Leucemia mieloide crônica

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CÂNCER 
• Regulação anormal do crescimento, proliferação e diferenciação celular. 
• Neoplasias malignas 
• A anormalidade característica do fenótipo tumoral é a desregulação do ciclo 
celular, resultado de anormalidades genéticas adquiridas em genes relacionados à 
síntese de proteínas reguladoras do ciclo celular. 
• Os danos ao DNA podem ser de diversas naturezas. 
• Pode haver falha dos mecanismos de vigilância do genoma. 
 
• Tem-se no ciclo celular barreiras fisiológicas para impedir a “sobrevivência” de 
fenótipos anômalos → check points: 
o Controle interno 
o Controle externo 
• Alvos de mutações: 
o Genes envolvidos na regulação do ciclo celular 
o Genes que controlam o tempo de vida celular 
o Genes que controlam a apoptose 
o Genes relacionados aos mecanismos de reparo do DNA 
NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS 
• Doenças oncológicas causadas por mutações nas células da hematopoese e/ou 
tecidos linfoides. 
• Estas mutações levam a anormalidades da diferenciação celular e conferem 
vantagem proliferativa às células acometidas. 
• Estas mutações podem acometer setores específicos e ocorrer em diversos 
momentos da hematopoese (síndromes clínicas distintas) 
• Exemplos: 
o Leucemia mieloide aguda (LMA) X Leucemia Linfoide Aguda (LLA) 
o Leucemia linfoide aguda (LLA) → neoplasia de células linfoides percussoras. 
o Leucemia linfoide crônica (LLC) → neoplasia de células linfoides maduras. 
LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA (LMC) 
• É uma doença mieloproliferativa crônica, assim como: 
o Policitemia vera 
o Trombocitemia essencial 
o Mielofibrose 
• Neoplasia da Célula Progenitora Hematopoiética caracterizada pela presença do 
Cromossomo Philadelphia, produto da translocação t (9;22) 
• Primeira doença com associação entre uma mutação e uma doença oncológica 
• Esta translocação gera um gene de fusão BCR-ABL, que interfere nos mecanismos 
de proliferação e diferenciação celular. 
 
• A t(9;22) (cromossomo Philadelphia) é uma translocação recíproca entre os braços 
longos dos dois cromossomos. 
• Ocorre a transposição do oncogene c-ABL do cromossomo 9(9q34) para o 
cromossomo 22 (22q11), em uma região chamada de BCR (breakpoint Cluster 
region) 
• A translocação resulta no gene de fusão BCR-ABL 
• O BCR-ABL codifica uma proteína híbrida (quimérica) diretamente responsável 
pelas anormalidades da proliferação e diferenciação celular características da 
doença. 
• A proteína híbrida (quimérica) acomoda uma molécula de ATP em um “sítio”, e um 
fosfato do ATP é transferido para uma TIROSINA do substrato, que é então fosforilada 
e ativada. 
• Essa proteína anormal (quimérica) tem atividade Tirosina Cinase fosforilando vários 
substratos citoplasmáticos e afetando vias de sinalização, causando: 
o Aumento da proliferação e diferenciação celular 
o Redução da apoptose 
o Desregulação da citoadesão celular 
o Anormalidades da angiogênese 
o Aumento da instabilidade genética 
• Tirosina-cinases → catalisam a fosforilação de proteínas pela transferência de 
moléculas de ATP, desencadeando estímulos intra e extracelulares relacionados ao 
controle e regulação da proliferação celular. 
• O cromossomo Philadelphia está presente em 95% das LMCs pela citogenética 
clássica e quase 100% por técnicas de biologia molecular (RT-PCR e FISH) 
• A atividade da proteína quimérica resultante, BCR-ABL é necessária e suficiente 
para a atividade oncogênica inicial da doença 
• Menor resposta aos sinais reguladores do crescimento (citocinas e microambiente 
medular) 
• Mecanismo indutor da translocação não está claro. 
• Os eventos moleculares citados vão se traduzir clínica e laboratorialmente por: 
o Hiperplasia mieloide com leucocitose às custas de granulócitos 
o Basofilia e eosinofilia 
o São encontradas células mieloides mais imaturas circulantes 
(escalonamento maturativo) 
o Inicialmente a capacidade maturativa é preservada. Com a evolução há 
bloqueio da diferenciação e acúmulo de células imaturas (blastos) não 
funcionais. 
(blastos são as células maiores não segmentadas) 
 
(direita: acúmulo de blastos → Leucemia) 
 
 
CROMOSSOMO PHILADELPHIA (LMC) 
• Há 3 pontos de quebra do BCR, gerando 3 proteínas de fusão com diferentes pesos 
moleculares: 
o 210kDa (p210) → típica da LMC 
o 190 kDa (p190) → encontrada na LLA (leucemia linfoide aguda) 
o 230kDa (p230) → leucemia neutrofílica crônica (outra entidade) 
• Pode haver anormalidades clonais adicionais: 
o 10 a 30% em fase crônica → sem impacto prognóstico 
o 80% na crise blástica 
o Podem ocorrer ao longo da evolução da doença e têm impacto 
prognóstico. 
EPIDEMIOLOGIA 
• 15 a 20% das leucemias do adulto 
• 3% das neoplasias do adulto 
• 1-2/100.000 hab/ano 
• Mediana diagnóstico 53 anos → Brasil 47 anos. 
• Mais frequente em homens que em mulheres (3/1) 
• Sem agentes causais definitivamente implicados. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
• Dependem da fase e volume da doença 
• A LMC se caracteriza por 3 fases geralmente evolutivas: 
o Fase crônica 
o Fase acelerada 
o Crise blástica 
• Pacientes em fase crônica em geral assintomáticos ou oligossintomáticos 
• Paciente assintomático em exame de rotina → 20 a 30% 
• 80% dos pacientes quando fazem diagnóstico já tem ESPLENOMEGALIA → 
saciedade precoce e desconforto abdominal 
• Hiperleucocitose habitualmente não causa leucostase (granulócitos maduros) → 
diferente da Leucemia Aguda 
• Fadiga, adinamia, sudorese noturna, dor óssea, perda de peso podem aparecer 
• Febre é RARA. 
• Hiperviscosidade incomum → priapismo, distúrbios visuais, etc 
• Sintomas pronunciados em fase acelerada ou crise blástica. 
• Na crise blástica há acúmulo de blastos (células imaturas) e pode haver insuficiência 
medular. O comportamento pode ser semelhante ao de uma leucemia aguda → 
insuficiência medular 
FASE CRÔNICA 
• Paciente assintomático em exame de rotina (20 a 30%) 
• Evolução em 3 a 5 anos, sem tratamento 
• Sintomas leves a moderados, inespecíficos (adinamia, perda de peso...) 
• Expansão de progenitores mieloides em vários estágios de maturação, que mantém 
a capacidade de diferenciação, mas são precocemente liberados no sangue 
periférico. 
• Menor resposta aos sinais reguladores do crescimento (citocinas e microambiente 
medular). 
• Quando suspeitar? 
o Leucocitose > 25mil/mm3, com desvio escalonado à esquerda na ausência de 
infecções 
o Mielograma hipercelular com predomínio de elementos maduros 
• Tratamento sempre necessário, mesmo no paciente assintomático. 
FASE ACELERADA 
• Alguns meses vai progredir para a crise blástica 
• Perda progressiva da capacidade de diferenciação 
• Resistência à terapêutica citoredutora 
• Aumento da esplenomegalia, leucocitose e basofilia 
• Aumento de células imaturas (blastos) 
• Anemia e plaquetopenia (insuficiência medular) 
• Ajuste no tratamento é necessário 
• Antecede a crise blástica, por isso é necessário intervir logo 
• Pode ser a apresentação inicial em pacientes virgens de tratamento. 
 
CRISE BLÁSTICA 
• Presença maior ou igual a 20% de blastos na medula óssea ou sangue periférico 
• Leucemia aguda que decorre de LMC é de péssimo prognóstica, tem uma 
vantagem proliferativa muito grande. 
• Nem toda LMC quando entra em crise blástica evolui para crise blástica mieloide: 
o 50% crise blástica mieloide 
o 25% crise blástica linfoide 
o 25% crise blástica bifenotípica ou indiferenciadas 
• Em alguns casos pode voltar à fase crônica quando adequadamente tratada. 
 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL 
• HEMOGRAMA 
• Leucocitose neutrofílica com desvio escalonado à esquerda 
o Estágios de maturação granulocítica (metamielócitos, mielócitos, 
promielócitos). Mieloblastos < 2% 
• 50% dos pacientes vai ter mais de 100mil leucócitos ao diagnóstico 
▪ Eosinofilia e basofilia (critérios para progressão) 
• Anemia (aproximadamente 50% dos pacientes) → raramente eritrocitose, ou seja, 
excesso de hemácias (diagnóstico diferencial com PolicitemiaVera). 
• Trombocitose (15 a 35% > 700mil). Pode ser isolada (diagnóstico diferencial com 
Trombocitemia Essencial) 
• Mielograma → hipercelular com extenso predomínio de setor granulocítico, com 
variáveis percentuais de eosinófilos, basófilos, promielócitos e blastos. 
• Biópsia da medula óssea → hipercelular as custas do setor granulocítico, com 
variáveis percentuais de células imaturas. Pode evidenciar fibrose medular. 
• Cariótipo de medula óssea → translocação t(9;22) → cromossomo Philadelphia. 
o Menos sensível, mas detecta outras anormalidades citogenéticas associadas 
• FISH ou PCR para BCR-ABL → sondas específicas 
o Mais sensíveis, mas só detectam BCR-ABL 
• Gerais → LDH elevados, hiperuricemia. 
 
• Mielograma e biópsia de medula tem achados inespecíficos 
• Diagnóstico requer a identificação do cromossomo Filadélfia por: 
 
o T(9;22) ao cariótipo 
o BCR-ABL ao RT-PCR ou FISH 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
• Demais doenças mieloproliferativa: 
o Alguns casos com leucocitose, eritrocitose e trombocitose 
o Policitemia vera (predomínio de setor eritroide) 
o Trombocitemia essencial (predomínio de megacariócitos/ setor plaquetário) 
o Mielofibrose → hepatoesplenomegalia por Metaplasia Mieloide Agnogênica 
(hematopoese extramedular), fibrose medular, baço volumoso, citopenias 
frequentes. 
o Sempre incluir pesquisa de Cromossomo Philadelphia (citogenética clássica 
+ FISH ou RT-PCR por BCR-ABL) 
o t(9;22) só é encontrada na LMC (entre as doenças mieloproliferativa 
crônicas) 
o Reação leucemóide → leucocitoses com desvio escalonado em pacientes 
com quadro clínico de infecção grave 
o Reação leucoeritroblástica → leucocitoses com desvio escalonado e 
eritroblastos circulantes em pacientes com hemorragias recentes ou sob 
condições que requeiram resposta medular aumentada (hemólise) ou com 
infiltração medular por tumores sólidos. 
o Síndromes mielodisplásicas tipo Leucemia Mielomonocítica Crônica, 
Leucemia Neutrofílica Crônica. 
CRITÉRIOS DE RESPOSTA AO TRATAMENTO 
• Resposta hematológica → normalização do hemograma 
• Resposta citogenética → de acordo com a presença/ausência do Cromossomo 
Philadelphia na citogenética clássica 
o Pode haver níveis de resposta citogenética completa ou parcial (% de 
redução) 
• Resposta molecular → de acordo com a presença/ausência do cromossomo 
Philadelphia no RT-PCR 
o Pode haver níveis de resposta molecular completa ou parcial (% de 
redução). 
o É mais sensível que a citogenética 
TRATAMENTO 
• Hidroxiureia → terapia citostática, não interfere no curso natural da doença. Leva a 
respostas hematológicas. 
• Alfa-interferon → 90% resposta hematológica completa e 30% de resposta 
citogenética maior 
• Transplante alogênico de medula óssea → terapia curativa década de 80 em 
diante. Atualmente reservada aos casos refratários ao tratamento com inibidores de 
tirosina cinase. 
• Inibidores de tirosina-cinases (TKIs) 
o As primeiras drogas alvo da medicina foram estes, utilizados para tratar LMC 
no final dos anos 90. 
o Drogas usadas: 
▪ Imatinib → primeira linha 
▪ Dasatinib e Nilotinib → TKIs segunda geração 
▪ 93% de sobrevida global dos pacientes após 8 anos de tratamento, 
sem transplante de medula 
o Agem como inibidores competitivos do ATP, ligando-se ao sítio de 
fosforilação do BRC-ABL, bloqueando a atividade da Tirocina-kinase e 
inibindo a proliferação de células mieloides anômalas. 
o Uso vitalício, oral 
o Controle com RT-PCR periódico 
o Há drogas de 2ª linha para casos de perda de resposta ao Imatinib (primeira 
linha). 
CONDUTAS INICIAIS (ANTES DO ESPECIALISTA) 
• Baseadas no risco imediato que o paciente está correndo 
• Diagnóstico diferencial com reações leucemóides e infecções 
• Manuseio de dor esplênica e sintomas abdominais 
• Descartar leucostase (Rara), Síndrome de Lise Tumoral Espontânea (rara) 
• Observar plaquetopenia e anemia (risco maior de crise blástica ou leucemia aguda 
→ avaliação cuidadosa da distensão de sangue) 
• Na ausência de complicações, paciente deve ser prontamente encaminhado para 
serviço especializado em regime ambulatorial.