Doenças Neurodegenerativas

Prévia do material em texto

Aula de MDD II | Professora Cláudia Barbosa
Doenças Neurodegenerativas 
· Doença de Alzheimer
· Doença de Parkinson
· Esclerose Múltipla
· Encefalopatia espongiforme transmissível 
· Doença de neurônio motor
· Doença de Huntington
· Ataxia espinocerebelosa
· Atrofia espinal muscular 
Alzheimer
· Principal doença neurodegenerativa (60-70%)
· Principal causa de demência
· 10% dos indivíduos acima de 65 anos
· 40% acima de 80 anos
Demência Senil
· Diminuição progressiva das funções cognitivas e da memória
· Alzheimer 60-80%
· Vascular
· Corpos de Lewy
· Frontotemporal 
· Problemas da linguagem: Dificuldade de encontrar a palavra apropriada ou nome para uma pessoa da família, objeto ou lugar.
· Perda da memória recente
· Perda da noção de tempo e lugar
· Diminuição das atividades diárias
· Mudança de diagnóstico
· Padrão ouro: Biópsia 
· As alterações encontradas na ressonância magnética na doença de Alzheimer, com contexto clínico de déficit cognitivo, são encontradas principalmente no Hipocampo
· Placas amiloide e emaranhado neurofibrilar são alterações características de Alzheimer 
· São medicações utilizadas para tratamento da doença de Alzheimer, EXCETO Piridostigmina. 
· Sobre o tratamento da doença de ALZHEIMER, analise as afirmações a seguir.  I. Nos estágios iniciais recursos de auxílio à memória, como cadernos de notas, lembretes diários e fazer atividade física podem ser úteis.  II. Donepezila, rivastigmina, galantamina e memantina são fármacos aprovados para o tratamento da doença de ALZHEIMER.  III. Depressão leve a moderada é comum nos estágios iniciais da doença e responde aos antidepressivos ou inibidores de colinesterase.  
· Mulher, 86 anos, há 6 meses perdeu-se no trajeto da igreja para a sua casa e vem apresentando esquecimento de evolução insidiosa. Não está reconhecendo os sobrinhos e não se lembra do nome das amigas com quem fazia aulas de pintura e por isso tem deixado de frequentá-las. Não apresenta alteração do ciclo sono-vigília, do humor e do apetite. Qual é a substância envolvida na fisiopatologia do diagnóstico mais provável? R – Acetilcolina 
· Qual o principal fator de risco de demência de Alzheimer de início tardio? R – Apolipoproteína E
· Qual estrutura é acometida primeiramente na Doença de Alzheimer? R – Hipocampo 
Desencadeantes 
· Genéticos 
· Formas familiares de início precoce (<10%)
Autossômicas dominantes
Genética fator determinante – genes no cromossomo 14 (pressenilina 1), cromossomo 1 (pressenilina 2).
· Formas esporádicas de início tardio
Genética fator de risco em 30% dos casos História Familiar 
Cromossomo 19 (gene que codifica a apolipoproteina E-APOE, PICALM, CLU, CR1, TREM2).
· Ambientais – não há com evidência comprovada. 
Fisiopatogenia 
· Acetilcolina
Redução da atividade da colina-acetiltransferase = Redução de níveis de acetilcolina (sinapses) e Redução da transmissão colinérgica.
· Peptídeo beta-amiloide 
Aumento da produção de secretase e Diminuicao da remocao (Apolipoproteína).
= Deposição da proteína beta-amiloides e Formação de placas senis no extracelular 
= Altera sinapses e promove a liberação de mediadores neurotóxicos por células glias.
Diminuição e degradação de PBA
Função APOLIPROPOTEINA
- Captura colesterol/TGC para dentro do neurônio, formação de membrana neuronal.
- Quebra da proteína beta-amilóide
Mutação = Isoforma ApoE
- Aumenta o colesterol e beta secretase
- Ineficaz dem degradar PBA
- Ativa a fosforilação TAU 
· Proteína TAU
Fosforilação da proteína TAU
Alteração do citoesqueleto neuronal (Emaranhado Neurofibrilar)
· Mecanismo mitocondrial e oxidativo
Lesões oxidativas no DNA mitocondrial (mDNA) = Disfunção mitocondrial = Falhas na remocao proteica – AMILOIDOSE = Acúmulo de radicais livres (stress oxidativo).
· Mecanismo inflamatório
Níveis elevados de PBA e Placa Senis 
Emaranhados neurofibrilares 
= Ativação de astrócitos e da micróglia = Neurotransmissores, Citocinas, IL, espécies reativas do oxigênio = Mobilizam macrófagos e linfócitos através da BHE.
· Mecanismo vascular
A deposição de PBA na túnica média e adventícia de artérias de pequeno e médio calibre é causa de micro-hemorragias e micro-infartos.
Alteram suprimento de nutrientes celulares.
Alteram a remoção de produtos metabólicos. 
Patologia
· Placas senis 
· Degeneração neurofibrilar (córtex cerebral, hipocampo, córtex entorrinal e estriado ventral) = Comportamento cognitivo e Transtorno comportamental.
Alvos terapêuticos 
· Melhorar a função cognitiva 
Inibidores da acetilcolinesterase – Donezepil, riastigmina, galantamina.
Antagonista de receptores de gluramato (NMDA) evitando um influxo excessivo de cálcio (diminui excitotoxidade pós Ach) - Memantatina
· Melhorar alterações comportamentais
Depressão (Inibidores da receptação da serotonina)
Anti-psicóticos ou psicoestimulantes
· Agir evolução da doença 
Atividade anti-amilodogênica
Anti-inflamatórios 
Parkinson 
· Segunda mais comum 
· 3% em maiores de 65 anos
· 70% das síndromes parkinsonianasParkinsonismo 
· Primário ou idopático (doença de Parkinson) 
· Secundário ou adquirido 
- Infecção: Parkinsonismo pós ecefálico
- Toxinas: Manganês, monócido de carbono
- Medicamentos: Reserpina, metoclopapramina, flunarizina
- Vacular, trauma e tumor
· Tremor 
· Rigidez
· Bradicinesia 
· Falta de expressões faciais
· Postura encurvada – rigidez nas costas
· Abertura reduzida dos braços
· Na doença de Parkinson, qual é a principal deficiência neuroquímica e em que via anatômica ela se encontra? R – Dopamina – Via nigroestrital.
· Homem de 67 anos com tremor de repouso em mãos há 3 anos. Iniciou o quadro em mão direita, com predomínio assimétrico. A frequência do tremor é de 3 a 5 Hz, melhorando com o movimento. Notou que a caligrafia para assinar o nome ficou diferente quando seus cheques passaram a não serem aceitos mais na rede bancária. Os familiares avaliam que ele está mais lento para realizar as atividades diárias habituais. AP: tabagismo, HAS e uso esporádico de bloqueador de canal cálcio (flunarizina) para sintomas de vestibulopatia periférica. A principal hipótese diagnóstica é: Doença de Parkinson. 
· A Tríade Clássica de Parkinson é: Tremor em repouso, rigidez e bradicinesia. 
Desencadeantes 
· Genéticos 
· Formas familiares (<10%)
Genética – 15 genes conhecidos
· Formas esporádicas
· Ambientais 
· Exposição crônica a neurotoxinas: Pesticidas, herbicidas, manganês, mercúrio, cianeto, dissulfeto de carbono, solventes e produtos petroquímicos. 
Fisiopatogenia 
· Presença de corpos de Lewy
Erro no dobramento proteico alfa-sinucleína
Resíduos das proteínas expostas
Agregados citoplasmáticos de proteínas neurofilamentares (Corpos de Lewy)
· Neuroinflamação
· Estresse oxidativo e disfunção mitocondrial
Radicais reativos de oxigênio atacam moléculas – chave, como enzimas, fosfolipídeos e DNA.
Degradação da dopamina em ácido 3,4 – dihidrofenilacético pela MAO = Peróxido de hidrogênio (na presença de ferro) = Radicais livres hidroxila = NEUROTOXICIDADE
Patologia
· Morte progressiva de neurônios dopaminérgicos nigrais dos glânglios basais 
Morte de neurônios da via nigroestrital (mecanismo ainda não tão conhecido)
- Corpos celulares na substância negra
- Axônios para núcleos caudado e putamen 
= Despigmentação (neuromelanina) e diminui o nível de DOPAMINA.
Palidez da substância negra
· Queda dopamina 
= Comprometimento motor e cognitivo 
Neurotransmissor – controle motor, cognição, compensação, prazer, humor
Receptores dopaminérgicos (D1, D2, D3, D4 e D5) – Distúrbios SNC.
= Aumento da ACETILCOLINA (contração muscular).
https://aluno.sanarflix.com.br/#/portal/sala-aula/5daaa73e4340d20011fb2817/5daaa5c6132ed4001119e97a/documento/5f2dbe14ed5ab5001c866392
esclerose múltipla
· Doença autoimune, de caráter desmielinizante, crônica e evolutiva que atinge a substância branca do SNC. 
· A autoimunidade representa o processo de agressão á bainha de mielina do SNC por uma resposta inflamatória exacerbada e contínua. 
Desencadeantes 
· Genéticos 
· Ambiental 
· Infecções virais, níveis baixos de vitaminaD prolongadamente, exposição ao tabagismo, obesidade, contato com solventes orgânicos. 
Epidemiologia
· Predominando em regiões temperadas e frias e em indivíduos caucasianos. 
· Predominantemente em adultos jovens, entre 20 e 40 anos, mas não exclui outras faixas etárias. 
· Segunda causa de incapacitação por origem não traumática em adultos jovens. 
Fisiopatologia
· Interações complexas entre genética e fatores ambientais que possam explicar o desenvolvimento da doença. 
· A ação do sistema imune de forma desregulada e agressiva ao SNC está envolvida no processo patológico.
· A doença se inicia a partir da ativação desregulada do SI com linfócitos T na periferia, ou seja, no sangue periférico e linfonodos. Com isso, há consequentemente ativação de linfócitos B e monócitos que atravessam a barreira hematoencefálica e chegam ao SNC gerando reações inflamatórias indesejadas com a produção de citocinas e anticorpos. Tal reação de maneira contínua ocasiona a desmielinização. 
· A perda de função durante um surto da doença ocorre tanto pelo processo inflamatório agudo, quanto pelos efeitos diretos da desmielinização que geram bloqueio da condução dos impulsos nervosos. 
Quadro Clínico 
A identificação mais evidente ocorre na presença de um episódio de surto da EM. Os sintomas neurológicos são transitórios e focais e variam de acordo com o tipo de lesão em curso, por exemplo, pela dimensão da lesão ou locais da substância branca do SNC que foram acometidos simultaneamente.
O surto é caracterizado pela perda de funções que podem ser sensitivas, motoras, visuais e/ou como síndromes medulares. Sua ocorrência e cessação podem ocorrer de forma súbita ou até mesmo durar alguns dias ou semanas. Essa perda de função ocorre de maneira transitória e há remissão das manifestações durante certo período de tempo até que um novo surto seja evidenciado.
Sinais e Sintomas
A apresentação clínica é variável, podendo cursar com sintomas específicos ou difusos e citaremos aqui as manifestações mais comuns que variam em sintomas sensitivos, motores, visuais e síndromes medulares, além de manifestações gênito-urinárias e psiquiátricas.
Dentre as alterações sensitivas destacam-se a hipoestesia que é caracterizada por perda ou diminuição de sensibilidade em um determinado segmento corporal, parestesia que é a sensação de formigamento e dormência e até mesmo dor. Vale destacar que os sintomas sensitivos são mais proeminentes do que os motores.
Alterações motoras são percebidas pelo acometimento do primeiro neurônio motor superior como a espasticidade, hiperreflexia, clônus e presença do Sinal de Babinski.
Diagnóstico 
O diagnóstico é definido conforme critérios clínicos e pode ser complementado pelos achados radiológicos e laboratoriais. Assim, a anamnese detalhada com informação sobre sinais e sintomas e evoluções progressivas dos danos crônicos são os principais determinantes do diagnóstico.
Logicamente, as fases da doença têm manifestações variadas, por exemplo, se o paciente está no primeiro surto, sem nunca ter apresentado sintomas, ou se o acometimento já é tardio. Em estágios iniciais pode ser complexa a definição diagnóstica e os exames complementares se fazem presente para auxiliar na confirmação. Vale salientar que sintomas isolados não são suficientes para afastar outras patologias e confirmar a EM, é necessária uma avaliação complexa e acompanhamento clínico para definir o quadro.
O principal critério utilizado na utilização de exames de imagem é a determinação do envolvimento de duas ou mais áreas do SNC, sendo que deve haver intervalo superior a um mês entre as mesmas, isso se não existir outras explicações claras que definam o quadro clínico.
Tratamento
O tratamento da EM tem por objetivo tanto reduzir a intensidade e duração dos sintomas com uso de medicamentos sintomáticos quanto atuar como modificador de doença, logo, o diagnóstico precoce é essencial para uma abordagem mais efetiva.
As drogas modificadoras de doença são subdivididas em 1a e 2a linha e tratamentos experimentais. Essa divisão leva em consideração os melhores resultados terapêuticos. 
As drogas de primeira linha são utilizadas objetivando diminuir a atividade da doença, por exemplo, diminuir a agressão pelas células T e os processos inflamatórios, além de reduzir a apresentação de antígenos e prevenir a adesão das células T à barreira hematoencefálica, são elas: Interferons, Acetato de glatiramer, Fingolimode, Dimetil fumarato e teriflunamide.
As drogas de segunda linha são uma opção quando o paciente não apresenta resposta com melhora clínica após utilização em doses e tempo de tratamento adequados as drogas de primeira linha. São elas: Imunossupressores (Azatioprina e Mitoxantrone), anticorpos monoclonais (natalizumabe e alentuzumabe).
Outra possibilidade de abordagem é com o transplante autólogo de hematopoiéticas, contudo, ainda é experimental.