SINALIZAÇÃO CELULAR parte 2

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SINALIZAÇÃO CELULAR — Parte 2 
 
 
 
RECEPTORES ASSOCIADOS AOS CANAIS IÔNICOS 
 
 
Ex: receptor de acetilcolina em células musculares esqueléticas 
Pode ser aberto pela proteína G ou segundos mensageiros. 
Os receptores mais simples são canais iônicos dependentes de ligante. A maioria desses receptores são 
receptores de neurotransmissores encontrados em neurônios e em células musculares. 
A ativação do receptor acoplado a canal inicia as respostas intracelulares mais rápidas de todos os 
receptores. Quando um ligante extracelular se liga ao receptor acoplado a canal, o canal abre ou 
fecha, alterando a permeabilidade da célula a um íon. O aumento ou a diminuição da permeabilidade iônica 
rapidamente muda o potencial de membrana da célula (p. 158), criando um sinal elétrico que altera 
proteínas sensíveis à voltagem 
Canais iônicos – exemplo: Receptor nicotínico da Acetilcolina do músculo esquelético 
 
 
RECEPTORES ASSOCIADO A ENZIMAS 
Transmite a informação recebida por meio de atividade enzimática: 
 Sítio ligante: exposto na superfície da célula  Sítio catalítico: voltado para o citoplasma 
 
Receptor Tirosina-cinase quando está inativo (sem ligação fosfato) 
Receptor tirosina-fosfatase precisa ser fosforilado para ativar. 
Os fármacos inibidores dos receptores de tirosina quinase impedem essa fosforilação 
Quando o ligante é reconhecido pela parte exposta do receptor, a mudança conformacional 
resultante torna ativo o sítio catalítico intracelular. 
RECEPTORES DE SUPERFICIE – TIROSINAS QUINASES 
 
 
SINALIZAÇÃO DA INSULINA 
O Processo de Transporte de Glicose para as Células 
 A glicose utiliza inúmeros mecanismos para 
entrar nas células. Isso ocorre com o auxílio de 
moléculas de transportadores de glicose 
facilitadores (GLUT). 
 GLUT4, é o principal transportador para o 
tecido adiposo, muscular e cardíaco. 
 A inclusão de GLUT4 nas membranas 
plasmáticas da maior parte das células é 
facilitada pela insulina, a qual eleva a taxa de 
difusão facilitada de glicose nas células. 
SINALIZAÇÃO DA INSULINA 
1. A insulina se liga às subunidades α; 
2. As subunidades β se tornam autofosforiladas; 
3. Isso ativa uma tirosina quinase, levando à fosforilação do substrato do receptor de insulina (IRS); 
4. O IRS fosforilado se liga ao fosfatidilinositol (PI), resultando na ativação do PI 3-quinase; 
5. O PI 3-quinase ativado, ativa outras moléculas, até a ativação de GLUT4; 
6. Moléculas GLUT4 se deslocam para a superfície celular e facilitam a captação da glicose. 
Insulina está representada de verde no esquema abaixo em verde 
Tudo começa quando a insulina se liga na subunidade alfa, a forma da insulina tem uma especificidade 
conformacional perfeita porque ativa as duas subunidades e assim que ativa a subunidade Beta, ela se 
autofosforila e ativa a tirosina qinase que vai causar a fosforilação do substrato de insulina, chamado de 
IRS (em amarelo na figura), após essa ativação, há fosforilação de outra proteína chamada PI 3-quinase 
que tem um poder muito maior de fosforilar mais proteínas ainda, essa cascata de ativação vai até a 
ativação do GLUT 4 (transportador de glicose), quando ativado, vários desses transportadores se 
deslocam pra superfície e medeiam a captação da glicose. 
 
 Quem é o ligante na via de sinalização da insulina?  A própria insulina. 
 O receptor na via de sinalização da insulina é o tirosina quinase. 
 Nessa via não há segundos mensageiros. 
 Atualmente, a PI 3-quinase é a única molécula intracelular considerada essencial para o transporte de 
glicose  é especifica desta via. 
 A insulina usa fosforilação e interações proteína-proteína como ferramentas essenciais para 
transmitir o sinal. Estas interações proteína-proteína são fundamentais para transmitir o sinal do 
receptor em direção ao efeito celular final, tais como translocação de vesículas contendo 
transportadores de glicose (GLUT4) do pool intracelular para a membrana plasmática, ativação da 
síntese de glicogênio e de proteínas, e transcrição de genes específicos 
SINALIZAÇÃO - FATORES DE CRESCIMENTO 
 
Esta via de fator de crescimento tem muitos alvos, os quais ela ativa por meio de uma cascata de sinalização 
que envolve a fosforilação (adição de grupos fosfato a moléculas). Alguns dos alvos da via são fatores de 
transcrição, proteínas que aumentam ou diminuem a transcrição de certos genes. No caso da sinalização de 
fator de crescimento, os genes tem efeitos que levam ao crescimento celular e à divisão. Um fator de 
transcrição que é alvo da via é a c-Myc, uma proteína que pode levar ao câncer quando é muito ativa ("boa 
demais" em promover a divisão celular) 
 Via de fator de crescimento 
também afeta a expressão 
gênica em nível de tradução. 
Por exemplo, um de seus alvos 
é um regulador de tradução 
chamado MNK1. O MNK1 ativo 
aumenta a taxa de tradução de 
RNAm especialmente para 
certos RNAms que se dobram 
sobre si mesmos formando 
estruturas em grampo (as 
quais normalmente bloqueariam 
a tradução). Muitos genes 
chave que regulam a divisão e 
sobrevivência celular têm 
RNAms que formam 
estruturas em grampo, e o 
MNK1 permite que estes genes 
sejam altamente expressos, impulsionando o crescimento e a divisão. 
 
Comentários prof.... 
 Marcador de câncer de mama  BCRA 1 e2. Maioria dos pacientes com câncer de mama esse gene 
está alterado ( ou está metilado ou mutado). 
 Câncer é uma doença genética com padrão de herança multifatorial (designa um tipo de herança no qual 
estão envolvidos vários genes e diversos fatores ambientais, não se referindo especificamente aos 
poligenes clássicos) 
 Hoje em dia é mais comum pedir marcações genéticas para fechar diagnóstico de câncer juntamente 
com o s exames de imagem. 
 A avaliação por meio dos marcadores é crucial para direcionar o tratamento. 
SINALIZAÇÃO CELULAR NO CÂNCER  O que é NORMAL em uma célula? 
 Dependência de fatores de crescimento para se multiplicar – Controle da proliferação celular – Ciclo celular 
 Requer interação de receptores transmembrana com componentes da matriz extracelular. 
 O contato com outras células inibe a proliferação e migração. 
Quando elas estão em conjuntos/juntinhas e alguma delas morre, acaba mandando um sinal para que as células 
próximas entrem em mitose para repor qual célula foi perdida, 
 Capacidade limitada de proliferação. 
 Células somáticas normais podem progredir por um número limitado de divisões celulares antes de entrar em 
senescência. 
Esse caso é parecido com os telômeros que vão “perdendo pedaços” ao longo do processo de telomerase. 
As células do câncer fazem tudo ao contrário das normais, ou seja, faz tudo diferente do que foi citado acima. 
COMO NASCE UM CÂNCER 
A importância do gene p53 na carcinogênese humana 
Por exercer esta função de detecção de alterações no DNA e consequente correção ou morte celular, a 
proteína p53 é considerada como uma guardiã do genoma, e é um importante elemento na prevenção do 
desenvolvimento de tumores, sendo seu gene codificador classificado como gene supressor de tumor. 
A perda da função dessa proteína pode levar à proliferação celular desordenada, aumento da sobrevida 
da célula e resistência às drogas quimioterápicas. 
Vídeo: https://www.youtube.com/watch?v=_7weBsPCBj0 
Artigo para estudo: 
http://revistas.pucgoias.edu.br/index.php/estudos/article/viewFile/564/449#:~:text=Por%20exercer%20im
portante%20fun%C3%A7%C3%A3o%20de,muta%C3%A7%C3%B5es%20apresentam%20um%20pior%20
progn%C3%B3stico. 
Pesquisar mais sobre metástase. 
 
Biomarcador de Câncer de Pulmão 
O EGFR – Receptor de fator de crescimento epidérmico - é uma proteína transmembrana com atividade 
quinase citoplasmática que exerce transdução de sinalização do fator de crescimento do meio extracelular para 
a célula, uma via associada com crescimento e sobrevida celular, sendo expresso em mais de 60% dos casos de 
carcinoma de pulmão de não pequenas células. 
https://www.youtube.com/watch?v=_7weBsPCBj0http://revistas.pucgoias.edu.br/index.php/estudos/article/viewFile/564/449#:~:text=Por%20exercer%20importante%20fun%C3%A7%C3%A3o%20de,muta%C3%A7%C3%B5es%20apresentam%20um%20pior%20progn%C3%B3stico
http://revistas.pucgoias.edu.br/index.php/estudos/article/viewFile/564/449#:~:text=Por%20exercer%20importante%20fun%C3%A7%C3%A3o%20de,muta%C3%A7%C3%B5es%20apresentam%20um%20pior%20progn%C3%B3stico
http://revistas.pucgoias.edu.br/index.php/estudos/article/viewFile/564/449#:~:text=Por%20exercer%20importante%20fun%C3%A7%C3%A3o%20de,muta%C3%A7%C3%B5es%20apresentam%20um%20pior%20progn%C3%B3stico
Forma de fazer as células pararem de se multiplicar  inibindo a fosforilação. 
INIBIDORES DE EGFR 
Erlotinibe e Gefitinibe 
EGFR - importante alvo para o tratamento de tumores, levando ao 
desenvolvimento de inibidores do domínio quinase desse receptor, como 
os inibidores da tirosinoquinase (TKI, na sigla em inglês) - Erlotinibe e do 
Gefitinibe, que previnem a ativação dessas vias de sinalização 
 
 
 
As células tumorais ativam um gene chamado VEF e induzem esses 
genes nas células endoteliais próximas para começar o processo de 
angiogênese. Para que esses novos vasos venham nutrir ele. 
 
ANGIOGÊNESE 
 Todos os tumores exigem um suprimento 
sanguíneo para atingir um volume significativo. 
 Fatores pró-angiogênicos como VEGF, são 
secretados por tumores, induzindo proliferação 
das células endoteliais e crescimento de novos 
vasos sanguíneos. 
 
 
 
ANGIOGÊNESE E METÁSTASE 
A produção de novos vasos favorece a migração das células tumorais na corrente sanguínea de maneira direta, 
e alojamento em outras células e tecidos. Tumores malignos têm a capacidade de formar tumores secundários, 
através do deslocamento de células cancerígenas de um local para o outro, no processo conhecido como 
metástase. 
 
 
Características importantes dos sistemas de transdução de sinal: Especificidade, Amplificação e Integração 
 
→ INTEGRAÇÃO DE SINAIS 
 
Proteínas de sinalização intracelular integram os sinais recebidos