Estudo 4 AIEs

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1) Descreva e síntese e liberação dos glicocorticóides no organismo.
A síntese e a liberação dos corticoides ocorrem de forma natural no organismo, de acordo com a necessidade e sob a influência do ACTH (hormônio adrenocorticotrófico). O processo começa quando o hipotálamo sintetiza o CRH (hormônio liberador de corticotrofina), que induz a hipófise a secretar ACTH. Em seguida, este hormônio induz a zona fasciculada do córtex adrenal a sintetizar cortisona. 
2)Descreva as ações metabólicas e reguladoras dos glicocorticóides endógenos.
É importante lembrar que a concentração de corticosteróides endógenos (cortisol, cortisona e corticosterona) na circulação sanguínea é elevada no período da manhã e baixa no período da noite, também podendo ser afetada por fatores psicológicos e determinados estímulos, como frio ou calor excessivos, além de infecções ou lesões. Os principais efeitos dos corticóides são: 
Metabolismo dos carboidratos: aumentam a gliconeogênese hepática e são antagonistas periféricos da insulina, podendo induzir à hiperglicemia devido a redução da captação de glicose no músculo e tecido gorduroso. Portanto, os glicocorticóides podem causar diabetes, que normalmente é moderado, estável, sem cetose e relacionado com a dose e o tempo de administração. Na maioria das vezes, após a retirada do corticóide, o diabetes desaparece. Metabolismo protéico: ocorre inibição da síntese proteica e elevado catabolismo protéico com balanço nitrogenado negativo, provocando redução da massa muscular. 
Metabolismo lipídico: altas doses de corticoide podem levar à um aumento do VLDL e LDL. 
Efeitos no crescimento: a administração de corticoide em crianças pode provocar atraso no crescimento, causado pela redução da absorção de cálcio no intestino e efeito antianabólico e catabólico nas proteínas dos tecidos periféricos. Outro fator que pode prejudicar o crescimento é que os corticóides também podem antagonizar os efeitos do GH e interferir na sua secreção. 
Efeito no Na, K e Metabolismo da Água: a reabsorção de Na+ e a excreção de K+ são aumentadas pelo uso de corticoides e em altas doses pode ocorrer alcalose metabólica hipocalêmica. A interferência no metabolismo da água ocorre pelo aumento do “clearance” de água livre provocado por um efeito direto no túbulo renal e uma maior taxa de filtração glomerular. Além disso, os corticoides podem inibir a secreção do ADH (hormônio antidiurético), contudo, ainda não é conhecido por qual mecanismo. 
Efeito no Metabolismo do Cálcio: a absorção intestinal de cálcio é diminuída pelos corticoides, já a excreção fecal é aumentada pelo efeito anti vitamina D a nível intestinal. O aumento da filtração glomerular juntamente com a redução da reabsorção tubular faz com que o rim aumenta o “clearance” urinário de cálcio. 
Resposta Inflamatória: a potente ação anti-inflamatória dos corticoides ocorre principalmente devido a ação estabilizadora na membrana do lisossomo; a inibição da formação de cininas que provocam vasodilatação, maior permeabilidade capilar e dor; a inibição da proliferação de fibroblastos e a redução da síntese de colágeno. 
3) Compare os corticoides de acordo com a atividade anti-inflamatória. 
Os corticosteroides são utilizados principalmente na terapia da inflamação e como imunossupressor na asma, conjuntivite alérgica e rinite, podem ainda ser indicados nos estados de hipersensibilidade, nas doenças neoplásicas (leucemia), na redução do edema cerebral em pacientes com tumores, reposição para insuficiência da suprarrenal e na síndrome da angústia respiratória do recém-nascido. Os principais corticosteróides estão representados na figura a seguir: 
4) J.M.R, 62 anos, masculino, negro, viúvo, aposentado, natural de Alfenas. Há quatro meses, o paciente começou a apresentar distúrbios visuais (diplopia, fotofobia e diminuição de acuidade). Consultou um oftalmologista que estabeleceu o diagnóstico de retinopatia por doença autoimune. Não havia outras anormalidades no exame físico e nos exames complementares. O plano terapêutico constou de prednisona, na dose única diária de 60 mg. Após um mês, o paciente retornou apresentando discreta melhora. Ao exame físico, constataram-se face mais arredondada e pressão arterial de 150/90 mmHg. A prednisona foi mantida no mesmo esquema. Dois meses depois, o paciente procurou a emergência do HUAP queixando-se de intensa lombociatalgia (dor que se irradia da região lombar para um ou ambos os membros inferiores) sendo internado para investigação. Exames: RX de coluna lombossacra com fratura compressiva de L3 e rarefação difusa da densidade óssea. Glicemia: 160 mg/dl e PA: 160/105 mmHg. 
a) Por que foi prescrito Prednisona ao paciente? 
O medicamento foi receitado no sentido de imunossupressão de uma doença 
autoimune, diabetes. 
b) Explique detalhadamente como é o mecanismo de ação da prednisona
A prednisona é um esteróide adrenocortical sintético com propriedades predominantemente glicocorticóides. Os glicocorticóides, tais como a prednisona, produzem intensos e diversos efeitos metabólicos e modificam a resposta imunológica do organismo a diferentes estímulos. A prednisona proporciona potente efeito anti-inflamatório, antirreumático e antialérgico no tratamento de doenças que respondem a corticosteroides. A prednisona possui leve atividade mineralocorticóide. 
Farmacodinâmica: Embora os efeitos fisiológicos, farmacológicos e clínicos dos corticosteróides sejam bem conhecidos, os mecanismos de ação exatos são incertos. As ações predominantes dos corticosteróides, naturais e sintéticos, determinam sua classificação em glicocorticóides e/ou mineralocorticóides. Em doses farmacológicas, os glicocorticóides naturais (cortisona e hidrocortisona) e seus análogos sintéticos, como a prednisona, são usados principalmente devido aos seus efeitos anti-inflamatórios e/ou imunossupressores. A prednisona não possui atividade mineralocorticoide clinicamente significativa; é, portanto, inadequada como agente isolado no tratamento de condições nas quais pode haver insuficiência adrenal. Análogos adrenocorticais sintéticos, incluindo a prednisona, são eficazes 
quando administrados por via oral. A prednisona administrada oralmente é rapidamente convertida em prednisolona biologicamente ativa. 
Farmacocinética: A prednisona é convertida em prednisolona no fígado. Essa reação é catalisada pela enzima tipo 1 da desidrogenase 11-beta-hidroxiesteroide, que funciona de modo redutor. Os níveis de prednisolona são mensuráveis meia hora após a administração oral de prednisona em humanos. Os picos de concentração plasmática são alcançados dentro de 1 a 3 horas, e a meia-vida plasmática é de aproximadamente 3 horas. O metabolismo da prednisona e prednisolona ocorre principalmente no fígado. Após a administração oral de prednisona em pacientes com doença hepática aguda ou crônica, os níveis de prednisolona no soro foram significativamente menores do que aqueles observados em indivíduos normais. Aparentemente, o nível de corticosteróide biologicamente efetivo é mais relacionado ao corticosteróide livre do que à concentração de corticosteróide total no plasma. Nenhuma relação específica foi demonstrada entre o nível de corticoide no sangue (total ou livre) e os efeitos terapêuticos, visto que os efeitos farmacodinâmicos dos corticóides geralmente persistem além do período dos seus níveis plasmáticos mensuráveis. Quando a meia-vida plasmática da prednisona é de aproximadamente 3 horas, a meia-vida biológica é de 12 a 36 horas. Com exceção da terapia de substituição, as doses efetivas e seguras dos corticóides foram determinadas por estudos essencialmente empíricos. A teoria de que a supressão adrenal-pituitária-hipotalâmica pode ser minimizada se a dosagem de corticosteróide evitar a fase noturna sensitiva fornece uma base para administração de uma única dose matutina de prednisona em oposição a um quarto da dose diária total a cada 6 horas. Adicionalmente, uma vez que os efeitos da prednisona administrada oralmente pela manhã deixam de ser evidentes após36 horas, esse corticosteróide pode ser recomendado para dosagens em dias alternados em pacientes que necessitam de doses de corticosteróide de manutenção por períodos prolongados. Dados de estudos não clínicos Toxicologia: doses orais elevadas de prednisona (≥5g/kg) em ratos não causaram óbito. Mutagenicidade e alterações da fertilidade: embora não tenham sido relatados estudos sobre efeitos mutagênicos induzidos pela prednisona, foram relatados resultados negativos em tais estudos realizados com a prednisolona. Os estudos sobre reprodução e fertilidade não foram realizados com a prednisona. Entretanto, um estudo de um ano realizado em cães, mostrou que doses orais elevadas de prednisolona impedem o estro cíclico. 
c) Aponte as manifestações decorrentes do uso de corticoides e descreva os mecanismos que as determinam.
Efeitos no balanço hidroelétrico
Cálcio: O metabolismo do cálcio é alterado pela ação dos glicocorticóides em diferentes sítios, como intestino, rim e unidade de remodelação óssea. 
Sódio e potássio: A excreção de sal e água encontra-se elevada quando do uso de glicocorticóides conseqüente aos seus efeitos na produção do peptídeo atrial natriurético e no fluxo glomerular renal. Como exemplo disso, a dexametasona, um esteróide com ação predominantemente glicocorticóide em preferência à mineralocorticóide, produz intensa natriurese, contrastando com aqueles retentores de sal 
Efeitos na pressão arterial sanguínea
Hipertensão arterial desenvolve-se em 70-80% dos pacientes com síndrome de Cushing endógeno e em 15-20% em indivíduos em uso crônico de corticosteróides, e os mecanismos básicos para que isso ocorra são a retenção salina e o aumento da reatividade vascular. Em relação à hiperreatividade vascular, contribui nesse sentido a ação na musculatura lisa vascular e das células endoteliais, o aumento da atividade de substâncias vasoativas, dentre as quais catecolaminas, e a supressão da síntese e/ou ação de vasodilatadores endógenos que, somados a ação direta em nível cardíaco, resultam em elevação dos níveis pressóricos. Embora controversa, a redução da síntese de prostaglandinas, potentes vasodilatadores e principal produto do ácido araquidônico em artérias e veias, que vem ao encontro com o achado de produção diminuída de prostaglandina urinária em pacientes em corticoterapia prolongada, favorece o predomínio das substâncias vasoconstritoras. 
Efeitos nas respostas imunológicas e inflamatórias
A freqüência e severidade das infecções elevam-se devido ao uso crônico de glicocorticóides decorrentes da supressão das respostas imunológica e inflamatória. 
Em relação à supressão imunológica, não se sabe muito a respeito, mas sugere-se que o hipercortisolismo inibiria a resposta auto-imune contra antígenos produzidos por tecidos lesados; o achado de que corticóides suprimem reação de leucócitos autólogos sem afetar a reação alogênica é compatível com essa hipótese. Alterações da resposta inflamatória são decorrentes da inibição da produção e/ou atividade de agentes vasoativos, do movimento de leucócitos e da função de células imunocompetentes no local da inflamação, tais como macrófagos, linfócitos B e T, células polimorfonucleares e mononucleares e a liberação de prostaglandinas, interleucinas, cininas e proteases (por exemplo: ativador de plasminogênio). 
Efeitos no sistema reprodutor
Neste sistema, os efeitos inibitórios são observados predominantemente com glicocorticóides em altas doses. 
A diminuição da concentração plasmática de testosterona encontrada em pacientes masculinos resulta da inibição da produção de LH e a ações diretas nos testículos, além da potencialização do feedback negativo exercido por esse andrógino na produção das gonadotrofinas. Por outro lado, em pacientes femininos, ocorre supressão dos níveis plasmáticos de LH basal e após estímulo com LHRH, o que não ocorre com o FSH, dos níveis plasmáticos de estrógeno e progesterona, da ovulação e do início da puberdade; entretanto, paradoxalmente, nas células adiposas observa-se um aumento dos níveis da aromatase, induzindo conversão de andrógenos a estrógenos. 
Efeitos em outros sistemas:
Gastrointestinal 
A corticoterapia prolongada induz a leve incremento da produção de ácido clorídrico pela mucosa gástrica; entretanto, não existe aumento na incidência de úlceras pépticas, de acordo com dados recentes, exceto naqueles indivíduos recebendo antiinflamatórios não-esteróides concomitantemente . 
Oculares 
A pressão intraocular, em indivíduos suscetíveis, apresentará uma elevação decorrente, provavelmente, de alteração na drenagem trabecular do humor aquoso, particularmente naqueles com glaucoma de ângulo aberto. A longo prazo e em altas doses, pode ocorrer a ligação covalente dos esteróides às proteínas do cristalino, induzindo a formação de catarata . Sistema nervoso central 
A barreira hematoencefálica tem sua permeabilidade modulada a outras substâncias pelos glicocorticóides, o que torna possível seu uso na terapia anti edema cerebral . 
Várias alterações do humor são descritas no hipercortisolismo, e, inicialmente, existe um bem- estar geral, em oposição ao observado na síndrome de Cushing endógena, na qual mais comumente os pacientes se apresentam deprimidos. Em relação ao sono, existe tendência à redução da fase REM e incremento da fase II. 
d) Como deve ser feita a suspensão da prednisona e por quê?
O correto é utilizar o remédio por tempo determinado, como por exemplo, por 7 dias seguidos. Se o medicamento for administrado por um tempo maior que este, o médico geralmente orienta o paciente a fazer a interrupção gradual da ingestão do corticoide já que a interrupção brusca do remédio pode causar diversos problemas. O paciente pode, nesse caso, ter taquicardia, choque, desidratação e até correr risco de morte. Isso porque o corpo demora até dois dias para entender que precisa de cortisol e, na falta do medicamento, pode se prejudicar. Pessoas com doenças crônicas não seguem essa indicação e normalmente têm que lidar com os efeitos adversos desses medicamentos, utilizando-os por anos ou por tempo indefinido. Nesses casos, elas podem desenvolver a síndrome de cushing, que pode causar inchaços, ganho de peso, surgimento de celulites e estrias, apetite descontrolado, aumento da produção de pelos no corpo e no rosto e fraqueza. 
e) Cite outras indicações terapêuticas aos corticoides e como eles atuam. 
Os corticoides podem ser divididos em 5 tipos: 
Corticóides tópicos: são cremes e loções utilizados para tratar reações alérgicas ou doenças na pele, como urticária e eczema. 
Corticoides orais: comprimidos utilizados no tratamento de doenças crônicas inflamatórias, como bronquite, hepatite, doença de Crohn ou artrite, por exemplo.
Corticóides injetáveis: prescritos e administrados pelo médico para tratar problemas crônicos como lúpus, queloides ou artrite reumatoide.
Corticoides nasais: são sprays usados no tratamento de asma rinite alérgica e outras alergias respiratórias.
Corticoides oftálmicos: são corticoides em colírios que podem ser utilizados para tratar conjuntivite ou uveíte, por exemplo, reduzindo a irritação e a vermelhidão. 
5) J.C.L, 22 anos, estudante, moradora de Poços de Caldas, MG. No momento da chegada ao HUAP apresentava queixa de dispnéia intensa, tosse intermitente e produtiva. No exame de tórax o plantonista verificou que havia tiragem intercostal e sibilos difusos em ambos hemitórax. O plantonista então diagnosticou asma grave prescrevendo então um broncodilatador e glicocorticoide, revertendo o quadro. Ao ter alta do hospital foi prescrito um glicocorticoide inalatório. 
a) Existe benefício na administração de glicocorticóide pela via inalatória?Podem ocorrer efeitos adversos sistêmicos? 
Medicamentos com uso inalatórios tem ação mais rápida e é preciso uma dosagem bem menor para a administração, também vão apresentar ação predominante nos brônquios e pouca ação sistêmica, portanto sendo uma vantagem, principalmente em crises de asma, pela rapidez. Em uma pesquisa recente que fizeram é mostradoque as pessoas com asma que foram tratadas com corticóides sistêmicos apresentaram maior incidência de efeitos colaterais do que 
aquelas que nunca usaram o medicamento, portanto os efeitos sistêmicos poderiam ocorrer no uso de corticóides orais (sistêmicos), por uma possível fragilidade ou tolerância gerada.
b) Em que se baseia a indicação desse medicamento na asma?
Como a asma é uma doença inflamatória, os corticoides inalatórios agem como medicamentos anti-inflamatórios com objetivo de evitar crises de asma. Eles agem sob as células do epitélio brônquico suprimindo a transcrição de genes envolvidos na resposta inflamatória, portanto desobstruindo a via respiratória. 
c) Quais são os corticoides inalatórios disponíveis? Escreva em ordem decrescente de glicocorticóides para uso inalatório.
Apresentam-se em ordem decrescente quanto à potência: fluticasona, budesonida, beclometasona, triancinolona e flunisolida. 
6)Procure os nomes comerciais e as formas farmacêuticas dos seguintes glicocorticóides:
Betametasona: Comprimido 0,5 mg: Celestone 
Dexametasona: Comprimido 0,5 mg: Decadron 
Prednisona: Comprimido 5 mg: Meticorten 
Prednisolona: Comprimido 5 mg: Prelone