Analgésicos Opióides

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Farmacologia Thomás R. Campos | Medicina - UFOB 
 ANALGÉSICOS OPIÓIDES. 
 
➔OPIÓIDES E OPIÁCEOS 
▪ Ópio: extrato do suco da Papoula (Papaver somniferum); 
▪ Opiáceo: produtos derivados do ópio e incluem produtos 
naturais como a Morfina ou derivados semi-sintéticos; 
▪ Opióide: todas as substâncias que possuem ação semelhante às 
ações da Morfina, independente da estrutura; 
 
➔DOR x NOCICEPÇÃO 
“A dor é definida como experiência sensorial e emocional de caráter 
desagradável relacionada a um dano tecidual real ou potencial...” –IASP 
▪ Dor: Resposta subjetiva gerada após a entrada de estímulos 
aferentes provenientes dos nociceptores aos centros encefálicos 
➔ é o todo, tem o componente emocional; 
▪ Nocicepção: Estimulação de nociceptores por um estímulo 
nocivo ➔ processo de transmissão; 
 
▪ Nociceptor: Terminação nervosa responsável pela captação de 
estímulos dolorosos ➔ nesse terminal tem vários receptores para 
substâncias nocivas ➔ são neurônios pseudounipolares; 
 
▪ Hiperalgesia: A percepção de dor está facilitada; 
▪ Alodinia: Estímulo que não causa dor, passa a causar dor; 
 
A dor é importante para 
proteção; 
Esse processo de dor 
não precisa permanecer 
por muito tempo 
 
 
 
 
 
Sistema auto-analgésico em 
que são liberadas substâncias 
opióides endógenas para 
controlar a dor 
Sistema de percepção 
da dor. A informação 
chega ao SNC. 
➔O tempo todo inibido por 
sinapses GABAérgicas 
 
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➔MECANISMOS NEURAIS DA DOR 
Neurônios Aferentes Nociceptivos; 
 
▪ Fibras C – polimodais (dor difusa); 
-Calibre menor, não tem mielina ➔ condução mais lenta; 
-Polimodais ➔ vários estímulos; 
 
▪ Fibras Aδ – mecanoceptores (dor localizada); 
-Calibre maior, tem mielina ➔ condução mais rápida; 
-Ativação mais específica; 
 
➔DOR INFLAMATÓRIA 
 
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➔ATIVAÇÃO DE NOCICEPTORES 
 
▪ Vários estímulos podem causar ativação de nociceptores, 
causando despolarização no neurônio e condução pela via 
ascendente; 
*Receptores opióides são inibitórios, estão relacionados com 
redução da percepção da dor. 
 
➔DOR NEUROPÁTICA 
 
Ex: dor do membro fantasma ➔ as fibras aferentes não morreram 
como um todo, aí a pessoa ainda recebe estímulos da fibra e a pessoa 
vai ter a propriocepção do lugar amputado; 
 
 
ALTAS 
Tº 
SUBS. 
ÁCIDAS 
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➔PERCEPÇÃO DA DOR 
Do 1º para o 2º neurônio = 
Substância P, Glutamato e CGRP; 
 
Para a dor ser percebida, o 
primeiro neurônio precisa liberar 
neuropeptídios como a substância 
P (pain do inglês); 
 
Para o glutamato existem 3 tipos 
de receptores: (1) mGluR – 
Metabotrópico que vai ativar 
respostas celulares lentas; (2) 
NMDA-R e (3) AMPA-R canais 
iônicos relacionados com o influxo 
de sódio e como o segundo 
neurônio vai ser ativado; 
 
 
 
 
 
➔AÇÃO 
 
Opióides podem: 
▪ Inibir a despolarização 
da fibra primária 
▪ Inibir a liberação de 
neurotransmissores do 1º 
para o 2º neurônio; 
▪ Ativar vias de 
autoinibição; 
 
 
FACILITAM A TRANSMISSÃO DA DOR: 
-Mediadores inflamatórios; 
-Fator de crescimento neuronal; 
-Óxido Nítrico 
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➔MECANISMO DE AÇÃO OPIOIDE 
Ativação do receptor opióide ➔ Ativação de uma proteína G inibitória 
➔ reduz a formação de AMPc ➔ a formação reduzida de AMPc irá 
causar menor ativação de canais de Ca++ voltagem-dependente; Além 
disso, aumenta a abertura dos canais de potássio; 
 
▪ Reduz a entrada de cálcio ➔ reduz a fusão das vesículas (pré-
sinapse); 
▪ Aumenta a abertura de canais de K+, causando hiperpolarização 
(pós-sinapse); 
▪ Em interneurônios GABAérgicos existem receptores opióides ➔ 
quando ativados, o sistema de auto-analgesia é liberado. 
-É como se o opióide tirasse o freio do carro; 
 
➔RECEPTORES OPIÓDES 
▪ São receptores metabotrópicos negativos (μ, δ, κ) que ativam 
uma proteína g inibitória, diminuem a formação de AMPc e, na 
célula, isso repercute em menor produção de PKA e ativação de 
canal de Ca++ voltagem-dependente ➔ inibição da exocitose 
de vesículas sinápticas; 
 
 
 
 
 
 
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Os três receptores μ, δ, κ se comportam da mesma maneira, a 
diferença está na localização (medula, periferia, medula...) e tem 
algumas diferenças: 
▪ Receptor μ: Está relacionado com analgesia supraespinal 
(tálamo); 
▪ Receptores δ e μ: Estão relacionados com a analgesia espinal 
(entre 1º e 2º neurônio); 
▪ Receptores κ e μ: Estão relacionados com a analgesia 
periférica (inibindo a capacidade do 1º neurônio de começar 
o potencial de ação); 
*Nessa distribuição diferente, vão ter respostas diferentes; 
➔TEORIA DO PORTÃO DA DOR 
▪ Estímulos táteis conseguem bloquear a informação de dor (Ex: 
você bate o pé na quina, aí já fica esfregando sem pensar muito); 
Por que isso acontece? Existe uma competição entre os dois 
estímulos pela passagem da informação na medula ➔ essa é a 
TEORIA DO PORTÃO DA DOR. É como se tivesse um portão ali 
e ou passa informação de dor, ou passa informação de tato. 
▪ Existe um interneurônio (ativado por estímulos mecânicos) 
inibitório que inibe a passagem das fibras nociceptivas do 1º para 
o 2º neurônio; 
 
 
Parece receptor opióide, 
só que os fármacos não 
interagem com ele 
Disforia é 
causada pela 
ativação do 
receptor κ. Então 
um fármaco 
seletivo para μ, 
você não vai ter 
disforia e 
alucinações. 
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➔SISTEMA DE AUTO-ANALGESIA 
▪ São projeções noradrenérgicas e serotoninérgicas que 
modulam como acontecem a informação de dor; 
▪ Na auto-analgesia ocorre um estímulo daquele interneurônio e 
isso vai reprimir a sinapse ao diminuir a informação da dor; 
 
➔O FÁRMACO OPIÓDE PODE AGIR: 
1. Nas fibras descendentes: causando ativação do sistema de auto-
analgesia; 
2. No neurônio pré-sináptico: inibindo a liberação de 
neurotransmissores; 
3. No neurônio pós-sináptico: impedindo o potencial de ação no 
neurônio pós sináptico; 
4. Periferia: impedindo o neurônio periférico de iniciar o potencial 
de ação; 
*Isso tudo pra mostrar que os fármacos opióides têm ação 
supraespinal, espinal e periférica; 
 
➔OPIÓIDES ENDÓGENOS 
▪ β-Endorfina → age em receptores μ e receptores δ; 
▪ Encefalinas → agem em receptores δ; 
▪ Dinorfinas → agem em receptores κ; 
➔A ATIVAÇÃO DE RECEPTORES OPIÓIDES CAUSA: 
▪ Depressão respiratória ➔ Redução da sensibilidade do bulbo à 
PCO2 no sangue; 
▪ Miose ➔ maior liberação de ACh na pupila ➔ o efeito de 
contração da pupila ocorre; 
▪ Constipação tônica (porque a musculatura estará contraída) ➔ 
Redução na motilidade gástrica e aumento na pressão dos 
esfíncters ➔ pelo aumento na liberação de ACh; 
▪ Euforia; 
▪ Disforia e alucinações; 
▪ Sedação; 
▪ Catatonia; 
▪ Dependência física; 
RELAÇÃO DA DEPRESSÃO COM A DOR: 
Na depressão há uma redução dessas vias, justamente 
por isso que pessoas depressivas sentem mais dor. 
Alguns antidepressivos são usados como analgésicos. 
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➔CLASSIFICAÇÃO DOS ANALGÉSICOS OPIÓIDES: 
1. OPIÁCEOS NATURAIS: substâncias oriundas do ópio extraído 
da papoula. Ex: morfina, codeína. 
*A codeína tem menos potencial de causar dependência, porém 
cerca de 20% da codeína é metabolizada no organismo a morfina. 
Então se a pessoa começa a tomaruma dose maior, ela vai ter um 
efeito da morfina. 
2. OPIÓIDES SEMI-SINTÉTICOS: estrutura da morfina com 
algumas modificações. Ex: nalorfina, hidromorfona, oxicodona, 
levorfanol, heroína. 
3. OPIÓIDES NÃO-RELACIONADOS À MORFINA: São sintéticos 
e tem uso, principalmente, intraoperatório ou até como parte da 
analgesia pré-operatória. Ex: fentanil, meperidina, sulfentanil, 
metadona, tramadol. 
*Fentanil é muito mais potente que a morfina. Morfina você usa 
gramas, fentanil você usa microgramas; 
*O tramadol é mais fraco; 
*A metadona tem um tempo de meia vida mais longo. É usado 
para substituir um outro opióide que a pessoa está dependente ➔ 
Tratamento da dependência à heroína; 
 
➔Dor moderada: Usa codeína ou tramadol; 
➔Dor mais forte: Usa morfina ou oxicodona; 
➔Quando é possível administração com adesivo 
mucoso/dérmico/intramedular: Usa fentanil; 
 
➔ANTAGONISTAS OPIÓIDES PUROS 
▪ Naloxona; 
▪ Natrexona; 
 
➔ANTAGONISTAS OPIÓIDES MISTOS 
É agonista, só que depende... se liga na viagem; 
* Agonistas κ e Antagonistas μ: 
▪ Nalbufina; 
▪ Butorfanol; 
▪ Pentazocina; 
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A vantagem é que você mantém o efeito analgésico mediado por κ, mas 
reduz o efeito de redução respiratória e constipação gerada pelo 
receptor μ ➔ em um paciente que já está com depressão respiratória, 
você usa esses; 
*Agonista fraco de receptor μ: 
▪ Buprenorfina; 
 
 
 
➔INDICAÇÕES E USO CLÍNICO: 
▪ Tratamento da dor crônica moderada e intensa; 
▪ Edema pulmonar associado a dispneia → o opióide gera uma 
pequena depressão respiratória, aí a pessoa consegue respirar 
mais profundamente e a entrada de ar fica mais efetiva; 
▪ Anestesia cirúrgica; 
▪ MPA (Medicação pré-anestésica); 
▪ Analgesia no período intra-operatório; 
▪ Antitussígeno (codeína) → porque inibe o centro da tosse; 
▪ Antidiarreico (loperamida) → porque diminui a motilidade do 
TGI; Esse aqui é o imosec; 
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Dor de 1 a 4: Paracetamol, Dipirona, AINES (Cetoptofeno, Piroxicam, 
Tenoxicam); 
Dor de 5 a 7: Codeína, Tramadol; 
Dor de 8 a 10: Morfina, Metadona; 
 
➔EFEITOS ADVERSOS: 
▪ Euforia; 
▪ Depressão respiratória; 
▪ Constipação; 
▪ Liberação de Histamina; 
▪ Diminui a formação da saliva; 
▪ Convulsões (alguns opióides); 
➔TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA 
 
 
É aquela escala da dor 
de 1 a 10 
▪ Sedação; 
▪ Miose; 
▪ Diminuição da P.A.; 
▪ Sonolência; 
▪ Dependência; 
 
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A dependência pode ser explicada por: 
▪ Dessensibilização do receptor; 
▪ Internalização do receptor; 
▪ Aumento da expressão da adenilato ciclase (a atividade celular é 
contornada com essa maior expressão); 
 
➔USO NA GESTAÇÃO/AMAMENTAÇÃO 
 
▪ São até compatíveis com a amamentação, não tem nada hoje 
sobre comprovação de riscos. Mas há relatos de prolongamento 
do parto e de depressão respiratória no bebê;