Trabalho: Cinomose Canina (parte escrita)

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Vírus da Cinomose Canina - VCC
Canine Distemper Virus - CDV
Brenda Silva Xavier, Emily Anne Pontin, Hudson Lopes, Ingrid Arcanjo, João Calmon, Julia da Silva Santos
-REVISÃO BIBLIOGRÁFICA-
RESUMO 
A cinomose canina, é uma doença infecciosa altamente contagiosa, que ocorre em todo o mundo, e pode causar uma doença multissênica, aguda ou subaguda que acomete principalmente cães, mas pode afetar diversas espécies silvestres. Por sua vasta incidência e relevância, este trabalho tem como objetivo apresentar uma abordagem introdutória ao tema cinomose canina, fazendo uma revisão literária sobre pontos relevantes associados a essa doença como características do vírus transmissor, patogenia, transmissão além de alternativas para diagnóstico, tratamento e prevenção. O conhecimento sobre a cinomose canina é importante para o aperfeiçoamento de medidas preventivas e controle da doença.
Palavras-chaves: 
Cinomose canina, doenças infecciosas, Morbillivirus.
ABSTRACT
Canine distemper, is a highly contagious infectious disease, which occurs worldwide, and can cause a multisensory, acute or subacute disease that mainly affects dogs, but can affect several wild species. Due to its vast incidence and relevance, this work aims to present an introductory approach to the canine distemper theme, making a literary review on relevant points associated with this disease as characteristics of the transmitting virus, pathogenesis, transmission as well as alternatives for diagnosis, treatment and prevention . Knowledge about canine distemper is important for the improvement of preventive measures and disease control.
Key words:
Canine distemper, infectious diseases, Morbillivirus. 
INTRODUÇÃO
A cinomose é uma doença infecciosa que ocorre em todo o mundo, sendo causada por um Morbillivirus da família Paramyxoviridae (VIANA E TEIXEIRA, 2015). No Brasil a infecção pelo vírus da cinomose canina (canine distemper virus - CDV) é endêmica e pode resultar em doença multissistêmica aguda ou subaguda, altamente contagiosa (NEGRÃO et al., 2007). Além disso, a doença tem sido considerada como re-emergente em países onde já esteve controlada (NORRIS et al., 2006). Há ainda países que encaram essa enfermidade como risco econômico, por exemplo a Finlândia grande produtora de pele animal; a cinomose também está associada com a possível extinção de animais selvagens sendo altamente fatal para esses animais. 
CDV é envelopado, de sentido negativo e cadeia simples de RNA, contendo seis proteínas estruturais (LAMB & KOLAKOFSKY, 2001). A principal via de infecção é por inalação, pelo contato com secreções corpóreas de animais infectados, ou transmissão por fômites (FENNER, 2004; SHERDING, 2008; HOSKINS, 2004). Após a infecção, o CDV se multiplica em macrófagos do trato respiratório e tonsilas (APPEL, 1969).
Os sinais clínicos da cinomose canina podem variar de acordo com a virulência da estirpe viral infectante, com o estado imunológico e com a idade dos cães; com maior frequência são observadas alterações oculares, respiratórias, gastrointestinais e neurológicas. (GEBARA et al., 2004). Os animais ainda podem apresentar depressão, indisposição, secreção óculo-nasal, tosse, diarreia ou sinais de comprometimento do sistema nervoso central (NELSON & COUTO; 2006). A mioclonia é considerada uma manifestação clássica dessa doença (SILVA; 2007).
A gravidade da doença e os tecidos envolvidos variam de acordo com a exposição viral, idade do animal e a condição imune do hospedeiro (NELSON & COUTO 2010; HOSKINS, 2014). Os cães que sobrevivem geralmente apresentam sequelas neurológicas (HOSKINS; 2004). 
O diagnóstico é feito a partir da anamnese, exame clínico e exames complementares como radiografias e de patologia clínica para um diagnóstico presuntivo. Para um diagnóstico definitivo utiliza-se imunofluorescência direta, isolamento do vírus e PCR (reação em cadeia da polimerase da transcriptase reserva) (NELSON & COUTO, 2010).
Não existe um protocolo terapêutico específico para o tratamento de animais acometidos pela cinomose, o que reflete a importância desta enfermidade na medicina veterinária (TIPOLD et al., 1992). Em função da imunodepressão, infecções bacterianas oportunistas surgem e tornam-se, na maioria dos casos, o foco do tratamento alopático com a utilização de antimicrobianos (SHERDING, 2003). 
O presente trabalho tem como objetivo apresentar uma abordagem introdutória ao tema cinomose canina, fazendo uma revisão literária sobre pontos relevantes associados a essa doença. São consideradas as características do vírus transmissor, a patogenia e formas de transmissão, além de alternativas para o diagnóstico, tratamento e prevenção. 
2. CLASSIFICAÇÃO, MORFOLOGIA, ASPECTOS CULTURAIS E BIOQUÍMICOS DO VÍRUS DA CINOMOSE CANINA
(JERICÓ et al., 2015) afirmaram que a cinomose é um vírus de RNA, envelopado, de fita única sendo geralmente espécie-específicos, mas tendo possibilidades de infecção interespécies. Segundo (Flores, 2007) o vírus está classificado na ordem Mononegavirales, família Paramyxoviridae, subfamília Paramyxovirinae, gênero Morbilivirus e sua espécie como, vírus da cinomose canina (canine distemper vírus, CDV). Possui diâmetro variável (150-250 cm) com genoma constituído por uma fita simples de RNA contendo aproximadamente 15.690 nucleotídeos (VON MESSLING & CATTANEO, 2002). O genoma viral codifica seis proteínas principais, sendo a hemaglutinina (H) e de fusão (F) as mais importantes, por serem responsáveis pela fixação do vírus na célula e processo de fusão, respectivamente (SAWATSKY E VON MESSLING, 2010), artificio que permite o ingresso do vírus na célula (MOSS E GRIFFIN, 2006). Essas glicoproteínas são derivadas da membrana da célula hospedeira na formação de novos vírions (HASS & BERRETT, 1996).
A presença ou ausência de proteases específicas na célula hospedeira pode determinar maior ou menor virulência, ou mesmo a não infecção da célula pelo vírus (LAMB e PARKS, 2007; STERN, et al., 1995).
O CDV é sensível aos fatores ambientais, como temperaturas extremas, pH e desinfetantes (QUINN et al., 2005). A infecciosidade do vírus é perdida em pH acima de 10,4 ou abaixo de 4,4, e pode ser inativado por desinfetantes, como o clorofórmio, fenol (0,75%), amônio quaternário (0,3%) e solução formalina (0,5%) (ZEE, 2003). O CDV é inativado pela luz natural ou ultravioleta e pode ser destruído quando exposto a temperaturas de 50ºC a 60ºC por 30 minutos, (ZEE, 2003). Porém, em baixas temperaturas, o vírus pode sobreviver por semanas entre 0-4ºC e até por sete anos a -65ºC (GREENE e APPEL, 2006).
3. HOSPEDEIROS RESERVATÓRIOS DA CINOMOSE CANINA
O vírus da cinomose canina acomete uma ampla variedade de reservatórios. Denomina-se reservatório a espécie animal que abriga e mantém agentes infecciosos em um ecossistema, podendo transmiti-los para outras espécies (FLORES 2007). O cão representa o principal reservatório para o vírus da cinomose, servindo até mesmo, como fonte de infecção para animais selvagens (GREENE et al., 2006). Acomete cães de qualquer idade, raça e gênero com maior predileção por filhotes e cães não vacinados (SILVA, 2005).
Espécies domésticas também podem servir de reservatórios de agentes virais e transmiti-los a animais silvestres. Surtos com alta mortalidade de mamíferos marinhos (focas, leões marinhos e ceteáceos) associados a um morbilivirus (provavelmente o vírus da cinomose – CDV) foram relatados nos mares Mediterrâneo e Cáspio. O CDV, provavelmente transmitido por cães domésticos, também foi associado com doença e mortalidade de leões hienas em uma reserva na Tanzânia com doença em mãos-pelada (racoons) e gatos nos Estados unidos. (FLORES 2007).
São susceptíveis os membros das famílias Canidae (raposas – Vulpes vulpes, lobos-guará – Chrysocyon brachyurus, dingos - Canis dingo), Felidae (leões – Panthera leo, leopardos – Panthera pardus japonensis, tigres – Panthera tigris, jaguares – Panthera onca), Mustelidae (ferrets – Mustela putorius furo, texugos – Meles meles), Hyaenidae (hienas– Crocuta crocuta), Procyonidae (racoons – Procyon lotor e Nyctereutes procyonoides), Ursidae (urso panda – Ailuropoda melanoleuca), Ailuridae (panda vermelho – Ailurus fulgens) e Viverridae (civetas – Paguma larvata) e Phocidae (focas – Phoca vitulina) (Keymer & Epps, 1969; Machida et al., 1993; Haas et al., 1996; Harder et al., 1996; Deem et al., 2000; Maia et al., 2002; Silva et al., 2007; Diaz-Figueroa & Smith, 2007). As ordens primata (família Cercopithecidae, macacos do velho mundo – Macaca fuscata) e artiodactyla (família Tayassuidae (pecari de colar – Pecari tajacu) também são vulneráveis a infecção natural da doença (Yoshikawa et al., 1989; Appel et al., 1991). Gatos e porcos domésticos têm sido infectados somente de maneira experimental, e por isso, não são considerados grupos de risco (Appel et al., 1974).
Segundo (GEBARA, 2004), o cão doméstico, continua sendo o reservatório principal do vírus, estimando-se que 25 a 75% dos animais susceptíveis à infecção desenvolvam a forma assintomática, eliminando o vírus no ambiente. (MONTI, 2004).
4. PATOGENIA E FORMAS DE TRANSMISSÃO DA DOENÇA
Em caninos domésticos a infecção se dá por aerossóis, segundo (JERICÓ et al., 2015) possui raros casos em que existe infecção pré-natal por via placentária. 
O vírus se replica em tecidos linfoides, nervoso e epitelial e é excretado em exsudatos respiratórios, fezes, saliva, urina e exsudato conjuntival por 60 a 90 dias após a infecção natural. Segundo (NELSON & COUTO, 2001) após ser inalado, o vírus é fagocitado por macrófagos e em cerca de 24 horas é transportado por via linfática para as tonsilas e linfonodos faríngeos e brônquicos, onde se replica. O sistema nervoso central (SNC) e tecidos epiteliais são infectados cerca de 8 a 9 dias após a infecção inicial. Cães não imunizados são suscetíveis em todas as idades, porém a doença é mais comum em filhotes entre 3 e 6 meses de idade.
7. SINAIS CLÍNICOS
Posteriormente à infecção por via aérea, a replicação viral inicial ocorre em linfonodos regionais cervicais e torácicos e, após viremia, dissemina-se por vários tecidos, evoluindo na fase final da doença para lesões em sistema nervoso central (Greene e Appel, 2006). Tosse, espirros, dispneia e secreção nasal são sinais clínicos comuns de pacientes com cinomose e estão associados com replicação tecidual do vírus, podendo haver agravamento por infecções bacterianas secundárias, em consequência da imunossupressão (Greene e Appel, 2006).
Os cães infectados pelo VCC desenvolvem sinais clínicos e lesões respiratórias, gastrintestinais, dermatológicas, oftalmológicas e neurológicas, que podem ocorrer sequencialmente, simultaneamente ou isoladamente (Greene & Appel 2006). Os cães infectados podem apresentar secreções nasais e oculares (López 2007), hiperqueratose dos coxins digitais e dermatite pustular (Koutinas et al. 2004, Greene & Appel 2006). 
Relata-se um caso de pneumomediastino, pneumotórax e enfisema subcutâneo em um cão com pneumopatia associada à cinomose. As queixas principais eram tosse, secreção nasal purulenta, apatia e enfisema subcutâneo em face, região cervical e torácica (Eguch et al. 2018). Pneumomediastino caracteriza-se pelo acúmulo de ar dentro do espaço mediastinal e indica processos patológicos (Samii, 2008). O mediastino cranial possui continuidade com os planos fasciais cervicais, e o acúmulo de ar nessa região, por dissecação tecidual, leva a enfisema subcutâneo cervical e torácico (Macklin, 1939). Pneumotórax também pode ocorrer pelo aumento de pressão e distensão das pleuras mediastinais (Samii, 2008). 
Com frequência, sinais clínicos neurológicos podem ocorrer durante a fase aguda da doença, várias semanas ou meses após (Greene e Appel, 1998; Amude et al., 2006b). A mioclonia geralmente é considerada a manifestação clássica da infecção pelo VCC. A lesão no SNC é apresentada na forma de três síndromes clínicas conhecidas como encefalomielite dos cães jovens, encefalomielite multifocal dos cães adultos e encefalite dos cães idosos (Fenner 2004, Amude et al. 2006).
O CDV pode produzir uma infecção grave do SNC, caracterizada por encefalite e desmielinização. Os sinais neurológicos, também presentes na forma aguda, incluem hipersalivação, mioclonias, tremores, incoordenação, diminuição dos reflexos pupilares, paresia do posterior, que pode evoluir para tetraplegia. Outros sinais mais graves podem ocorrer, incluindo epilepsia, delírio e vocalizações, estupor e coma (FLORES, 2007). 
Manchas marrom-escuras circundando o esmalte dos dentes de animais infectados ainda filhotes também são achados relativamente frequentes. Essa alteração é resultante da infecção das células que produzem o esmalte e é denominada hiperplasia de esmalte. A infecção de cadelas prenhes pode resultar em transmissão transplacentária do vírus, podendo causar abortos, natimortos, nascimento de filhotes fracos e imunossuprimidos (FLORES, 2007).
8. DIAGNÓSTICO
Os sinais clínicos da cinomose canina podem variar de acordo com a virulência da estirpe viral infectante, com o estado imunológico e com a idade dos cães. Com maior frequência são observadas alterações oculares, respiratórias, gastrointestinais e neurológicas. Esses sinais podem ocorrer, isoladamente ou em associação, ser encontrados em outras doenças infecciosas, dificultando o diagnóstico clínico (Rude, 1987; Shell, 1990; Tipold, 1995).
Para a realização do diagnóstico laboratorial ante mortem da cinomose canina vários métodos de diagnóstico foram desenvolvidos, destacando-se a pesquisa de corpúsculo de inclusão em células presentes em secreções e em neutrófilos circulantes, a imunofluorescência direta, a imuno-histoquímica e o isolamento do CDV em cultivo celular (Frisk et al., 1999; Appel e Summers, 1999; Moritz et al., 2000).
A imuno-histoquímica mostrou ser uma ferramenta importante para o estudo da distribuição do antígeno em cães infectados pela cinomose bem como indicou o melhor tecido para a confirmação do diagnóstico de casos suspeitos (Sonne et al. 2009).
O isolamento viral não é muito utilizado para o diagnóstico, pois o CDV necessita de adaptação aos cultivos celulares por várias passagens (FLORES, 2007). 
Kits de ELISA, para detecção de IgM, têm sido utilizados em clínicas, e o resultado positivo é indicativo de infecção presente ou recente (FLORES, 2007).
O líquido cerebrospinal é útil no diagnóstico, acompanhamento e prognóstico de enfermidades neurológicas caninas (Gama et al. 2005). Quanto ao aspecto, o liquor normal é completamente transparente e WRIGHT (1978), COLES (1986), FELDMAN (1989) e BRAUND (1994) relatam que um liquor turvo está relacionado, principalmente, ao aumento da sua celularidade, mas somente quando a contagem global de células ultrapassa a 500 células/μL de liquor. FEITOSA et al. (1997) encontrou turbidez discreta em amostras de liquor de cães portadores de cinomose e relacionou-a ao aumento de proteína total no LCR.
8.1 IMUNO-HISTOQUÍMICA
Os achados histológicos caracterizavam-se principalmente por pneumonia intersticial, rarefação linfóide, desmielinização da substância branca, manguitos perivasculares e corpúsculos de inclusão intranucleares e intracitoplasmáticos, que se localizam principalmente na mucosa do estômago, epitélios da bexiga, brônquios e bronquíolos, pelve renal, coxins digitais, pálpebra, orelha e tonsila no sistema nervoso central e em células mononucleares dos linfonodos, baço e tonsilas. Os tecidos foram marcados pela técnica imuno-histoquímica utilizando o anticorpo monoclonal anti-cinomose canina (Sonne et al. 2009).
Neste trabalho foram analisados os achados patológicos e imuno-histoquímicos de 54 cães com cinomose. Para o teste imuno-histoquímico os cortes de tecidos foram preparados em lâminas de gelatina 0,3% e fixados em estufa a 60ºC por 24 horas. Na recuperação antigênica foi utilizado calor a 80ºC (em banho-maria) por 3 minutos com imersão das lâminas em 0,01M de tampão citrato de sódio (pH 6,0). Utilizou-se anticorpo monoclonal anti-cinomose canina (VMRD) na diluição de 1:400 à temperatura de 4ºCincubado por 14 -16 horas (Sonne et al. 2009).
Fragmentos de pulmão, estômago, bexiga, coxins digitais, tonsila, linfonodos mesentéricos, encéfalo, medula espinhal, medula óssea, coração, rins, baço, língua, timo, pálpebra, testículo/epidídimo, fígado, intestino delgado e grosso, orelha e olho foram coletados e fixados em solução de formalina a 10% sendo processados por técnicas rotineiras de histologia e corados pela hematoxilina e eosina. (Prophet et al. 1992).
Na mucosa do estômago, 61,1% (33/54) dos cães apresentavam corpúsculos de inclusão intracitoplasmáticos e/ ou intranucleares (Fig.1) e em 8 cães observou-se áreas de erosões, com proliferação de tecido conjuntivo e infiltrado mononuclear discreto. O coxim digital foi o órgão que apresentou a maior frequência de casos positivos no teste imuno-histoquímico. Nos coxins digitais (Fig.2), pálpebra e orelha (Fig.3) a marcação do antígeno viral ocorreu principalmente nos queratinócitos, além de glândulas sebáceas e sudoríparas. Corpúsculos de inclusão viral intracitoplasmático e intranuclear foram marcados positivamente (Sonne et al. 2009).
No estômago, a marcação imuno-histoquímica do antígeno viral foi visualizada nas células da mucosa gástrica (Fig.4). A marcação positiva no estômago ocorreu mesmo quando havia autólise no tecido (Sonne et al. 2009). 
No pulmão, antígenos virais foram visualizados, principalmente, no epitélio de brônquios (Fig.5), bronquíolos, em macrófagos alveolares e em células sinciciais. Corpúsculos de inclusão viral foram marcados na técnica imuno-histoquímica no epitélio da bexiga e da pelve renal. No intestino a marcação ocorreu, principalmente, no centro das placas de Peyer e no epitélio do intestino delgado. No intestino grosso foi evidenciada marcação em células mononucleares dos folículos linfóides e no epitélio intestinal, porém a marcação positiva ocorreu em menor quantidade quando comparado ao intestino delgado (Sonne et al. 2009).
No cerebelo, cérebro e medula espinhal a marcação positiva para a cinomose canina se evidenciou principalmente em astrócitos, células da micróglia, como em células do epêndima e em neurônios (Fig.6). (Sonne et al. 2009).
8.2 RT-PCR
A transcrição reversa, seguida da reação em cadeia da polimerase (RT-PCR), é uma técnica molecular utilizada com o objetivo de identificação precoce do CDV em cães com sinais clínicos da infecção. Esse método de diagnóstico ante mortem apresenta taxas de sensibilidade e de especificidade elevadas (Frisk et al., 1999; Gebara et al., 2004a; Negrão et al., 2006).
As principais vantagens dessa técnica, precedida por uma etapa de transcrição reversa (RT-PCR), para os vírus RNA incluem a rapidez na obtenção dos resultados, a não exigência da infecciosidade da partícula viral e os altos níveis de sensibilidade e especificidade. A RT-PCR tem sido empregada com sucesso na detecção do CDV em diferentes tipos de amostras biológicas como sangue, soro, urina e fragmentos de órgãos (Shin et al., 1995; Frisk et al., 1999; Saito, 2001; Gebara et al., 2004).
A amostra de urina é importante para a detecção do vírus da cinomose canina por RT-PCR, especialmente em animais que apresentam sintomatologia clínica nervosa (Gebara et al. 2004, Amaral et al. 2008). Da mesma forma, Del Puerto et al. (2010) obteve importantes resultados com a técnica de PCR em tempo real na identificação do CDV em amostras de sangue de cães na fase inicial da infecção, tratando-se de uma boa ferramenta no diagnóstico precoce, visando rápida intervenção terapêutica.
A técnica da RT-PCR realizada em 10 amostras de urina possibilitou a amplificação de um fragmento de cDNA com 287pb em nove amostras. A especificidade dos amplicons foi confirmada pela análise com a enzima de restrição Hinf I que gerou, conforme o esperado, dois fragmentos com 227 e 60pb (C.M.S. et al. 2004). 
Métodos moleculares como a RT-PCR vêm sendo desenvolvidos com o objetivo de proporcionar o diagnóstico de forma rápida e, principalmente, para contornar os inconvenientes da não síntese de proteínas virais nas formas subaguda e crônica ou da presença de anticorpos, que podem interferir substancialmente na maioria dos métodos de diagnóstico ante mortem. A RT-PCR pode resultar positiva mesmo em situações em que o isolamento viral e a imuno-histoquímica são negativos (Shin et al., 1995; Appel e Summers, 1999; Frisk et al., 1999).
8.3 IMUNOFLUORESCÊNCIA DIRETA
Segundo FLORES (2007), a técnica de imunofluorescência visa detectar antígenos de acordo com a reação antígeno-anticorpo específicos, presentes na amostra suspeita coletada. 
Na IFD (Imunofluorescência direta), o anticorpo primário (monoclonal ou policlonal) específico para o agente é marcado com o fluorocromo e adicionado diretamente sobre a amostra. Os anticorpos são conjugados com uma substância que emite luminosidade fluorescente (fluoresceína) quando exposta à luz ultravioleta (UV). A presença do antígeno no material é revelada pela emissão de luminosidade fluorescente. Essa metodologia pode ser aplicada em monocamada de células, em esfregaços celulares, em tecidos frescos, congelados ou incluídos em parafina. Geralmente, o material deve ser previamente fixado em etanol, metanol ou acetona. Após a fixação, incuba-se o material com o anticorpo específico marcado com o fluorocromo (FITC – isotiocianato de fluoresceína ou Texas Red). Posteriormente, sucessivas lavagens são realizadas para a remoção do anticorpo não-ligado. O material é, então, examinado ao microscópio de luz UV. A coloração verde-maçã ou vermelha (para anticorpos marcados com FITC e Texas Red, respectivamente), visualizada contra um fundo escuro, indica a presença de antígenos virais na amostra (FLORES, 2007).
 
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