Resumo Farmacologia Colinérgica

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Resumo Farmacologia Colinérgica
Possíveis efeitos adversos:
Tudo que aumenta a ação colinérgica (Agonistas): cólicas (aumento peristáltico), miose, asma (broncoconstrição), bradicardia, rubor, cefaléia, etc.
Tudo o que diminui a ação colinérgica (Antagonistas): taquicardia, aumento da pressão intraocular, constipação, midríase (dilatação da pupila), etc.
Os agonistas colinérgicos muscarínicos
· Agonistas de ação direta
Ésteres de colina e ésteres sintéticos
Os fármacos são:
· Acetilcolina
Possui efeito muscarínico e nicotínico.
Uso terapêutico: Miose durante cirurgia oftálmica.
Efeitos adversos: podem ser associados àqueles dos agonistas colinérgicos.
Algumas características: Alta solubilidade em água. Assim, baixa absorção via oral e pouca capacidade de atravessar barreira hemato encefálica (BHE).
Ação curta.
Rápida eliminação pelos rins devido à sua hidrossolubilidade.
Facilmente hidrolisada pela enzima acetilcolinesterase.
· Betanecol
Não tem ação nicotínica, mas forte afinidade muscarínica, atuando principalmente no TGI e bexiga.
Uso terapêutico: aumentar a motilidade do trato urinário e gastrointestinal. Assim, pode tratar retenção urinária (pós-operatória e pós-parto), etc.
Contraindicações: úlcera péptica e distúrbio espástico gastrointestinal.
Algumas características: Pode ser administrado via oral (se for de estômago vazio, causa náuseas) com ação em 30 minutos ou subcutânea, com ação em 15 minutos.
É uma substância hidrofílica, o que causa sua rápida eliminação. Efeito cessa em 2 horas.
Não é hidrolisado pela acetilcolinesterase.
· Carbacol
Possui ações muscarínicas e nicotínicas (isso pode levar à liberação de epinefrina pela glândula suprarrenal).
Uso terapêutico: tratamento do glaucoma e miose durante a cirurgia.
Contra-indicação: irite aguda (inflamação da íris).
É um fármaco que se for tomado em doses adequadas, apresenta pouco ou nenhum efeito adverso, por ter escassa penetrabilidade sistêmica.
Algumas características: Não tem muita ação sistêmica.
Via tópica ocular.
Possui ação imediata e com 4 horas de duração.
Fármaco também não é hidrolisado pela acetilcolinesterase.
Alcalóides naturais
Temos como representante:
· Pilocarpina
Trata-se de uma amina terciária resistente à hidrólise pela acetilcolinesterase.
Possui afinidade muscarínica mais seletiva, com preferência por M1 e M3.
Uso terapêutico: tratamento da xerostomia (boca seca) pela Síndrome de Sjogren. Além disso tem ação contra o glaucoma.
Algumas características: É um dos mais potentes estimuladores secretórios (por isso combate a xerostomia).
Fármaco lipofílico. Por isso, pode atravessar a BHE.
Também por sua natureza lipofílica, se associa facilmente com proteínas do sangue, o que reduz sua capacidade de eliminação.
Tem ação imediata.
Via tópica ocular e via oral.
· Muscarina
A partir dela foi que se descobriu que a Ach mimetiza tanto algumas ações da muscarina como algumas ações da nicotina.
Assim, a muscarina possui altíssima afinidade pelo receptor muscarínico, tendo efeitos associados à sua estimulação.
· Agonistas de ação indireta
São os fármaco inibidores da acetilcolinesterase, a enzima responsável por quebrar ACh para sua recaptação celular. Se inibir essa enzima, deixamos mais ACh disponível na fenda sináptica, o que provoca maior ação da mesma.
Os inibidores são:
· Edrofônio
Possui uma carga positiva que se liga de forma competitiva com a enzima, impedindo a ligação desta com a ACh. Trata-se de uma inibição reversível desta enzima.
Como é uma ligação iônica que faz com a enzima, acaba tendo um efeito rápido em nosso corpo.
Uso terapêutico: reversão do quadro de miastenia (fraqueza e fadiga rápida dos músculos voluntários).
· Carbamatos
Atuam como falsos substratos, pois são hidrolisados pela acetilcolinesterase no lugar da ACh. Também é um inibidor reversível. Um fármaco é a neostigmina.
Possui uma ação mais prolongada, já que o carbamato se ligando à enzima, a transforma quimicamente. Ela ficará inibida até sua reversão ao estado ativo.
Uso terapêutico: Miastenia grave e intoxicação por anti-muscarínicos.
· Organofosforados
São fármacos muito lipossolúveis e reagem com a enzima acetilcolinesterase, causando sua inibição irreversível.
Não possui uso terapêutico.
Usado como inseticida e possui efeitos adversos devido à altíssima concentração de ACh que consegue promover ao inibir a enzima de degradação: parada respiratória, convulsão, coma, miose, diarréia, hipotensão, etc.
Antídoto para intoxicação: tomar pralidoxima. Tem que ser administrada poucas horas após a intoxicação.
Os antagonistas colinérgicos muscarínicos
Temos 4 fármacos importantes:
· Atropina
Encontrado na planta Atropa Belladonna. Trata-se de uma amina terciária de alta afinidade com o receptor muscarínico, sendo o protótipo de um antagonista muscarínico.
Liga-se competitivamente com o receptor, impedindo a ligação da ACh fisiológica a este.
Uso terapêutico: a atropina, por ser um antagonista, vai promover efeitos contrários aos do parassimpático.
Olho: midríase persistente, ausência de resposta a luz e cicloplegia (incapacidade de focar a visão para perto).
Sistema urinário: combate o excesso de urina (hipermotilidade da bexiga) e reduz a enurese (emissão involuntária de urina).
Trato gastrointestinal: diminui o peristaltismo e a secreção salivar.
Sistema cardiovascular: promove aumento da frequência cardíaca. Em doses baixas, não altera a pressão arterial.
Contra-indicação: glaucoma e atonia intestinal (lentidão do trânsito intestinal) em idosos.
Algumas características: Tem atuação central e periférica.
Efeitos inibidores mais intensos nos brônquios e secreções salivares.
Solução injetável ou tópica (olhos).
Efeito dura 4 horas, mas nos olhos pode durar dias.
· Ipratrópio
São derivados quaternários da atropina.
Uso terapêutico: tratar asma e DPOC.
Contra-indicação: indivíduos com hipersensibilidade aos derivados da atropina.
Algumas características: São fármacos classificados como broncodilatadores (por isso tratam asma e DPOC).
São inalatórios, tendo ação mais local e pouca sistêmica.
Sua ação demora um pouco, cerca de 30 a 60 minutos.
Brometo de tiotrópio possui uma ação mais longo e é mais específico à receptores M3.
· Pirenzepina
São fármacos tricíclicos, com baixa penetração no SNC.
Relativamente seletivos à M1, inibindo esses receptores nas células ganglionares que se projetam sobre o TGI.
Uso terapêutico: tratamento de úlceras pépticas e redução de HCl.
Contra-indicação: obstrução gastrointestinal e quem estiver com redução da motilidade gástrica.
Algumas características: Uso restrito desde que os antagonistas H2 histamínicos entraram no mercado.
· Escopolamina
É um alcalóide amina terciária natural.
Uso terapêutico: tratamento de cólicas e como auxiliar durante uma endoscopia.
Contra-indicação: miastenia grave, megacólon e diarreia persistente em crianças.
Algumas características: Possui maior ação no SNC do que a atropina.
É um dos maiores antiespasmódicos disponíveis no mercado.
Pode ser usado via oral ou injetável.
Efeito imediato ou em até duas horas.
É o famoso buscopan.
A meia-vida de eliminação varia de 6 a 10 horas.
Agonistas nicotínicos
· Nicotina
A nicotina age como estimulante dos receptores simpáticos (neurônio pré-ganglionar), parassimpáticos e medular adrenal (assim, ativa simpático, parassimpático e glândulas adrenais). Tudo isso faz da nicotina um potente modulador da pressão arterial.
Vamos ver as etapas da ação nicotínica no corpo:
Ação parassimpática: com o SN parassimpático sendo ativado, promove a queda da pressão arterial, tendo um efeito muito curto.
Ação simpática: em seguida, observamos um estímulo simpático, promovendo uma primeira fase hipertensiva mais prolongada, já que os vasos sanguíneos têm predomínio do tônus simpático (vaso constrição).
Ação dos gânglios adrenais: e, por fim, temos a segunda fase hipertensiva. Após a primeira, a pressão cai e volta a subir, caracterizando nova hipertensão, até a pressão voltar aos níveis basais.
A nicotina, então, vai reforçar os efeitos simpáticos nostecidos onde o tônus simpático é predominante e reforçar os efeitos parassimpáticos nos tecidos onde o tônus parassimpático é predominante.
Antagonistas nicotínicos
Fármacos de ação pré-sináptica
Vão afetar a liberação de ACh, de alguma forma.
· Hemicolínio
Fármaco que bloqueia o transporte de colina para dentro do neurônio pré-sináptico (neurônio que libera o neurotransmissor).
· Vesamicol
Impede a internalização da ACh em sua vesícula, por bloquear o transportador vesicular. Assim, mantemos ACh no citoplasma, não sendo liberada na fenda. Isso vai diminuir a resposta muscular, gerando contrações não-efetivas.
· Toxina botulínica
Ela é produzida por uma bactéria. Essa toxina impede o funcionamento da vesícula cheia de ACh com a membrana pré-sináptica, uma vez que degrada as proteínas de exocitose. Assim, não ocorre liberação de ACh na fenda sináptica, causando diminuição na sinalização colinérgica.
Tem uso estético (previne as rugas), oftalmológico (correção do estrabismo) e em casos de bexiga hiperativa (diminui a atividade da mesma).
		Fármacos de ação pós-sináptica
São fármacos que causam paralisia muscular, mas mantém a sensibilidade da pessoa (ela ainda sente dor). São muito utilizados em cirurgia, como coadjuvantes de anestésicos.
São divididos em 2:
· Fármacos competitivos
Os bloqueadores competitivos ligam-se ao receptor nicotínico da junção e impedem que a ACh se ligue lá. Como é de forma competitiva, haverá um braço de guerra: ganha quem estiver em maior quantidade. Isso não causa uma despolarização da placa motora.
Curare (D-tubolurarina galamina)
Os índios passavam o curare na ponta das flechas e utilizavam para caçar, assim o animal atingido logo ficava imobilizado. Eles podiam se alimentar dessa caça, já que o curare não é absorvido por via oral.
Deu origem a Galamina, Pancurônio, Vecurônio e Rocurônio.
Mecanismo de ação: são antagonistas competitivos de Ach da placa motora. Ligam-se à subunidade alfa do receptor nicotínico. É necessário o bloqueio de 70–80% dos receptores para interromper a transmissão. Assim, deixa os músculos em um estado relaxado, flácido.
Uso terapêutico: coadjuvantes de anestésicos em cirurgias.
Algumas características: Tem o efeito reversível com o uso de anticolinesterásicos, pois a concentração de acetilcolina irá aumentar, deslocando o curare ligado nos receptores.
Possuem uma ação seriada. Ou seja, vai progredindo a quantidade de placas motoras atingidas. A última delas é a do diafragma. Ele é o último a ser bloqueado e o primeiro que volta da paralisa (enquanto os dedos são os primeiros a serem bloqueados e um dos últimos a serem recuperados). Por isso, para desentubar um paciente no hospital, os médicos perguntam se ele consegue mover os dedos. Se sim, o diafragma já terá voltado a muito tempo.
É importante que esses fármacos tenham ação curta, pois não pode passar o efeito da anestesia e não ter passado o do bloqueador.
Não há absorção via oral. Necessária intravenosa.
Efeitos adversos: queda da pressão arterial, taquicardia e podem causar alergia.
· Fármacos despolarizantes
O efeito de bloqueio ocorre pela despolarização mantida na região da placa terminal da fibra muscular, levando a perda da excitabilidade elétrica (bloqueio por despolarização).
Succinilcolina
Possui duas ACh ligadas e assim, age ativando o receptor da mesma forma que a ACh.
Faz com que a placa terminal seja incapaz de gerar um potencial de ação. Assim, deixa os músculos em um estado contraído, com espasmos.
Uso terapêutico: miastenia gravis.
Algumas características: Resistente a ação da acetilcolinesterase, causando despolarização mais duradoura da placa motora.
Não é reversível por anticolinesterásicos, já que já houve a despolarização. O uso pode intensificar a ação.
Efeitos adversos: bradicardia, paralisia prolongada e hipertermia.
Neurotransmissores e receptores colinérgicos
A produção da acetilcolina (ACh) e sua liberação
	A acetil CoA (vinda da glicólise) junto com a colina (captada de fora da célula) vão formar a conhecida acetilcolina. Para isso temos a enzima colina acetiltransferase catalisando este processo.
Quando a ACh estiver formada, ela será internalizada em vesículas. Uma vesícula irá abrigar diversas ACh dentro dela.
Em determinado momento, chegará na célula um potencial de ação, que é justamente a informação vinda do SNC.
A chegada do potencial elétrico provocará a abertura de canais iônicos dependentes de Ca+2. Em termos mais simples: um sinal elétrico abre o canal iônico e uma vez aberto, Ca+2 entrará dentro da célula.
Com sua entrada, induzirá o processo de exocitose das vesículas, liberando ACh na fenda sináptica.
Uma vez liberada, a ACh vai interagir com os receptores da fenda, tendo uma ação (esta pode ser excitatória ou inibitória, dependendo de qual tecido for).
Mesmo depois da sua interação com os receptores, pode ser que tenhamos um excesso de ACh na fenda sináptica, o que é ruim, pois acontecerá um hiperestímulo da sinalização colinérgica. Para impedir isso, precisa acontecer uma recaptação de ACh de volta para o neurônio pós-ganglionar.
Contudo, nosso corpo não é capaz de recaptar ACh. Assim, a enzima acetilcolinesterase vai quebrar ACh de volta em colina e acetilCoA e assim, ambas as moléculas serão reinternalizadas.
Os receptores colinérgicos
Estamos falando de dois:
· Receptores muscarínicos
São receptores presentes nos neurônios pós-ganglionares do parassimpático e em alguns sítios simpáticos, como no caso das glândulas sudoríparas.
São receptores acoplados à proteína G e possuem 5 tipos:
Receptor M1 (ímpar): acoplado à proteína Gq estimulatória. Está presente no estômago, por exemplo.
Receptor M3 (ímpar): acoplado à proteína Gq estimulatória. Está presente nos vasos e músculo liso, por exemplo.
Receptor M5 (ímpar): acoplado à proteína Gq estimulatória. Está presente no SNC, por exemplo.
Receptor M2 (par): acoplado à proteína Gi inibitória. Está presente no coração e músculo liso gastrointestinal, por exemplo
Receptor M4 (par): acoplado à proteína Gi inibitória. Está presente no SNC, por exemplo.
		
Sinalização da proteína Gq
Isso vai servir para entender a sinalização celular quando a proteína Gq é ativa. Serve para os receptores ímpares (M1, M3 e M5).
1. Agonista se liga.
2. Troca do GDP por GTP.
3. GTP, com alfa, se desloca pela membrana até encontrar o efetor biológico.
4. Ativação do meu efetor: PLC (fosfolipase C).
5. A PLC, ativa, vai servir como catalisador para transformar o PIP2 em DAG (diacilglicerol).
6. Ao mesmo tempo, a PLC também é capaz de formar o meu IP3.
7. O IP3 vai até o retículo endoplasmático e vai culminar no aumento de Ca+2 para o citosol da célula.
8. Enquanto isso acontece, a DAG vai ser capaz de catalisar a ativação da PKC.
9. A PKC ativa com o aumento de Ca+2 intracelular culminam na fosforilação de proteínas.
			
Sinalização da proteína Gi
Isso vai servir para entender a sinalização celular quando a proteína Gi é ativa. Serve para os receptores pares (M2 e M4).
Como é uma proteína Gi, ela é inibitória. Então seu efeito final será gerar uma resposta biológica inibida devido à diminuição da fosforilação de proteínas.
Aqui, de forma resumida:
Efetor biológico: AC (adenililciclase).
Segundo mensageiro: AMPc.
· Receptores nicotínicos
Formados por 5 subunidades que compõe o canal iônico Na+/K+ (entra Na+ na célula e sai K+ dela, ao mesmo tempo. É como se fosse uma troca). A acetilcolina se liga à duas porções do receptor e, quando isso acontece, o canal se abre, despolarizando a célula muscular.
Efeitos da acetilcolina
· Acetilcolina no coração
· O coração possui receptores M2 e os efeitos associados são:
· Diminuição da frequência cardíaca.
· Diminuição da contratilidade.
· Diminuição da velocidade de condução.
· Isso porque o receptor é acoplado à proteína G inibitória, e assim, teremos a resposta biológica inibida no coração.
· Acetilcolina no pulmão
· O pulmão possui receptores M3 e os efeitos associados são:
· Broncoconstrição.
· O receptor M3 é acoplado à proteína Gq (estimulatória), aumentando a respostabiológica nos pulmões.