função cognitiva global, ou seja, deterioração das habilidades intelectuais previamente adquiridas). O Alzheimer é o responsável por aproximadamente 65% dos casos de demência em adultos. Os outros casos de demência podem ser provocados por: • Parkinson • Alfa-sinucleína • Diabetes e Hipertensão Diagnóstico O melhor instrumento de avaliação do estado mental, com todas as suas conhecidas limitações, ainda é o Mini- Exame do Estado Mental (MEEM), que atribui um score de 0 a 30 ao paciente, com base em testes de memória consciência feitos no consultório. Também podem ser feitas avaliações neuropsicológicas mais completas e frequentes, porém são de difícil aplicação prática no consultório. Com a evolução natural da doença, sem medicamentos específicos, espera-se a perda de 2 a 3 pontos por ano no teste. Sintomas A memória é a parte mais precocemente afetada pelo Alzheimer, o que acaba caracterizando os casos mais recentes. Na linguagem, observa-se problemas no discurso, que se torna não fluente e vazio. Em estágios mais avançados, há outros déficits da linguagem, como: dificuldade na leitura, compreensão, repetição e escrita. No geral, pacientes com Alzheimer experimentam afastamento, perda de complexidade e falta de controle. Os pacientes perdem a capacidade de julgamento, se sentindo muito bem as vezes, sem percepção da doença atual. Figura 1: Pontuações do MEEM. Página 3 @pedrojorgeantunes Pacientes com Alzheimer podem apresentar ainda: agitação, euforia, perda da higiene, perda da iniciativa, costume de andar sem destino e emudecimento afetivo. Mais tardiamente, acontecem problemas e sinais neurológicas conhecidos como extrapiramidais (tremores e rigidez) e mioclonais (movimentos involuntários). No estágio final da doença, o paciente fica imobilizado, sem controle das funções do organismo, sem se comunicar e não consegue deglutir, o que torna necessário vias alternativas de nutrição. Mesmo assim, pacientes no estágio final da doença, quase sempre, apresentam desnutrição. A morte, normalmente ocorre por complicações respiratórias, principalmente a pneumonia, ainda mais em ambiente hospitalar. Defeitos Genéticos O Alzheimer, assim como o Parkinson, tem um forte fator genético, embora não seja o único causador da doença. Fatores como estresse oxidativo e nitosativo, ou a excitotoxidade por aumento de Ca2+, favorecem o aparecimento dessas doenças degenerativas durante a vida. O Parkinson é provocado por problemas nos neurônico dopaminérgicos, localizados na região nigroestriatal. Enquanto isso, o Alzheimer é caracterizado por problemas nos neurônios colinérgicos, na região do hipocampo e córtex cerebral. Os fatores genéticos associados à doença de Alzheimer são: 1) Trissomia do cromossomo 21 2) Mutação do gene para presenilina-1, no cromossomo 14 3) Alelo anormal ε4, para proteína associada a lipídeo, ApoE, no cromossomo 19. Isso facilita a formação de depósitos de β-amiloide, uma das proteínas causadoras do Alzheimer. Alterações Patológicas Depósitos de peptídeo β-amiloide no córtex cerebral, que eventualmente formam plaques extracelulares e lesões vascular-cerebral, e emaranhados neurofibrilares, formados pela proteína tau; Progressiva perda de neurônios, especialmente colinérgicos, juntocom afinamento do córtex. A perda de neurônios colinérgicos resulta em marcada diminuição na CAT (colina acetiltranferase) e outros marcadores da atividade colinérgica; Aumento da excitação glutamatérgica, que contribui para a morte neuronal (assim como no Parkinson); Anormalidade da função mitocondrial, que também contribui para a morte neuronal (assim como o Parkinson). Categorias de Lesões Placas Amiloides Grandes placas (placas senis) de um peptídeo chamado beta-amiloide extracelular, que tem efeitos tóxicos sobre os neurônios, particularmente neurônio colinérgicos. Emaranhados Neurofibrilares Lesão relacionada com a proteína tau hiperfosforilada, que está associada a microtúbulos, que são estruturas essenciais dos neurônios, os quais ficam retorcidos e emaranhados, prejudicando seu funcionamento. Formação das Placas Senis A. Estrutura do precursor da proteína amiloide (APP), representada por 3 locais de clivagem. Também são indicadas as enzimas envolvidas na proteólise da APP; B. Ação da alfa e gama-secretases, que produzem fragmentos solúveis, não-patogênicos, da APP; C. Ação da beta e gama-secretases, que produzem o peptídeo beta-amiloide, que se agrega e forma a placa beta amiloide. Página 4 @pedrojorgeantunes Estudos experimentais sugerem que a Aβ amiloide aumenta a formação de uma rede de proteínas TAU, derivadas de proteínas anormalmente hiperfosforiladas. A combinação das proteínas TAU com a Aβ amiloide forma as placas senis, vistas nos doentes de Alzheimer. Hipótese Colinérgica O aparecimento dos sintomas do Alzheimer se dá, em boa parte, devido à perda de neurônios colinérgicos (e outros), o que reduz os níveis de acetilcolina (e outros), provocando a perda de receptores nicotínicos, que estão ligados à memória e aprendizado. A prova de que a sinalização colinérgica é essencial para o funcionamento mental é que os anticolinérgicos provocam confusão mental e amnésia. A partir disso, descobriu-se que o tabaco, por possuir uma alta concentração de nicotina, pode ajudar contra os sintomas do Alzheimer. No entanto, o tabagismo trás efeitos deletérios em diversas áreas do organismo, como pulmões e coração. Antialzheimer O tratamento atual do Alzheimer ainda não é tão eficiente, mas ajuda. Ele consiste basicamente em aumentar a transmissão colinérgica do cérebro, para compensar a morte dos neurônios colinérgicos. Isoformas da Colinesterase (Chase) Acetilcolinesterase (AChase) – Seletiva para acetilcolina, é a maior Chase no cérebro. Butirilcolinesterase (BuChase) – Não é seletiva para a acetilcolina. Presente principalmente no plasma e no fígado, se apresenta “upregulada” na doença de Alzheimer. A AChase degrada a molécula de acetilcolina em cerca de 80 milésimos de segundo, formando colina e acetato. A colina então é mandada de volta para a terminação, pela CAT, para que se forme novamente a molécula de acetilcolina, através da transferência do grupo acetil da coenzima-A. Tendo em vista que a degradação da acetilcolina na fenda sináptica ocorre de maneira extremamente rápida, o principal mecanismo de ação encontrado para a terapia de reposição colinérgica foi a inibição da acetilcolinesterase. Inibidores da Acetilcolinesterase Tacrina Inibidor não-competitivo da AChase e da BuChase. Figura 2: Processo de formação das placas senis. Página 5 @pedrojorgeantunes Efeitos colaterais: • Cólicas abdominais • Anorexia • Náuseas e vômitos • Diarreia • Aumento de transaminases séricas • Hepatotoxicidade Donepezil Inibidor seletivo da AChase, não-competitivo e reversível. Age principalmente no SNC, com poucos efeitos sobre a BuChase periférica. Não possui semelhança estrutural com a acetilcolina, e por isso não é um antagonista competitivo da mesma. Farmacocinética: t ½ = longo, então a dose é diária, antes de deitar Inicia-se com uma dose de 5 mg e, após 6 semanas, aumenta-se para a dose máxima de 10 mg, caso não haja uma resposta satisfatória com a dose anterior. Efeitos colaterais: • Diarreia • Náusea e vômito • Fadiga • Insônia • Inapetência Os efeitos adversos costumam desaparecer com o uso contínuo. As náuseas são bem menos pronunciadas que as da Tacrina. Não apresenta toxicidade hepática. Rivastigmina Inibidor não-competitivo, pseudo-irreversível, da AChase e da BuChase. Farmacocinética: Inicia-se com doses de 1,5 mg, duas vezes ao dia (café e jantar), o que totaliza 3 mg/dia, e vai-se aumentando a dose gradativamente, a cada duas semanas, para: 6 mg, 9 mg e, por fim, 12 mg, que é a dose máxima. A Rivastigmina é famosa por seu uso como adesivo transdérmico, onde a mesma se encontra na forma de Hidrogenotartarato de Rivastigmina, que possui liberação lenta. Doses: 9 mg/5cm2, 18 mg/10cm2 e 27 mg/15cm2. A forma de adesivo é melhor que a solução oral, pois a duração do efeito é bem maior, indo de 12 a 18 horas, enquanto a solução oral mantém o efeito por apenas 5-6 horas. A grande desvantagem dos adesivos é o preço, uma vez que uma caixa com 30 custa cerca de 480 reais, então é um gasto mensal bem alto. Efeitos Adversos: • Náuseas e vômitos severos • Tontura • Fadiga • Mialgia • Incontinência urinária • Problemas de visão • Sudorese intensa Obs: A rivastigmina, além de ser utilizada no tratamento da demência por Alzheimer, é utilizada na demência por Parkinson. Além disso, esse fármaco não sofre metabolização hepática, sendo degradado pelas enzimas esterases, o que evita hepatotoxicidade e interações medicamentosas. Página 6 @pedrojorgeantunes Galantamina Inibidor competitivo reversível da AChase. É um potencializador alostérico nicotínico. Farmacocinética: Inicia-se com 4 mg duas vezes ao dia (café e jantar), após 4 semanas sobe para 8 mg duas vezes ao dia e, após mais 4 semanas, usa-se a dose máxima de 12 mg duas vezes ao dia. Efeitos Adversos: Náusea, vômito e outros efeitos colinérgicos (cólica, diarreia e anorexia), que tendem a desaparecer após as primeiras semanas de tratamento. Tanto a eficácia, quanto os efeitos colaterais, são dose-dependentes. Obs: A maioria dos pacientes não apresenta grande melhora e nem piora do quadro. Acredita-se que essa seja uma resposta condizendo com o retardo da evolução da doença. Antagonista NMDA Outra estratégia para frear a progressão do Alzheimer é a inibição da excitotoxicidade provocada pelo Ca2+, através dos antagonistas dos receptores NMDA, acoplados a canais de Ca2+. Memantina Antagonista NMDA não-competitivo, de finidade moderada. Foi aprovado nos EUA em 2003 para o tratamento sintomático da doença de Alzheimer. Tratamento: • Primeira semana: 5 mg pela manhã; • Segunda semana: 5 mg de manhã e de noite; • Quarta semana: 10 mg de manhã e 5 mg de noite; • Sétima semana: 10 mg de manhã e 10 mg de noite. Efeitos Colaterais: • Tonturas • Cefaleia • Constipação • Agitação Sem efeitos colinérgicos, o que é uma vantagem. Mecanismo de Ação: 1. Bloqueio do receptor NMDA (Principal) 2. Bloqueio do receptor nicotínico (alfa7) 3. Bloqueio do receptor nicotínico (alfa9/10) 4. Bloqueio 5HT3 Novos Fármacos Terapia Anti-amilóide 1. Inibidores da Fibrilogênese 2. Inibidores da Gama e Beta-Secretases 3. Promotores da Depuração Beta-Amiloide 4. Imunoterapia para destruir as placas senis Fator de Crescimento Neuronal (NGF) Para reduzir a perda de neurônios colinérgicos na região do hipocampo. Página 7 @pedrojorgeantunes Inibidores da Hiperfosforilação da Proteína TAU Mesmo com a formação dos agregados da beta-amiloide, busca-se impedir a segunda etapa, que é hiperfosforilação da proteína TAU. Anticorpos Monoclonais Bapineuzumab Anticorpo monoclonal murinho-humanizado (IgC1) anti-Aβ (peptídeo beta-amiloide), que ativa a fagocitose microglial. Estudo em fase II-III. Solanezumab Em estudo clínico. Inibidores Intracelulares Imatinib Inibidor do receptor TK e de vias enzimáticas de células tumorais.Foi mostrada atividade anti-GSAP (gamma-secretase activating protein), com redução entre 40-50% da produção de beta-amiloide em modelos animais da doença de Alzheimer. Agonistas Seletivos M1 Melhoram a sinalização nos receptores muscarínicos, já que há pouca acetilcolina. • Xanomelina • Sabcomelina • Milamelina • Talsaclidina Agonistas Nicotínicos Melhoram a sinalização nos receptores nicotínicos, já que há pouca acetilcolina. • Vareniclina • Enceniclina Antioxidantes Pesquisadores estão examinando se o uso de agentes antioxidantes, como a Vitamina E, Vitamina C, Selênio e Caroteno poderiam diminuir ou anular as ações maléficas dos radicais livres a nível celular. Homocisteínas são formadas a partir da falta de ácido fólico, também chamado de vitamina B9, que anda em parceria com a vitamina B12. Níveis elevados de homocisteínas vêm sendo relacionado com a gênese da doença do Alzheimer, sendo essa teoria apoiada pela do estresse oxidativo, já que as vitaminas B9 e B12 possuem ação antioxidante. Portanto, é muito importante a presença de antioxidantes na dieta, no intuito de diminuir as chances de aparecimento de doenças crônico-degenerativas.
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