CAPS 9 10 e 18 Robbins

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Desnutrição Proteico-energética 
DPE grave é uma doença séria e frequentemente letal que afeta preferencialmente crianças. É comum em países de 
baixa renda, onde afeta até 30% das crianças e é um fator importante nas altas taxas de mortalidade entre crianças 
com menos de 5 anos de idade. Estima-se que a desnutrição seja a responsável por aproximadamente 50% das 
mortes anuais na infância nos países em desenvolvolvimento. Em países desenvolvidos, a DPE frequentemente ocorre 
em pacientes mais velhos e debilitados, em casas de repouso e hospitais, mas também ocorre com uma frequência 
perturbadora em crianças que vivem na pobreza, mesmo nos Estados Unidos. 
 
A desnutrição é determinada de acordo com o índice de massa corporal (IMC peso em quilogramas dividido pela altura 
em metros quadrados). Um IMC abaixo de 16 kg/m2 é considerado desnutrição (média normal de 18,5 a 25 kg/m2). De 
maneira mais prática, uma criança cujo peso está reduzido em menos de 80% do normal (fornecido por tabelas 
padrão) é considerado desnutrida. Entretanto, a perda de peso também pode ser mascarada por edema generalizado, 
conforme discutido mais adiante. Outros parâmetros úteis são a avaliação da gordura armazenada (espessura das 
pregas cutâneas), massa muscular (redução do perímetro braquial) e proteínas séricas (os níveis de albumina e 
transferrina fornecem uma medida da adequação de proteínas no compartimento visceral). 
 
Marasmo e Kwashiorkor 
Em crianças desnutridas, a DPE apresenta-se como uma gama de síndromes clínicas, todas caracterizadas pela 
ingestão dietética inadequada de proteínas e calorias para acompanhar as necessidades corporais. As duas 
extremidades do espectro das síndromes de DPE são conhecidas como marasmo e kwashiorkor. 
Do ponto de vista funcional, há dois compartimentos de proteínas regulados diferentemente no corpo: o compartimento 
somático, representado por proteínas dos músculos esqueléticos, e o compartimento visceral, representado pelas 
proteínas armazenadas nas vísceras, principalmente no fígado. 
O compartimento somático é afetado de maneira mais grave no marasmo, e o compartimento visceral, depletado 
intensamente no kwashiorkor. 
Considera-se que uma criança tem marasmo quando o peso é reduzido em 60% do normal para o sexo, altura e idade. 
Uma criança com marasmo sofre retardo no crescimento e perda muscular, sendo a última resultante do catabolismo e 
depleção do compartimento proteico somático. Isso aparenta ser uma reação de adaptação que fornece ao corpo 
aminoácidos como fonte de energia. O compartimento visceral, que é presumivelmente mais precioso e crítico para a 
sobrevivência, é apenas marginalmente depletado, e assim os níveis séricos de albumina são normais ou 
discretamente reduzidos. 
 
Além das proteínas musculares, a gordura subcutânea também é mobilizada e utilizada como combustível. A produção 
de leptina (ver adiante) é baixa, o que estimula o eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal a produzir altos níveis de 
cortisol, que contribuem para a lipólise. Com tais perdas musculares e de gordura subcutânea, as extremidades ficam 
adelgaçadas; em comparação, a cabeça aparenta ser grande demais para o corpo. Anemia e manifestações de 
múltiplas deficiências vitamínicas estão presentes, e há evidência de deficiência imunológica, especialmente da 
imunidade mediada por células T. Por isso, infecções concomitantes geralmente estão presentes, o que impõe 
demandas nutricionais adicionais. 
 
Kwashiorkor ocorre quando a falta de proteínas é relativamente mais grave do que a redução de calorias total. 
Essa é a forma mais comum de DPE vista em crianças africanas que desmamaram muito cedo e foram alimentadas, 
quase que exclusivamente, com uma dieta de carboidratos (kwashiorkor, do dialeto Ga, de Gana, descreve a doença 
de um bebê que ocorre devido à chegada de outro bebê). A prevalência do kwashiorkor também é alta em países 
empobrecidos no Sudeste da Ásia. Formas menos graves podem ocorrer no mundo todo em indivíduos com estados 
diarreicos crônicos, nos quais a proteína não é absorvida, ou em indivíduos com perda proteica crônica devido a 
condições como enteropatias perdedoras de proteína, síndrome nefrótica, ou após queimaduras extensas 
 
No kwashiorkor, a escassez de proteína é marcante e está associada à depleção intensa do compartimento proteico 
visceral, e a hipoalbuminemia resultante desperta edema generalizado ou gravitacional. A perda de peso nesses 
pacientes é mascarada pela retenção de líquidos. 
Ainda em contraste com o marasmo, a massa muscular e o tecido subcutâneo são relativamente poupados. Crianças 
com kwashiorkor possuem lesões cutâneas características, com zonas alternadas de hiperpigmentação, áreas de 
descamação, e hipopigmentação, dando uma aparência de “pintura descamada”. Alterações no cabelo incluem perda 
total da cor ou alternância entre fios claros e escuros. Outras características que diferenciam o kwashiorkor do 
marasmo incluem um fígado grande e esteatótico (devido à redução na síntese da proteína carreadora das 
lipoproteínas) e o desenvolvimento da apatia, indiferença e perda de apetite. 
As deficiências vitamínicas provavelmente estão presentes, assim como defeitos na imunidade e infecções 
secundárias. Marasmo e kwashiorkor são os dois extremos de um espectro, e existe uma considerável superposição 
entre as duas entidades. 
A perda de peso de mais de 5% associada à DPE aumenta o risco de mortalidade dos pacientes em casas de repouso 
em quase cinco vezes. Os sinais mais óbvios da DPE secundária incluem: (1) depleção do tecido subcutâneo nos 
braços, parede torácica, ombros ou regiões metacarpianas; (2) atrofia dso quadríceps e deltoides; e (3) edema nos 
tornozelos ou na região sacra. Pacientes desnutridos acamados ou hospitalizados têm um aumento no risco de 
infecção, sepse, dificuldade de cicatrização e morte em período pós-operatório. 
Morfologia 
As principais alterações anatômicas na DPE são: 
(1) insuficiência de crescimento, 
(2) edema periférico no kwashiorkor; 
(3) perda de gordura corporal e atrofia muscular, mais marcantes no marasmo. 
 
O fígado no kwashiorkor, mas não no marasmo, está aumentado e gorduroso (esteatose); cirrose associada é rara. 
No kwashiorkor (raramente no marasmo) o intestino delgado apresenta uma redução no índice mitótico nas criptas 
das glândulas, associada à perda de vilos e microvilos. Em tais casos, ocorre perda concomitante de enzimas do 
intestino delgado, manifestada com mais frequência como deficiência de dissacaridase. Logo, bebês com kwashiorkor 
inicialmente podem não reagir bem a alimentações à base de leite integral. Com o tratamento, as alterações na 
mucosa são reversíveis. 
 
A medula óssea tanto no kwashiorkor quanto no marasmo torna-se hipoplásica, principalmente como resultado da 
redução no número de precursores eritroblásticos. O sangue periférico geralmente revela anemia leve a moderada, 
que com frequência tem origem multifatorial; deficiências nutricionais de ferro, folato e proteínas, assim como os efeitos 
supressivos de infecções (anemia de doença crônica), podem contribuir. Dependendo do fator predominante, as 
hemácias podem ser microcíticas, normocíticas ou macrocíticas. 
 
O cérebro de bebês nascidos de mães desnutridas e que sofrem de DPE durante os primeiros 1 a 2 anos de 
vida,segundo alguns, apresentam atrofia cerebral número reduzido de neurônios, e prejuízo da mielinização na 
substância branca. 
Diversas outras alterações podem estar presentes, incluindo: 
(1) atrofia tímica e linfoide (mais marcante no kwashiorkor do que no marasmo); 
(2) alterações anatômicas decorrentes de infecções intercorrentes, especialmente pelo diversos tipos de vermes e 
outros parasitas endêmicos; 
(3) deficiências de outros nutrientes essenciais, como iodo e vitaminas. 
 
Caquexia 
 
A DPE é uma complicação comum em pacientes com 
AIDS ou cânceres em estágio avançado, e nesses 
cenários isso é conhecido como caquexia. A caquexia 
ocorre em cerca de 50% dospacientes com câncer, 
sendo mais comum em indivíduos com câncer 
gastrointestinal, do pâncreas e do pulmão, e é 
responsável por cerca de 30% das mortes por câncer. 
 
É uma condição altamente debilitante, caracterizada 
por perda extrema de peso, fadiga, atrofia muscular, 
anemia, anorexia e edema. 
 
A mortalidade geralmente é consequência da atrofia do 
diafragma e de outros músculos respiratórios. 
As causas exatas da caquexia ainda são 
desconhecidas, mas está claro que mediadores 
secretados pelos tumores e durante as reações 
inflamatórias crônicas contribuem para o seu 
desenvolvimento: 
 
• O fator de indução de proteólise, que é um 
polipeptídio glicosilado excretado na urina de pacientes 
que perdem peso devido a câncer de pâncreas, mama, 
cólon e outros. 
 
 
• O fator mobilizador de lipídios, que aumenta a oxidação dos ácidos graxos e as citocinas pró-inflamatórias, como o 
TNF (originalmente conhecido como caquexina) e IL-6. 
 
O fator de indução de proteólise e as citocinas pró-inflamatórias causam decomposição dos músculos esqueléticos 
através da ativação induzida por NF-kB da via ubiquitina-proteossomo, a qual promove a degradação das proteínas 
estruturais do músculo esquelético, como a miosina de cadeia pesada, através do aumento da expressão das 
ubiquitina ligases músculo-específicas. 
Outros estudos implicam anormalidades adquiridas no complexo distrofina-glicoproteína miofibrilar, o mesmo complexo 
de membrana que é defeituoso em diversas formas de distrofia muscular. 
Doenças da Lactância e da Infância 
As crianças não são meramente adultos pequenos, e as suas doenças não são simplesmente variantes das doenças 
do adulto. Muitas condições infantis são únicas, ou pelo menos apresentam formas distintas neste estágio de vida. 
As doenças que se originam no período perinatal são importantes porque envolvem morbidade e mortalidade 
significativas. Como seria de se esperar, as chances de sobrevivência dos recém-nascidos aumentam a cada semana 
que passa. Cada estágio no desenvolvimento do lactente e da criança é suscetível a um grupo de desordens um pouco 
diferente. Os dados disponíveis permitem uma divisão em quatro períodos distintos: 
(1) o período neonatal (as primeiras 4 semanas de vida); 
(2) a lactância (o primeiro ano de vida); 
(3) de 1 a 4 anos de idade; 
(4) de 5 a 14 anos de idade. 
 
Anomalias congênitas, desordens relacionadas com a gestação 
curta (prematuridade) e baixo peso ao nascimento e a síndrome 
da morte súbita do lactente (SMSL) representam as principais 
causas de morte antes dos 12 meses de vida. 
 
Uma vez que a criança sobrevive no primeiro ano de vida, as 
perspectivas do lactente melhoram sensivelmente. 
 
Nas duas faixas etárias seguintes — 1 a 4 anos e 5 a 9 anos —, 
as lesões não intencionais resultantes de acidentes tornam-se a 
principal causa de morte. 
 
Dentre as doenças naturais, em ordem de importância, as 
anomalias congênitas e as neoplasias malignas têm maior 
significado. 
 
Poderia parecer então que, de certo modo, a vida é um caminho 
com obstáculos. Felizmente, para a grande maioria, os obstáculos 
são confortavelmente superados. 
 
 
Anomalias Congênitas 
Anomalias congênitas são defeitos anatômicos que estão presentes ao nascimento, porém alguns, tais como 
os defeitos cardíacos e as anomalias renais, podem não ser clinicamente manifestos até anos mais tarde. 
 
O termo congênito significa “nascido com”, porém isto não implica ou exclui uma base genética para o defeito ao 
nascimento. Elas são a causa mais comum de mortalidade no primeiro ano de vida e contribuem significativamente 
para a morbidade e mortalidade em todos os primeiros anos de vida. 
 
Na realidade, as anomalias encontradas em lactentes nascidos vivos representam as falhas do desenvolvimento 
menos graves durante a embriogênese, que são compatíveis com o nascimento vivo. Talvez 20% dos óvulos 
fertilizados são tão anômalos que estão condenados desde o início. Outras malformações podem ser compatíveis com 
o desenvolvimento fetal inicial, somente para levar ao aborto espontâneo. 
Malformações menos graves permitem uma sobrevida intrauterina mais prolongada, com alguns distúrbios resultando 
em natimortos, e aquelas ainda menos significativas permitem o nascimento, apesar das desvantagens impostas. 
 
Definições 
O processo da morfogênese (desenvolvimento de órgãos e tecidos) pode ser comprometido por uma variedade de 
erros diferentes. 
 
• As malformações representam erros primários na morfogênese, na qual existe um processo de desenvolvimento 
intrinsecamente anormal. As malformações podem ser o resultado de um único defeito genético ou cromossômico, 
porém suas origens são mais comumente multifatoriais. As malformações podem apresentar-se em vários padrões. 
Algumas, tais como os defeitos cardíacos congênitos e a anencefalia (ausência de cérebro), envolvem sistemas 
corporais isolados, enquanto em outros casos, malformações múltiplas envolvendo vários órgãos podem coexistir. 
 
• As disrupções resultam da destruição secundária de um órgão ou de uma região do corpo, cujo desenvolvimento 
prévio era normal; logo, em contraste com as malformações, as disrupções surgem a partir de um distúrbio extrínseco 
na morfogênese. As bandas amnióticas, denotando ruptura do âmnio, com a resultante formação de “bandas” que 
envolvem, comprimem ou prendem-se a partes do feto em desenvolvimento, são um exemplo clássico de disrupção. 
Compreensivelmente, as disrupções não são hereditárias e, portanto, não estão associadas com o risco de recorrência 
nas gestações subsequentes. 
• As deformações, como as disrupções, também representam um distúrbio extrínseco do desenvolvimento, em vez de 
uma morfogênese com erro intrínseco. As deformações são problemas comuns, afetando aproximadamente 2% dos 
recém-nascidos em graus variados. O fundamental na patogenia das deformações é a compressão localizada ou 
generalizada do feto em crescimento devido a forças biomecânicas anormais, levando, finalmente, a uma variedade de 
anormalidades estruturais. Geralmente o fator subjacente responsável pelas deformidades é a restrição uterina. 
 
Entre a 35a e a 38a semana de gestação, o rápido crescimento do tamanho do feto ultrapassa o crescimento do útero 
e a relativa quantidade de líquido amniótico (que normalmente age como um amortecedor) também diminui. Assim, 
mesmo o feto normal está sujeito a alguma forma de coerção uterina. Vários fatores aumentam a probabilidade da 
excessiva compressão do feto, resultando em deformações. Os fatores maternos incluem a primeira gestação, útero 
pequeno, útero malformado (bicorno) e leiomiomas. Os fatores placentários ou fetais incluem oligoidrâmnio, fetos 
múltiplos e apresentação fetal anormal. Um exemplo de uma deformação é o pé torto, frequentemente um componente 
da sequência de Potter. 
 
• Uma sequência é uma cascata de anomalias desencadeadas por uma aberração inicial. Aproximadamente na 
metade dos casos, as anomalias ocorrem isoladamente; nos restantes, múltiplas anomalias congênitas são 
identificadas. Em algumas situações, a constelação de malformações pode ser explicada por uma aberração única, 
localizada na organogênese (malformação, ruptura ou deformação), com efeitos secundários em outros órgãos. Um 
bom exemplo é a sequência de oligoidrâmnios (ou de Potter). 
 
O oligoidrâmnio (líquido amniótico diminuído) pode ser 
causado por uma variedade de anormalidades maternas, 
placentárias ou fetais, não relacionadas. 
As causas do oligoidrâmnio incluem o extravasamento 
crônico de líquido amniótico devido à ruptura do âmnio, 
insuficiência uteroplacentária secundária à hipertensão 
materna ou à toxemia grave e agenesia renal no feto 
(porque a urina fetal é um componente importante do 
líquido amniótico). 
A compressão fetal associada ao oligoidrâmnio 
significativo, por seu lado, resulta em um fenótipo clássico 
no neonato, incluindo fácies achatada e anormalidades 
posicionais das mãos e dos pés. 
Os quadrispodem estar deslocados. O crescimento da parede torácica e dos pulmões também é comprometido, e, por 
isso, os pulmões são frequentemente hipoplásicos, ocasionalmente a um grau em que são causa da morte fetal. Com 
frequência, há nódulos no âmnio (âmnio nodoso). 
 
• Uma síndrome de malformação é uma constelação de anomalias congênitas, que se acredita que sejam 
patologicamente relacionadas, e, em contraste com a sequência, não pode ser explicada na base de um defeito único, 
localizado, desencadeante. As síndromes são mais frequentemente causadas por um agente etiológico único, como 
uma infecção viral ou uma anormalidade cromossômica específica, que afeta simultaneamente vários tecidos. 
 
Em adição às definições gerais anteriormente mencionadas, alguns outros termos órgãos-específicos devem ser 
definidos. 
 
Agenesia refere-se à ausência completa de um órgão e seu primórdio associado. Um termo intimamente relacionado, 
aplasia, também se refere à ausência de um órgão, que ocorre devido a uma insuficiência no crescimento do primórdio 
existente. A atresia descreve a ausência de uma abertura, usualmente em um órgão visceral oco, como a traqueia e o 
intestino. Hipoplasia refere-se ao desenvolvimento incompleto ou ao tamanho decrescido de um órgão com número 
reduzido de células, enquanto hiperplasia refere-se ao oposto, isto é, ao aumento de um órgão devido ao número 
aumentado de células. Uma anormalidade em um órgão ou tecido resultante do aumento ou diminuição do tamanho 
(em vez do número) de células denomina-se hipertrofia ou hipotrofia, respectivamente. Finalmente, displasia, em um 
contexto de malformação (versus neoplasia) descreve uma organização anormal das células. 
 
Causas de Anomalias 
Outrora, acreditava-se que a presença de uma anomalia externa visível era uma punição divina para a maldade, uma 
crença que, ocasionalmente, ameaçava a vida da mãe. Embora estejamos aprendendo bastante sobre as origens 
moleculares de algumas anomalias congênitas, a causa exata permanece desconhecida em pelo menos metade a três 
quartos dos casos. As causas comuns conhecidas das anomalias congênitas podem ser agrupadas em três 
categorias principais: genéticas, ambientais e multifatoriais. 
 
Causas genéticas de malformações incluem todos os mecanismos de doença genética, praticamente todas as 
síndromes cromossômicas estão associadas com as anomalias congênitas. Os exemplos incluem a síndrome de Down 
e outras trissomias, a síndrome de Turner e a síndrome de Klinefelter. A maioria das desordens cromossômicas surge 
durante a gametogênese e, portanto, não é familiar. 
As mutações monogênicas, caracterizadas por herança mendeliana, podem ser a base das principais malformações. 
Por exemplo, a holoprosencefalia é o defeito do desenvolvimento mais comum do prosencéfalo e do meio da face em 
humanos; a via de sinalização de Hedgehog tem um papel crítico na morfogênese dessas estruturas, e as mutações 
com perda de função dos componentes individuais nesta via são relatadas em famílias com histórico de 
holoprosencefalia recorrente. 
As influências ambientais, como as infecções virais, fármacos e irradiação, às quais 
a mãe foi exposta durante a gestação, podem causar anomalias fetais. Dentre as 
infecções virais, a rubéola foi um flagelo no século XIX e início do século XX. 
 
Felizmente, a rubéola materna e a consequente embriopatia por rubéola foram 
praticamente eliminadas nos países desenvolvidos devido à vacinação materna. 
Suspeita-se que uma variedade de fármacos e substâncias químicas podem ser 
teratógenos, porém, provavelmente, menos do que 1% das malformações congênitas 
é causado por esses agentes. A lista inclui a talidomida, álcool, anticonvulsivantes, 
warfarin (anticoagulante oral) e o ácido 13-cis-retinoico, usado no tratamento de acne 
severa. Por exemplo, a talidomida, usada como tranquilizante na Europa, causa uma 
incidência extremamente alta (50% a 80%) de malformações dos membros. 
 
O álcool, mesmo quando consumido em quantidades modestas durante a gestação, é 
um importante teratogênico ambiental. Os lactentes afetados manifestam retardo dos 
crescimentos pré-natal e pós-natal, anomalias faciais (microcefalia, fissuras palpebrais 
curtas, hipoplasia do maxilar) e distúrbios psicomotores. Esses aspectos combinados 
são denominados síndrome alcoólica fetal. 
 
Embora a nicotina derivada do cigarro não tenha sido convincentemente comprovada 
como um teratógeno, há uma alta incidência de abortos espontâneos, parto prematuro 
e anormalidades placentárias em gestantes fumantes; os bebês nascidos dessas mães 
muitas vezes apresentam baixo peso ao nascimento e podem ser suscetíveis à 
síndrome da morte súbita do lactente (SMSL). 
 
Com base nesses achados, é melhor evitar completamente a exposição à nicotina 
durante a gestação. Entre as condições maternas, o diabetes melito é uma doença 
comum, e apesar dos avanços no monitoramento obstétrico antes do nascimento e no 
controle da glicose, a incidência de malformações em lactentes nascidos de mães 
diabéticas está entre 6% e 10% na maioria dos casos. 
A hiperinsulinemia fetal causada pela hiperglicemia materna resulta em macrossomia fetal (organomegalia e aumento 
da gordura corporal e da massa muscular); anomalias cardíacas, defeitos do tubo neural e outras malformações do 
sistema nervoso central (SNC) são algumas das principais anomalias observadas na embriopatia diabética. 
 
A herança multifatorial, que implica a interação de influências ambientais com dois ou mais genes de efeito pequeno, 
é a causa genética mais comum de malformações congênitas. Incluídas nessa categoria estão algumas malformações 
congênitas relativamente comuns, como fenda labial, fenda palatina e defeitos do tubo neural. 
A importância das contribuições ambientais à herança multifatorial é ressaltada pela redução drástica na incidência de 
defeitos no tubo neural através da utilização de ácido fólico na alimentação antes da concepção. 
 
Patogenia 
A patogenia das malformações congênitas 
é complexa e ainda mal compreendida, 
mas dois princípios gerais da patologia do 
desenvolvimento são relevantes, 
independentemente do agente etiológico. 
 
1. O momento do insulto teratogênico 
pré-natal exerce um impacto importante 
na ocorrência e no tipo de malformação 
produzida. 
 
O desenvolvimento intrauterino dos 
humanos pode ser dividido em duas fases: 
 
(1) o período embrionário, que representa 
as primeiras 9 semanas de gestação; 
 
(2) o período fetal, que termina ao 
nascimento. 
• No período embrionário inicial (primeiras 3 semanas após a fertilização), um agente nocivo danifica as células o 
suficiente para causar a morte e o aborto, ou danifica apenas algumas células, presumivelmente permitindo que o 
embrião se recupere sem desenvolver defeitos. Entre a 3ª e 9ª semanas, o embrião é extremamente suscetível à 
teratogênese, e o pico de sensibilidade durante esse período ocorre entre a 4ª e 5ª semanas. Durante esse período, os 
órgãos estão sendo formados a partir das camadas de células germinativas. 
 
• O período fetal que sucede a organogênese é marcado pelo crescimento adicional e pela maturação dos órgãos, 
com uma redução acentuada da suscetibilidade aos agentes teratogênicos. Em vez disso, o feto está suscetível ao 
retardo no crescimento ou à lesão de órgãos que já estão formados. Portanto, é possível que um determinado agente 
produza malformações distintas de acordo com o momento da gestação em que ocorre a exposição. 
 
2. A relação entre os teratógenos ambientais e os defeitos genéticos intrínsecos é exemplificada pelo fato de que 
esses aspectos de dismorfogênese causados pelos agressores ambientais podem ser frequentemente recapitulados 
pelos defeitos genéticos nas vias-alvo desses teratógenos. Isto é ilustrado pelos seguintes exemplos representativos. 
 
• A ciclopamina um teratógeno vegetal, e ovelhas grávidas que se alimentam desta planta dão à luz carneiros que 
apresentam anormalidades craniofaciais graves, incluindoa holoprosencefalia e a “ciclopia” (olho único fusionado, 
justificando a origem do termo ciclopamina). Esse composto é um inibidor da via de sinalização de Hedgehog no 
embrião e, como dito anteriormente, as mutações dos genes Hedgehog estão presentes em subgrupos de pacientes 
com holoprosencefalia. 
 
• O ácido valproico é um antiepilético, reconhecido teratógeno durante a gestação. Ele interrompe a expressão de 
uma família de fatores de transcrição altamente conservados e críticos no desenvolvimento conhecidos como proteínas 
homeobox (HOX). Nos vertebrados, as proteínas HOX têm sido implicadas na formação dos membros, vértebras e 
estruturas craniofaciais. Não é de surpreender que as mutações na família dos genes HOX são responsáveis pelas 
malformações congênitas que simulam os aspectos observados na embriopatia do ácido valproico. 
 
• O ácido todo-trans-retinoico, derivado da vitamina A (retinol), é essencial para o desenvolvimento normal e a 
diferenciação, e a sua ausência durante a embriogênese resulta em um conjunto de malformações que afeta múltiplos 
sistemas e órgãos, incluindo os olhos, sistema geniturinário, sistema cardiovascular, diafragma e pulmões (efeitos da 
deficiência de vitamina A no período pós-natal). Por outro lado, a exposição excessiva ao ácido retinoico também é 
teratogênica. Os lactentes de mães tratadas com ácido retinoico para acne severa apresentam um fenótipo previsível 
(embriopatia do ácido retinoico), incluindo defeitos no SNC, cardíacos e craniofaciais, tais como a fenda labial e a 
fenda palatina. 
Este último defeito pode derivar da desregulação mediada pelo ácido retinoico da via de sinalização dos componentes 
do fator transformante do crescimento-β (TGF-β), os quais estão envolvidos na formação do palato. Camundongos 
nocaute do gene Tgfb3 desenvolvem uniformemente fenda palatina, ilustrando mais uma vez a relação funcional entre 
a exposição às substâncias teratogênicas e as vias de sinalização atuando como causa para as anomalias congênitas. 
 
Defeitos do Tubo Neural 
A falha no fechamento de uma porção do tubo neural ou a reabertura de uma região do tubo após o 
fechamento bem- sucedido pode levar a malformações que envolvem alguma combinação de tecido neural, 
meninges e osso ou tecidos moles sobrejacentes. Coletivamente, os defeitos do tubo neural são responsáveis pela 
maioria das malformações do SNC, com os defeitos mais comuns envolvendo a medula espinal. 
 
• O disrafismo espinal ou a espinha bífida pode ser um defeito ósseo assintomático (espinha bífida oculta) ou uma 
malformação grave com um segmento aplanado e desorganizado da medula espinal, associado a uma bolsa meníngea 
externa sobrejacente. 
 
• A mielomeningocele (ou meningomielocele) se refere à extensão do tecido do SNC através de um defeito na coluna 
vertebral; o termo meningocele se aplica quando existe apenas uma extrusão meníngea. As mielomeningoceles são 
mais comuns na região lombossacral. Os indivíduos afetados apresentam déficits motores e sensoriais nas 
extremidades inferiores, assim como distúrbios de controle vesical e intestinal. Elas são frequentemente complicadas 
por infecção sobreposta que se estende para a medula a partir da fina pele sobrejacente. 
 
• A encefalocele se refere a um divertículo de tecido encefálico malformado que se estende através de um defeito da 
calota craniana. Ela ocorre com mais frequência na fossa posterior, embora extensões comparáveis do encéfalo 
ocorram através da lâmina crivosa na fossa anterior (por vezes erroneamente chamada de “glioma nasal”). 
 
A frequência dos defeitos do tubo neural varia muito entre os diferentes grupos étnicos. Evidências para uma base 
genética incluem a alta taxa de concordância entre gêmeos monozigóticos. A taxa de recorrência geral para defeito do 
tubo neural em gestações subsequentes foi estimada em 4% a 5%. 
A deficiência de folato durante as primeiras semanas da gestação é um fator de risco estabelecido; as diferenças nas 
taxas de defeitos do tubo neural entre as populações podem ser atribuídas em parte aos polimorfismos de enzimas 
envolvidas no metabolismo do ácido fólico. 
A suplementação de folato pode reduzir o risco desses defeitos, porém, como normalmente o fechamento do tubo 
neural está concluído ao 28° dia do desenvolvimento embrionário (antes do reconhecimento da maioria das 
gestações), ela deve ser administrada a mulheres ao longo de sua vida fértil para ser totalmente eficaz. Não se sabe 
precisamente como a deficiência de folato aumenta o risco; há suspeita de que as causas sejam defeitos no momento 
da síntese de DNA e efeitos na metilação do DNA (um importante método epigenético de regulação gênica). 
 
A anencefalia é uma malformação da extremidade anterior do tubo neural, com ausência da maior parte do encéfalo e 
da calvária. O desenvolvimento do prosencéfalo é interrompido em torno dos 28 dias de gestação, e o que fica em seu 
lugar é a área cerebrovasculosa, um resquício aplanado do tecido encefálico desorganizado, com mistura de células 
ependimárias, do plexo coroide e meningoteliais. As estruturas da fossa posterior podem ser poupadas, dependendo 
da extensão do deficit do crânio; conforme esperado, os tratos descendentes associados às estruturas rompidas estão 
ausentes. 
 
Anomalias congênitas 
Além de responsáveis por elevada mortalidade, pré e pós-natal, as malformações do SNC são a causa mais frequente 
de encefalopatia crônica na infância. Podem ser causadas por anomalias cromossômicas (p. ex., trissomia dos 
cromossomos 13, 18, 21), por fatores ambientais (álcool, deficiência de ácido fólico, irradiação, infecções virais) ou por 
distúrbios genéticos transmitidos por herança autossômica ou ligada ao cromossomo X, recessiva ou dominante. 
 
Durante o desenvolvimento embrionário do SNC, três etapas devem ser consideradas. Esquematicamente, os 
diferentes padrões malformativos conhecidos refletem a etapa na qual incidiriam os eventos perturbadores da 
morfogênese. 
Distúrbios da neurulação (estados disráficos) 
 
O período indutivo, que ocorre nos primeiros 30 dias de gestação, 
refere-se à capacidade que uma camada germinativa tem de 
produzir modificações em outra. O mesoderma induz o ectoderma 
suprajacente a fomar a placa neural, processo que ocorre por volta 
da segunda semana. Na terceira semana, forma-se a goteira 
neural e, no 21o dia, esta se fecha, surgindo o tubo neural 
(neurulação). Este induz o mesoderma adjacente a formar os 
ossos vertebrais e do crânio. 
 
Alterações nessa fase da neurulação comprometem o fechamento 
do tubo neural e determinam os estados disráficos que 
compreendem desde a grave craniorraquisquise total até a 
assintomática espinha bífida oculta. 
 
Deficiência de ácido fólico durante a gravidez resulta em aumento 
da frequência de defeitos de fechamento do tubo neural; 
suplementação vitamínica para as gestantes reduz 
significativamente o risco dessas malformações. 
 
Craniorraquisquise total, anencefalia e mielosquise. 
São lesões incompatíveis com a vida que resultam, respectivamente, da ausência total de neurulação e do não 
fechamento anterior e posterior do tubo neural. Na anencefalia, há ausência da maior parte das estruturas encefálicas 
e dos ossos da abóbada craniana, que permanece aberta e desprovida de pele na sua parte superior. 
Aderida à base do crânio, existe massa irregular de tecido nervoso residual e vasos sanguíneos dilatados, denominada 
área cerebrovascular. Os olhos são afastados e protrusos e as órbitas prolongam-se diretamente com a base do crânio 
(aspecto de sapo). 
 
Meningoencefalocele. 
É a herniação do tecido encefálico e das meninges através de aberturas dos ossos do crânio, por distúrbios no 
fechamento anterior do tubo neural. Em 75% dos casos, são occipitais, sendo os restantes frontais ou nasais. Outras 
malformações cerebrais ou cerebelares podem estar presentes, como agenesias comissurais ou hidrocefalia (50% dos 
casos). Na síndrome de Meckel-Gruber, doença genéticade herança autossômica recessiva, há encefalocele occipital 
associada a microcefalia, arrinencefalia, rins policísticos, polidactilia e fenda palatina. 
 
Meningomielocele. 
É a herniação por defeito no fechamento da porção posterior do tubo neural. Em 80% dos casos, ocorre na região 
lombar, sendo os restantes nas regiões cervical, sacral e torácica. Em cerca de 90% das meningomieloceles lombares 
e 60% das localizadas em outras áreas, há hidrocefalia associada, fazendo parte da malformação de Arnold-Chiari; 
esta se caracteriza por deslocamento caudal do bulbo e parte inferior do cerebelo, que se projetam no interior do canal 
vertebral. Os primeiros segmentos de medula cervical, geralmente hipoplásicos, também se acham rebaixados, de 
modo que as raízes nervosas correspondentes apresentam um trajeto oblíquo para cima. 
Várias outras malformações podem estar associadas, como displasias corticais, heterotopias neuronais e deformidade 
em forma de bico da porção posterior do mesencéfalo, com fusão dos colículos inferiores. Tais alterações constituem a 
malformação de Arnold-Chiari tipo II, a mais frequente; existem outros dois tipos, caracterizados por deslocamento 
caudal restrito às tonsilas cerebelares (tipo I) e encefalocele occipitocervical (tipo III). Quando a herniação contém 
apenas meninges, seja cranial ou espinhal, denomina-se meningocele. 
 
Espinha bífida oculta. 
Trata-se de anormalidade da porção caudal do tubo neural que leva a anomalias do cone medular, do filum terminal e 
dos segmentos medulares baixos. A pele que recobre os defeitos permanece intacta. Compreende: 
 
(a) diplomielia ou diastematomielia, condição na qual a porção caudal da medula é bífida e cujos segmentos são 
separados por um esporão ósseo ou cartilaginoso ancorado na parede ventral do corpo vertebral; 
 
(b) tethered spinal cord, na qual o cone medular e o filum terminal são espessados e fixos por fibrose ao estojo 
ósseo, levando ao quadro de medula espinhal fixa; 
 
(c) lipomeningocele, que é herniação meníngea associada a lipoma; 
 
(d) anomalias ósseas, como falta de fechamento dos arcos vertebrais, vértebras fendidas etc., presentes em mais de 
80% dos casos. Em 80% dos casos de espinha bífida oculta, há alterações da pele da região sacrococcígea, como 
tufos pilosos, nevos, angiomas ou fístulas de fundo cego ou não. 
 
O fígado e os ductos biliares 
O fígado adulto normal pesa de 1.400 a 1.600g. Ele possui suprimento sanguíneo duplo, com a veia porta fornecendo 
60% a 70% do fluxo de sangue hepático e a artéria hepática fornecendo os 30% a 40% restantes. A veia porta e a 
artéria hepática entram no fígado através do hilo ou porta hepatis. No interior do fígado, os ramos das veias porta, 
artérias hepáticas e os ductos biliares seguem paralelamente nos tratos portais, ramificando-se de modo variável até 
17 a 20 ordens de ramos. 
 
A terminologia mais comum da microarquitetura hepática se baseia no modelo lobular. 
De acordo com esse modelo, o fígado é dividido em lóbulos de 1 
a 2 mm de diâmetro, que são orientados em torno dos afluentes 
terminais da veia hepática (veias hepáticas terminais), com 
tratos portais na periferia do lóbulo. 
 
Esses são muitas vezes desenhados como estruturas 
hexagonais, embora em humanos as formas sejam muito mais 
variáveis. No entanto, acaba sendo uma simplificação útil. Os 
hepatócitos vizinhos à veia hepática terminal são denominados 
como “centrolobulares”; aqueles situados próximos ao trato 
portal são “periportais”. A divisão do parênquima em zonas é um 
conceito útil, pois certos tipos de lesão hepática tendem a afetar 
preferencialmente zonas específicas. Isso resulta em parte do 
gradiente zonal de oxigenação e das atividades metabólicas. 
 
Dentro do lóbulo, os hepatócitos são organizados em lâminas ou 
“placas” anastomosantes, que se estendem dos tratos portais 
até as veias hepáticas terminais. 
 
Entre as placas trabeculares de hepatócitos estão os sinusoides vasculares. O sangue atravessa os sinusoides e 
passa para as veias hepáticas terminais por numerosos orifícios na parede da veia. Os hepatócitos são, desse modo, 
banhados nos dois lados por sangue venoso portal e arterial hepático bem misturado. 
 
Os sinusoides são revestidos por células endoteliais fenestradas. Abaixo das células endoteliais, está localizado o 
espaço de Disse, para o qual ocorre a protrusão de abundantes microvilos de hepatócitos. 
 
As células de Kupffer dispersas, do sistema mononuclear fagocítico, são anexadas à face luminal das células 
endoteliais, e células estreladas hepáticas miofibroblásticas contendo gordura são encontradas no espaço de Disse. 
Entre os hepatócitos contíguos estão os canalículos biliares, que são canais de 1 a 2 μm de diâmetro formados por 
sulcos nas membranas plasmáticas de hepatócitos situados em oposição e separados do espaço vascular por junções 
oclusivas (tight junctions). 
 
Esses canalículos drenam para os canais de Hering que, por sua vez, se conectam aos dúctulos biliares na região 
periportal. Os dúctulos se esvaziam nos ductos biliares terminais dentro dos tratos portais. Um grande número de 
linfócitos também está presente no fígado normal, contabilizando até 22% de outras células não hepatócitos. 
Aspectos Gerais da Doença Hepática 
O fígado é vulnerável a uma grande variedade de insultos metabólicos, tóxicos, microbianos, circulatórios e 
neoplásicos. As principais doenças primárias do fígado são as hepatites virais, a doença hepática gordurosa não 
alcoólica (DHGNA), a doença hepática alcoólica e o carcinoma hepatocelular (CHC). A lesão hepática também ocorre 
secundariamente em algumas das doenças mais comuns em humanos, como a insuficiência cardíaca, o câncer 
disseminado e as infecções extra-hepáticas. 
 
A enorme reserva funcional do fígado mascara o impacto clínico da lesão hepática leve, mas, com a progressão de 
doença difusa ou interrupção do fluxo biliar, as consequências da perturbação da função hepática podem causar risco 
de morte. 
 
Com exceção da insuficiência hepática aguda, a 
doença hepática é um processo insidioso no 
qual a detecção clínica e os sintomas de 
descompensação hepática podem ocorrer 
semanas, meses ou muitos anos após o início 
da lesão. 
 
As flutuações da lesão hepática podem ser 
imperceptíveis para o paciente e detectáveis 
apenas por exames laboratoriais anormais, e a 
lesão e cicatrização do fígado também podem 
ocorrer sem detecção clínica. 
 
Assim, os indivíduos com anormalidades 
hepáticas que são encaminhados para 
hepatologistas mais frequentemente 
apresentam doença hepática crônica. 
Mecanismos de Lesão e Reparo 
Hepatócitos e Respostas Parenquimatosas 
Os hepatócitos podem ser submetidos a uma série de alterações degenerativas, mas potencialmente reversíveis, tais 
como o acúmulo de gordura (esteatose) e de bilirrubina (colestase). Quando a lesão não é reversível, os hepatócitos 
morrem principalmente por dois mecanismos: necrose ou apoptose. 
Na necrose dos hepatócitos, as células sofrem tumefação devido à regulação osmótica defeituosa na membrana 
celular: o fluido flui para dentro da célula, que incha e se rompe. Mesmo antes da ruptura, formam-se bolhas na 
membrana, levando os conteúdos citoplasmáticos (sem organelas) para o compartimento extracelular. 
 
Os macrófagos se aglomeram em tais locais de lesão e marcam os locais de 
necrose dos hepatócitos, assim as células mortas se rompem e desaparecem. 
Esse tipo de lesão é o modo predominante de morte em lesões 
isquêmicas/hipóxicas e uma parte significativa da resposta ao estresse 
oxidativo. 
 
A apoptose de hepatócitos é uma forma ativa de morte celular “programada” 
que resulta em encolhimento dos hepatócitos, condensação da cromatina 
nuclear (picnose), fragmentação (cariorrexe) e fragmentação celular em corpos 
apoptóticos acidófilos. 
 
Os hepatócitos apoptóticos foram descritos com clareza pela primeira vez na 
febre amarela por William Thomas e têm sido muitas vezes chamados de 
corpúsculosde Councilman; uma vez que a apoptose ocorre em muitas 
formas de doença hepática por convenção esse epônimo fica restrito a esta 
doença. 
 
Nas configurações mais frequentes em que os hepatócitos apoptóticos são 
vistos, (p. ex., na hepatite aguda e crônica), o termo corpúsculos acidófilos é 
utilizado devido às suas características de coloração profundamente 
eosinofílica. 
 
Quando há perda generalizada do parênquima, muitas vezes há evidências de 
necrose confluente, uma perda zonal severa de hepatócitos. Isso pode ser 
observado em lesões isquêmicas ou tóxicas agudas ou na hepatite viral ou 
autoimune grave. A necrose confluente pode começar como uma zona de 
perda de hepatócitos em torno da veia central. 
 
O espaço resultante é preenchido por detritos celulares, 
macrófagos, e os remanescentes da rede de reticulina. 
 
Na necrose em ponte essa zona pode unir as veias centrais 
aos tratos portais ou tratos portais adjacentes (muitas vezes 
com uma veia central inaparente dentro da zona de lesão). 
Mesmo em doenças como a hepatite viral, em que os 
hepatócitos são os principais alvos dos ataques, as 
agressões vasculares secundárias à inflamação ou trombose 
levam à extinção do parênquima devido às grandes áreas de 
morte de hepatócitos contíguos. O processo ilustrado ocorre 
em vários tipos de doenças hepáticas nas quais há perda 
extensiva de hepatócitos e colapso da estrutura de suporte. 
A cirrose resultante é uma forma comum de doença hepática. 
 
A regeneração dos hepatócitos perdidos ocorre 
principalmente pela replicação mitótica dos hepatócitos 
adjacentes àqueles que morreram, mesmo quando há uma 
necrose confluente significativa. 
 
Os hepatócitos são bastante semelhantes às células-tronco 
na sua capacidade de continuar a replicar mesmo durante 
anos de lesão crônica, e, desse modo, a participação de 
células-tronco geralmente não é significativa no reparo do 
parênquima. 
Nas formas mais graves de insuficiência hepática aguda, há 
ativação do nicho primário de células-tronco intra-hepáticas, 
ou seja, o canal de Hering, porém a contribuição das células-
tronco para a substituição dos hepatócitos em tal cenário 
permanece incerta. No entanto, eventualmente em muitos 
indivíduos com doença crônica, os hepatócitos alcançam a 
senescência replicativa e, por isso, há uma clara evidência de 
ativação de células-tronco observada na forma de reações 
ductulares. 
Essas estruturas tipo ductos (duct like), algumas vezes sem 
luz, se desenvolvem a partir das células-tronco e contribuem 
significativamente para a restauração do parênquima. 
Curiosamente, nas doenças biliares a descendência 
“ductular” de células-tronco pode dar origem a colangiócitos. 
 
Formação e Regressão de Cicatrizes 
A principal célula envolvida na formação de cicatrizes é a célula estrelada hepática. Na sua forma de repouso, 
ela é uma célula que armazena lipídio (vitamina A). No entanto, em várias formas de lesão aguda e crônica, as 
células estreladas podem ser ativadas e convertidas em miofibroblastos altamente fibrogênicos. 
A proliferação de células estreladas hepáticas e sua ativação em 
miofibroblastos são iniciadas por uma série de alterações, que incluem o 
aumento na expressão do receptor do fator de crescimento derivado de 
plaquetas β (PDGFR-β) nas células estreladas. Ao mesmo tempo, as 
células de Kupffer e os linfócitos liberam citocinas e quimiocinas que 
modulam a expressão dos genes, nas células estreladas, envolvidos na 
fibrogênese. 
 
Essas incluem o fator transformante do crescimento-β (TGF-β) e seus 
receptores, a metaloproteinase 2 (MMP-2) e inibidores teciduais de 
metaloproteinases 1 e 2 (TIMP-1 e 2). Quando são convertidas em 
miofibroblastos, as células liberam fatores quimiotáticos e vasoativos, 
citocinas e fatores de crescimento. Os miofibroblastos são células contráteis; sua contração é estimulada pela 
endotelina-1 (ET-1). Os estímulos para ativação das células estreladas podem ter origem em diversas fontes: 
(1) inflamação crônica, com produção de citocinas inflamatórias como o fator de necrose tumoral (TNF), linfotoxina e 
interleucina-1β (IL-1β) e produtos de peroxidação lipídica; (2) produção de citocinas e quimiocinas por células de 
Kupffer, células endoteliais, hepatócitos e células epiteliais do ducto biliar; (3) em resposta a alterações da matriz 
extracelular (MEC); (4) estimulação direta das células estreladas por toxinas. Se a lesão persistir, a formação de 
cicatriz é iniciada, muitas vezes no espaço de Disse. Isso é particularmente importante em doenças hepáticas 
gordurosas alcoólicas e não alcoólicas, mas também é um mecanismo generalizado de formação de cicatrizes em 
outras formas de lesão crônica do fígado. 
As zonas de perda do parênquima se transformam em septos fibrosos densos através de uma combinação do colapso 
da reticulina subjacente a grandes áreas de perda de hepatócitos e células estreladas hepáticas ativadas. 
Eventualmente, esses septos fibrosos envolvem hepatócitos sobreviventes e regenerativos nos estágios tardios de 
doenças hepáticas crônicas, dando origem à cicatrização difusa descrita como cirrose. 
 
Outras células provavelmente contribuem significativamente para a formação de cicatrizes em diferentes aspectos, 
incluindo fibroblastos portais. Reações ductulares também desempenham um papel, tanto através da ativação e 
recrutamento de todas essas células fibrogênicas, como também, talvez, através da transição epitelialmesenquimal. 
Os papéis relativos desempenhados por essas outras células e processos são menos compreendidos. 
 
Se a lesão crônica levando à formação de cicatriz for interrompida (p. ex., eliminação da infecção pelo vírus da 
hepatite, interrupção do uso de álcool), então a ativação das células estreladas também cessa, as cicatrizes 
condensam-se, tornando-se mais densas e finas, e, em seguida, devido às metaloproteinases produzidas pelos 
hepatócitos, começam a se romper. Dessa forma, a formação da cicatriz pode ser revertida. Deve-se manter em mente 
que, em qualquer doença hepática crônica, há provavelmente áreas de progressão e regressão fibróticas, mas o 
equilíbrio na doença ativa favorece a primeira, e com a remissão da doença, a última é favorecida. 
 
Inflamação e Imunidade 
Não é nenhuma surpresa que sistemas imunes inatos e adaptativos estejam envolvidos em todos os tipos de lesão e 
reparo do fígado. Os antígenos no fígado são fagocitados por células apresentadoras de antígenos, incluindo células 
de Kupffer e células dendríticas derivadas de sangue, que os apresentam aos linfócitos. 
 
Os receptores Tolllike detectam as moléculas hospedeiras e também aquelas derivadas de invasores, tais como 
bactérias e vírus. Esses processos levam à elaboração de citocinas pró-inflamatórias, que possuem diversos efeitos 
sobre o fígado, incluindo o recrutamento de células inflamatórias, lesão hepatocelular, alterações vasculares, formação 
de cicatrizes e, talvez, até mesmo transformação maligna. A imunidade adaptativa desempenha um papel ainda mais 
importante na hepatite viral. Células antígeno-específicas e células T CD8+ estão envolvidas na erradicação das 
hepatites B e C, as principais causas de hepatite viral crônica, em grande parte, através da eliminação dos hepatócitos 
infectados. Os linfócitos, por sua vez, não só desempenham um papel destrutivo como também ajudam a induzir a 
replicação local dos hepatócitos através da secreção de citocinas. 
 
Doenças Colestáticas (ICTERÍCIA E COLESTASE) 
A bile tem duas funções principais: 
(1) a emulsificação da gordura alimentar na luz intestinal 
pela ação detergente dos sais biliares; 
(2) a eliminação de bilirrubina, excesso de colesterol, 
xenobióticos e outros produtos residuais que não são 
suficientemente hidrossolúveis para que sejam 
excretados na urina. 
A deposição tecidual da bile se torna clinicamente 
evidente como uma coloração amarela da pele e da 
esclera (icterícia e íctero, respectivamente), devida à 
retenção de bilirrubina, e como colestase,quando há 
retenção sistêmica não apenas de bilirrubina, mas 
também de outros solutos eliminados na bile. 
 
A icterícia ocorre quando há superprodução de 
bilirrubina, hepatite, ou obstrução do fluxo da bile, 
alterando o equilíbrio entre a produção e eliminação 
de bilirrubina. Para compreender a fisiopatologia da 
icterícia é importante estar inicialmente familiarizado com 
os principais aspectos da formação e do metabolismo da 
bile. O metabolismo da bilirrubina pelo fígado consiste 
em quatro eventos separados, mas inter-relacionados: a 
absorção da circulação; o armazenamento intracelular; a 
conjugação com ácido glicurônico e a excreção biliar. 
Esses são descritos a seguir. 
 
Formação da Bilirrubina e da Bile 
A bilirrubina é o produto final da degradação do heme. A 
maior parte da produção diária (0,2 a 0,3 g, 85%) é 
derivada da decomposição das hemácias senescentes 
pelo sistema mononuclear fagocítico, especialmente no 
baço, no fígado e na medula óssea. 
A maioria da bilirrubina restante (15%) é derivada do metabolismo de heme ou hemoproteínas hepáticos (p. ex., os 
citocromos P-450) e da destruição prematura de precursores eritrocitários na medula óssea. 
Qualquer que seja a fonte, a heme oxigenase intracelular converte o heme em biliverdina (etapa 1), que é 
imediatamente reduzida até bilirrubina pela biliverdina redutase. A bilirrubina formada desse modo, fora do fígado, é 
liberada e ligada à albumina sérica (etapa 2). A ligação à albumina é necessária para o transporte da bilirrubina, 
porque a bilirrubina é virtualmente insolúvel em soluções aquosas em pH fisiológico. 
 
O processamento hepático da bilirrubina envolve a captação mediada por transportador na membrana sinusoidal 
(etapa 3), conjugação com uma ou duas moléculas de ácido glicurônico pela bilirrubina uridina difosfato (UDP) 
glicuroniltransferase (UGT1A1, etapa 4) no retículo endoplasmático, e a excreção dos glicuronídeos de bilirrubina 
hidrossolúveis e atóxicos na bile. A maior parte dos glicuronídeos de bilirrubina é desconjugada na luz intestinal pelas 
β-glicuronidases bacterianas e degradada até urobilinogênio incolores (etapa 5). Os urobilinogênios e os resíduos do 
pigmento intacto são excretados primariamente nas fezes. 
 
Aproximadamente 20% dos urobilinogênios formados são reabsorvidos no íleo e no cólon, devolvidos ao fígado e 
reexcretados na bile. Uma pequena quantidade do urobilinogênio reabsorvido é excretada na urina. 
 
A enzima de conjugação hepática UGT1A1 é um produto do gene UGT1 localizado no cromossomo 2q37. Ela faz parte 
de uma família de enzimas que catalisam a glicuronidação de uma série de substratos, como hormônios esteroides, 
carcinógenos e drogas. Em humanos, UGT1A1, gerada a partir do éxon 1A do gene UGT1, é a única isoforma 
responsável pela glicuronidação da bilirrubina. Mutações em UGT1A1 causam as hiperbilirrubinemias não conjugadas 
hereditárias: a síndrome de Crigler-Najjar de tipos I e II e a síndrome de Gilbert. 
 
Dois terços dos materiais orgânicos da bile correspondem aos sais biliares, que são formados pela conjugação de 
ácidos biliares com taurina ou glicina. Os ácidos biliares, os principais produtos do catabolismo do colesterol, 
constituem uma família de esteróis hidrossolúveis com cadeias laterais carboxiladas. 
Os ácidos biliares humanos primários são o ácido cólico e o ácido quenodesoxicólico. Os ácidos biliares nos sais 
biliares são detergentes altamente eficazes. Seu principal papel fisiológico é a solubilização de lipídios insolúveis em 
água secretados na bile pelos hepatócitos e também a solubilização de lipídios alimentares na luz intestinal. Noventa e 
cinco por cento dos ácidos biliares secretados, conjugados ou não conjugados, são reabsorvidos da luz intestinal e 
recirculam para o fígado (circulação êntero-hepática), ajudando, assim, a manter um grande pool endógeno de ácidos 
biliares para fins digestivos e excretores. 
 
Fisiopatologia da Icterícia 
Tanto a bilirrubina não conjugada quanto a bilirrubina conjugada (glicuronídeos de bilirrubina) podem sofrer acúmulo 
sistêmico. Existem duas diferenças fisiopatológicas importantes entre as duas formas de bilirrubina. 
 
A bilirrubina não conjugada é praticamente insolúvel em água em pH fisiológico e existe na forma de complexos 
estáveis com albumina sérica. Essa forma não pode ser excretada na urina, mesmo que os níveis sanguíneos estejam 
elevados. Normalmente, uma quantidade muito pequena de bilirrubina não conjugada está presente como um ânion 
livre de albumina no plasma. Essa fração de bilirrubina não ligada pode se difundir para os tecidos, particularmente o 
cérebro em lactentes, e produzir lesão tóxica. A fração plasmática não ligada pode aumentar na doença hemolítica 
severa ou quando medicamentos deslocam a bilirrubina da albumina. 
 
Consequentemente, a doença hemolítica do recém-nascido (eritroblastose fetal) pode levar ao acúmulo de bilirrubina 
não conjugada no cérebro, o que pode causar uma lesão neurológica grave, conhecida como kernicterus. 
 
Em contraste, a bilirrubina conjugada é hidrossolúvel, atóxica e está ligada apenas frouxamente à albumina. Em virtude 
de sua solubilidade e fraca associação com a albumina, o excesso de bilirrubina conjugada no plasma pode ser 
excretado na urina. 
Os níveis séricos de bilirrubina no adulto 
normal variam entre 0,3 e 1,2 mg/dL, e a taxa 
de produção sistêmica de bilirrubina é igual 
às taxas de captação hepática, conjugação e 
excreção biliar. A icterícia torna-se evidente 
quando os níveis séricos de bilirrubina 
aumentam acima de 2 a 2,5 mg/dL; níveis de 
até 30 a 40 mg/dL podem ocorrer com uma 
doença severa. 
 
Embora mais de um mecanismo possa estar 
operando, em geral um deles predomina; 
portanto, o conhecimento da principal forma 
de bilirrubina plasmática é útil para avaliar as 
possíveis causas da hiperbilirrubinemia. 
As duas condições a seguir resultam de defeitos específicos no metabolismo hepatocelular da bilirrubina. 
 
Icterícia Neonatal 
Uma vez que o maquinário hepático para conjugação e excreção da bilirrubina não amadurece completamente até 
cerca de 2 semanas de idade, quase todo recém-nascido desenvolve uma hiperbilirrubinemia não conjugada leve e 
transitória, conhecida como icterícia neonatal ou icterícia fisiológica do recém-nascido. Essa pode ser exacerbada pela 
amamentação, como resultado da presença, no leite materno, de enzimas que desconjugam a bilirrubina. Entretanto, 
uma icterícia que persiste no recém-nascido é anormal. 
Hiperbilirrubinemias Hereditárias 
Múltiplas mutações genéticas podem 
causar hiperbilirrubinemia hereditária. 
Por exemplo, a enzima de 
conjugação hepática UGT1A1 é um 
produto do gene UGT1A1 localizado 
no cromossomo 2q37. 
 
Ela faz parte de uma família de 
enzimas que catalisam a 
glicuronidação de uma série de 
substratos, como hormônios 
esteroides, carcinógenos e fármacos. 
 
Em humanos, a UGT1A1, gerada a partir do gene UGT1A1, é a única isoforma responsável pela glicuronidação da 
bilirrubina. Mutações em UGT1A1 causam as hiperbilirrubinemia não conjugadas hereditárias: a síndrome de Crigler-
Najjar tipos I e II e a síndrome de Gilbert. A síndrome de Crigler-Najjar tipo 1 é causada pela deficiência grave de 
UGT1A1 e é fatal perto da época do nascimento, enquanto na Crigler-Najjar tipo II e na síndrome de Gilbert há alguma 
atividade de UGT1A1 e os fenótipos são muito mais leves. 
Em contraste, a síndrome de Dubin-Johnson e a síndrome de Rotor resultam de outros defeitos que levam à 
hiperbilirrubinemia conjugada. Ambas são distúrbios autossômicos recessivos e inócuos. 
 
A síndrome de Crigler-Najjar de tipo II é um distúrbio menos severo e não fatal, no qual a atividade da enzima 
UGT1A1 está grandemente reduzida e a enzima é capaz apenas de formar bilirrubina monoglicuronidada. Ao contrário 
da síndrome de Crigler-Najjar de tipo I, a única consequência significativa é a pele extraordinariamente amarela. O 
tratamento com fenobarbital pode melhorar aglicuronidação da bilirrubina pela indução de hipertrofia do retículo 
plasmático hepatocelular. 
 
A síndrome de Gilbert é uma condição hereditária, relativamente comum, benigna, que se manifesta por 
hiperbilirrubinemia leve, flutuante, na ausência de hemólise ou doença hepática. Afeta 3% a 10% da população dos 
EUA. Na síndrome de Gilbert, a atividade de glicuronidação da bilirrubina hepática corresponde a aproximadamente 
30% do normal, uma redução menos severa que nas síndromes de Crigler-Najjar. 
 
Na maioria dos pacientes, ela é causada pela inserção homozigótica de duas bases adicionais na região promotora 5′ 
do gene de UGT1, provocando redução da transcrição. A hiperbilirrubinemia leve pode não ser descoberta por muitos 
anos e não está associada a perturbações funcionais. Quando detectada na adolescência ou na vida adulta, 
tipicamente ocorre em associação com um estresse, como uma doença intercorrente, exercício extenuante ou jejum. 
A síndrome de Gilbert em si não tem consequências clínicas, com exceção da ansiedade que um portador de icterícia 
possa, justificavelmente, sofrer com esta condição inócua sob outros aspectos. Contudo, indivíduos que apresentam a 
síndrome de Gilbert podem ser mais susceptíveis aos efeitos adversos de drogas metabolizadas por UGT1A1. 
 
A síndrome de Dubin-Johnson é um distúrbio autossômico recessivo caracterizado por hiperbilirrubinemia conjugada 
crônica. É causada por um defeito na excreção hepatocelular de glicuronídeos de bilirrubina pela membrana 
canalicular. A base molecular desta síndrome é a ausência da proteína canalicular, a proteína associada à resistência 
a múltiplos medicamentos 2, que é responsável pelo transporte dos glicuronídeos de bilirrubina e ânions orgânicos 
relacionados para a bile. 
 
O fígado exibe uma pigmentação escura devida a grânulos pigmentados grosseiros no citoplasma dos hepatócitos. A 
microscopia eletrônica revela que o pigmento está localizado nos lisossomos: ele parece ser composto por polímeros 
de metabólitos de epinefrina. O fígado é normal sob outros aspectos. Com exceção de uma icterícia crônica ou 
recorrente de intensidade flutuante, a maioria dos pacientes é assintomática e tem uma expectativa de vida normal. 
 
A síndrome de Rotor é uma forma rara de hiperbilirrubinemia conjugada assintomática associada a múltiplos defeitos 
na captação hepatocelular e excreção dos pigmentos de bilirrubina. 
 
A base molecular precisa desta síndrome é desconhecida. O fígado é morfologicamente normal. Como na síndrome de 
Dubin-Johnson, pacientes com a síndrome de Rotor apresentam icterícia, mas têm vida normal sob outros aspectos. 
Colestase 
A colestase é causada por defeitos na formação de bile e no fluxo biliar, originando o acúmulo de pigmento 
biliar no parênquima hepático. Ela pode ser causada pela obstrução extra-hepática ou intra-hepática dos 
canais biliares, ou por defeitos na secreção biliar dos hepatócitos. 
Os pacientes podem apresentar icterícia, prurido, xantomas cutâneos (acúmulo focal 
de colesterol) ou sintomas relacionados à má absorção intestinal, incluindo 
deficiências nutricionais das vitaminas lipossolúveis A, D ou K. Um achado 
laboratorial característico é a elevação dos níveis séricos de fosfatase alcalina e γ-
glutamil transpeptidase (GGT), enzimas presentes nas membranas apicais 
(canaliculares) de hepatócitos e células epiteliais do ducto biliar. 
 
Morfologia: Os aspectos morfológicos da colestase dependem de sua severidade, 
duração e causa subjacente. Uma característica comum, tanto à colestase obstrutiva 
quanto à não obstrutiva, é o acúmulo de pigmento biliar no interior do parênquima 
hepático. Tampões verde-acastanhados alongados de bile são visíveis nos 
canalículos biliares dilatados. 
 
A ruptura dos canalículos leva ao extravasamento de bile, que é rapidamente 
fagocitada pelas células de Kupffer. Gotículas de pigmento biliar também se 
acumulam nos hepatócitos, que podem assumir uma aparência fina, espumosa, 
conhecida como “degeneração plumosa”. 
 
Obstrução dos Grandes Ductos Biliares 
A causa mais comum de obstrução dos ductos biliares em adultos é a colelitíase extra-hepática (cálculos de 
vesícula), seguida por malignidades da árvore biliar ou da cabeça do pâncreas e estenoses resultantes de 
procedimentos cirúrgicos prévios. As condições obstrutivas em crianças incluem a atresia biliar, a fibrose 
cística, cistos do colédoco e síndromes nas quais há ductos biliares intra-hepáticos insuficientes. 
Os aspectos morfológicos iniciais da colestase (ver adiante) são completamente reversíveis com a correção da 
obstrução. Uma obstrução subtotal ou intermitente pode provocar colangite ascendente, uma infecção bacteriana 
secundária da árvore biliar que agrava a lesão inflamatória. Organismos entéricos como coliformes e enterococos são 
agressores comuns. A colangite geralmente se apresenta com febre, calafrios, dor abdominal e icterícia. A forma mais 
severa de colangite é a colangite supurativa, na qual uma bile purulenta preenche e distende os ductos biliares. Como 
a sepse, mais do que a colestase, tende a dominar esse processo potencialmente grave, a avaliação diagnóstica e a 
intervenção imediata são imperativas. 
 
Morfologia 
A obstrução biliar aguda, seja intra- ou extra-hepática, causa 
distensão dos ductos e dúctulos biliares retrógrados, que muitas 
vezes ficam dilatados. Além disso, ductos biliares proliferam na 
interface portalparênquima, acompanhados de edema estromal e 
neutrófilos infiltrantes. 
Esses dúctulos labirínticos reabsorvem os sais biliares secretados, 
para proteger os ductos biliares subsequentes, obstruídos, de sua 
ação detergente tóxica. De fato, a marca histológica de colangite 
ascendente é o influxo desses neutrófilos periductulares 
diretamente no epitélio e na luz do ducto biliar. 
 
Uma inflamação secundária não tratada, resultante da obstrução 
biliar crônica e reações ductulares, inicia a fibrose periportal, 
eventualmente causando formação de cicatrizes hepáticas e de 
nódulos e gerando cirrose biliar secundária ou obstrutiva. 
 
As características da colestase no parênquima podem ser graves, 
com extensa degeneração plumosa de hepatócitos da região 
periportal, balonização citoplasmática, frequentemente com corpos 
de Mallory-Denk (diferentes daqueles na doença hepática induzida 
pelo álcool e na doença hepática gordurosa não alcoólica por sua 
predominância periportal), e formação de infartos biliares a partir do 
efeito de detergente da bile extravasada. Contudo, após a formação 
dos nódulos regenerativos, a estase biliar pode se tornar menos 
evidente. 
 
A colangite ascendente parece estar sobreposta também nesse 
processo crônico, às vezes desencadeando insuficiência 
hepática aguda crônica. 
Uma vez que a obstrução biliar extra-hepática 
frequentemente é passível de alívio cirúrgico, o 
diagnóstico rápido e correto é imperativo. 
Em contraste, a colestase derivada de doenças da 
árvore biliar intra-hepática ou de insuficiência 
secretora hepatocelular (coletivamente conhecidas 
como colestase intra-hepática) não se beneficia com 
a cirurgia (com exceção de transplante), e a condição 
do paciente pode ser agravada por um procedimento 
cirúrgico. Portanto, existe certa urgência em fazer um 
diagnóstico correto da causa de icterícia e colestase. 
 
Colestase da Sepse 
A sepse pode afetar o fígado através de vários mecanismos: 
(1) por meio de efeitos diretos de infecção bacteriana intra-hepática (p. ex., a formação de abscessos ou colangite 
bacteriana); 
(2) isquemia relativa à hipotensão causada por sepse (particularmente quando o fígado é cirrótico); 
(3) em resposta a produtos microbianos circulantes. 
Esse último é mais suscetível de conduzir à colestase da sepse, 
particularmente quando a infecção sistêmica é devida a organismos 
Gram-negativos. A forma mais comum é a colestase canalicular, 
com tampões biliares dentro de canalículos predominantemente 
centrolobulares. Essa entidade pode ser associadacom as células 
de Kupffer ativadas e inflamação portal leve, porém a necrose dos 
hepatócitos é insuficiente ou ausente. 
A colestase ductular é uma descoberta mais ameaçadora, na qual 
canais de Hering dilatados e ductos biliares na interface de tratos 
portais e parênquima se tornam dilatados e contêm tampões biliares 
óbvios. Essa alteração, que não é uma característica típica de 
obstrução biliar, apesar do surgimento da bile em grandes dúctulos 
dilatados, muitas vezes acompanha ou mesmo precede o 
desenvolvimento de choque séptico. 
 
Hepatolitíase Primária 
A hepatolitíase é um distúrbio da formação de cálculos biliares intra-hepáticos, que leva a repetidas crises de 
colangite ascendente, destruição inflamatória progressiva do parênquima hepático e predisposição à 
neoplasia biliar. A doença tem alta prevalência na Ásia Oriental, mas em outras regiões é rara, essa doença era 
conhecida como colangite piogênica recorrente, focando em seus achados clínicos mais comuns, e como colangite 
oriental com base na sua predileção étnica, porém a doença subjacente é uma de formação de cálculos, daí o nome 
atualmente aceito, hepatolitíase. Existem diferenças regionais quanto à composição dos cálculos, mas as 
consequências são praticamente as mesmas. 
 
Morfologia 
A hepatolitíase causa cálculos de bilirrubinato de cálcio pigmentado nos ductos biliares intra-hepáticos distendidos. 
Os ductos apresentam inflamação crônica, fibrose mural e hiperplasia das glândulas peribiliares, sempre na ausência 
de obstrução do ducto extra-hepático. A displasia biliar pode ser observada e pode evoluir para colangiocarcinoma 
invasivo. 
 
Aspectos Clínicos 
Os pacientes podem apresentar episódios repetidos de colangite devido a infecções 
secundárias dos ductos envolvidos, caracterizadas por febre e dor abdominal. Devido 
às repetidas crises de inflamação, colapso do parênquima e formação de cicatrizes, a 
doença às vezes se apresenta como uma lesão pseudotumoral confundida com 
malignidade e é, portanto, às vezes, diagnosticada na ressecção. Essa doença parece 
aumentar o risco de colangiocarcinoma por mecanismos desconhecidos. 
 
Colestase Neonatal 
A hiperbilirrubinemia conjugada prolongada no recém-nascido, conhecida como 
colestase neonatal, afeta aproximadamente um a cada 2.500 nascimentos. Como 
a icterícia fisiológica de recém-nascidos diminui em 2 semanas, crianças que têm 
icterícia 14-21 dias após o nascimento devem ser avaliadas para colestase neonatal. 
As princi pais causas são 
(1) colangiopatias, primariamente atresia biliar (ver adiante), 
(2) uma variedade de distúrbios que causam hiperbilirrubinemia conjugada no recém-
nascido, coletivamente chamados de hepatite neonatal. 
A hepatite neonatal não é uma entidade específica, nem representa distúrbios necessariamente inflamatórios. Em vez 
disso, a descoberta de colestase neonatal deve evocar uma pesquisa diligente para doenças hepática infecciosas, 
tóxicas e metabólicas reconhecidas. Com maior conscientização sobre a etiologia e melhores ferramentas de 
diagnóstico, a hepatite neonatal idiopática constitui apenas de 10% a 15% dos casos de hepatite neonatal. 
 
A diferenciação de atresia biliar da colestase neonatal não obstrutiva é bem importante, uma vez que o tratamento 
definitivo da atresia biliar requer intervenção cirúrgica (procedimento de Kasai), enquanto a cirurgia pode afetar 
adversamente o curso clínico de uma criança com outros distúrbios. Felizmente, a discriminação pode ser efetuada 
pelos dados clínicos em aproximadamente 90% dos casos, sem biópsia hepática. Em 10% dos casos, a biópsia 
hepática pode ser crítica para distinguir a hepatite neonatal de uma colangiopatia identificável. Os lactentes afetados 
apresentam icterícia, urina escura, fezes claras ou acólicas e hepatomegalia. Graus variáveis de disfunção hepática 
sintética, tal como a hipoprotrombinemia, podem estar presentes. 
 
Morfologia 
As características morfológicas da hepatite neonatal incluem desorganização 
lobular, com necrose e apoptose de células hepáticas focais. Há transformação 
de células gigantes panlobulares dos hepatócitos; colestase hepatocelular e 
canalicular proeminente; infiltrado mononuclear leve das áreas portais; alterações 
reativas nas células de Kupffer e hematopoiese extramedular. Esse padrão de 
lesão predominantemente parenquimatosa pode misturar-se imperceptivelmente 
a um padrão de lesão ductal, com reação ductular e fibrose dos tratos portais. 
Nesses casos, a distinção de uma atresia biliar obstrutiva pode ser difícil. 
 
. 
Atresia Biliar 
A atresia biliar é definida como uma obstrução completa ou parcial da luz da árvore biliar extra-hepática nos 3 
primeiros meses de vida. Ela é um dos principais contribuintes para a colestase neonatal, digna de menção especial, 
e que representa um terço dos lactentes com colestase neonatal. Embora a definição para a doença seja baseada na 
obstrução biliar extra-hepática, fibrose e inflamação progressivas não se restringem necessariamente a esses locais; 
em alguns pacientes há também a perda progressiva de ductos intra-hepáticos. A atresia biliar é a causa mais 
frequente de morte por doenças hepáticas na primeira infância e é responsável por 50% a 60% das crianças 
encaminhadas para transplante de fígado. 
 
Patogenia 
Duas formas principais de atresia biliar são reconhecidas, com base no suposto momento de obliteração luminal. 
A forma fetal representa até 20% dos casos e está comumente associada a outras anomalias resultantes do 
estabelecimento ineficiente da lateralidade de órgãos torácicos e abdominais durante o desenvolvimento. 
Esses incluem má rotação (situs inversus) das vísceras abdominais, veia cava inferior interrompida, poliesplenia e 
doença cardíaca congênita. A causa presumida é o desenvolvimento intrauterino aberrante da árvore biliar 
extrahepática. 
Muito mais comum é a forma perinatal de atresia biliar, na qual uma árvore biliar com desenvolvimento supostamente 
normal é destruída após o parto. A etiologia da atresia biliar perinatal permanece desconhecida; a infecção viral e as 
reações autoimunes são possíveis causas. Reovírus, rotavírus e citomegalovírus foram implicados em alguns casos. A 
atresia biliar com malformações de órgãos tem base genética. 
 
Morfologia 
As características predominantes da atresia biliar incluem inflamação e estenose fibrosante dos ductos biliares 
hepáticos ou comuns; em alguns pacientes, a inflamação periductular também progride nos ductos biliares intra-
hepáticos, levando ocasionalmente à destruição progressiva da árvore biliar intra-hepática. Na biópsia hepática, as 
características floridas da obstrução biliar extra-hepática, conforme descritas, são evidentes em cerca de dois terços 
dos casos. No restante, a destruição inflamatória dos ductos intra-hepáticos leva à escassez de ductos, muitas vezes 
sem o acompanhamento de reações ductulares, edema e neutrófilos característicos da obstrução. Quando a atresia 
biliar não é reconhecida ou não é corrigida, a cirrose se desenvolve dentro de 3 a 6 meses após o nascimento. 
 
Existe uma variabilidade considerável na anatomia da atresia biliar. Quando a doença é limitada ao ducto comum (tipo 
I) ou aos ductos biliares hepáticos esquerdo e/ou direito (tipo II), a doença pode ser corrigida cirurgicamente 
(procedimento de Kasai). Infelizmente, 90% dos pacientes apresentam atresia biliar tipo III, na qual também ocorre 
obstrução dos ductos biliares na porta hepatis ou acima dela. Esses casos não podem ser corrigidos, uma vez que não 
existem ductos biliares patentes passíveis de anastomose cirúrgica. Além disso, na maioria dos pacientes, os ductos 
biliares no interior do fígado inicialmente estão patentes, mas, em seguida, são progressivamente destruídos. 
 
Aspectos Clínicos 
Lactentes com atresia biliar apresentam colestase neonatal, mas exibem peso normal ao nascimento e ganho de peso 
pós-parto. Observa-se uma ligeira preponderância em mulheres. Fezes inicialmente normaisse alteram para fezes 
acólicas à medida que a doença evolui. 
No momento da apresentação, os valores de bilirrubina sérica geralmente estão na faixa de 6 a 12 mg/dL, com níveis 
apenas moderadamente elevados de aminotransferases e fosfatase alcalina. O sucesso da ressecção cirúrgica e 
derivação da árvore biliar é limitado pela colangite ascendente e/ou progressão intra-hepática da doença. O transplante 
de fígado continua sendo a principal esperança de salvação nesses pacientes jovens. Sem intervenção cirúrgica, a 
morte geralmente ocorre dentro de 2 anos após o nascimento. 
 
COLESTASE NEONATAL 
A hiperbilirrubinemia conjugada prolongada no recém-nascido, chamada de colestase neonatal, afeta 
aproximadamente 1 a cada 2.500 nativivos. 
 
As principais condições causadoras são: 
(1) colangiopatias, primariamente atresia biliar (discutida adiante), 
(2) uma variedade de distúrbios que causam hiperbilirrubinemia conjugada no recém-nascido, coletivamente referidos 
como hepatite neonatal. 
 
A colestase e a hepatite neonatal não são entidades específicas, nem representam distúrbios necessariamente 
inflamatórios. Pelo contrário, o achado de uma “colestase neonatal” deve estimular a pesquisa cuidadosa de doenças 
hepáticas tóxicas, metabólicas e infecciosas reconhecíveis. 
 
Quando as causas identificáveis tiverem sido excluídas, resta a síndrome da hepatite neonatal “idiopática”, que exibe 
uma sobreposição clínica considerável com a atresia biliar. Apesar da longa lista de distúrbios associados à colestase 
neonatal, a maioria é bastante rara. 
 
A hepatite neonatal “idiopática” representa até 50% dos casos, a atresia biliar representa outros 20% e a deficiência de 
α1-antitripsina representa 15%. A diferenciação de atresia biliar da colestase neonatal não obstrutiva tem grande 
importância, uma vez que o tratamento definitivo da atresia biliar requer intervenção cirúrgica (procedimento de Kasai), 
enquanto a cirurgia pode afetar adversamente o curso clínico de uma criança com outros distúrbios. 
 
Felizmente, a discriminação pode ser efetuada pelos dados clínicos em aproximadamente 90% dos casos, com ou sem 
biópsia hepática. Os lactentes afetados apresentam icterícia, urina escura, fezes claras ou acólicas e hepatomegalia. 
Graus variáveis de disfunção sintética hepática podem ser identificados, como a hipoprotrombinemia. Portanto, a 
biópsia hepática é crítica para distinguir a hepatite neonatal de uma colangiopatia identificável. 
 
Morfologia. Os aspectos morfológicos da hepatite neonatal incluem desorganização lobular com apoptose de células 
hepáticas e necrose focal e transformação panlobular de hepatócitos em células gigantes, colestase hepatocelular e 
canalicular proeminente, infiltração mononuclear leve das áreas portais, alterações reativas nas células de Kupffer e 
hematopoiese extramedular. 
 
Este padrão de lesão predominantemente parenquimatosa pode misturar-se imperceptivelmente a um padrão de lesão 
ductal, com proliferação ductular biliar e fibrose dos tratos portais. Nesses casos, a distinção de uma atresia biliar 
obstrutiva pode ser difícil. 
 
Kernicterus 
Kernicterus (icterícia nuclear; do alemão Kern = núcleo) é o dano cerebral provocado por aumento de bilirrubina não 
conjugada no sangue. A causa mais comum é hemólise excessiva por incompatibilidade Rh ou ABO, como ocorre na 
eritroblastose fetal; nesse caso, o excesso de bilirrubina não consegue ser conjugado no fígado pela enzima UDP-
glicuroniltransferase. 
 
Outras causas são deficiência da glicose-6-fosfato desidrogenase, que leva a anemia hemolítica grave, e deficiência 
congênita da enzima UDP-glicuronil-transferase, como ocorre na síndrome de Crigler-Najjar. Lesão cerebral ocorre em 
recém-nascidos, prematuros e/ou com acidose e hipoxemia, quando os níveis plasmáticos de bilirrubina não conjugada 
excedem a 30 mg%, permitindo que atravesse a barreira hematoencefálica ainda não completamente desenvolvida ou 
lesada por agressão hipóxico-isquêmica. 
As causas da seletividade de certas estruturas do SNC ao efeito tóxico da bilirrubina e seu mecanismo patogenético 
permanecem ainda parcialmente desconhecidos. Admite-se que a lesão neuronal depende de mecanismo excitotóxico 
mediado pelo receptor N-metil-D-aspartato. 
Observa-se coloração amarelo-ovo em certas áreas, principalmente no globo pálido, núcleo subtalâmico, hipocampo, 
núcleos cranianos pontinos, oliva bulbar e núcleo denteado. 
 
Histologicamente, nos casos agudos, as lesões são pouco evidentes, podendo-se observar, ocasionalmente, neurônios 
picnóticos e com cromatólise. 
Nas lesões subagudas ou crônicas, há perda neuronal nos núcleos afetados e gliose reativa. 
 
A ameaça mais séria na hidropisia fetal é o dano do SNC, conhecido como kernicterus. 
 
O cérebro afetado apresenta-se aumentado e edemaciado e, quando seccionado, tem uma coloração amarelo 
brilhante, particularmente nos núcleos basais, tálamo, cerebelo, massa cinzenta cerebral e medula espinal. 
 
O nível preciso de bilirrubina que induz o kernicterus é imprevisível, porém 
o dano neural usualmente requer um nível de bilirrubina no sangue maior 
do que 20 mg/dL em recém-nascidos a termo; nos neonatos prematuros 
este limiar pode ser consideravelmente menor. 
 
Kernicterus. Observe a coloração amarelada do parênquima cerebral 
devido ao acúmulo de bilirrubina, a qual é mais proeminente nos núcleos 
da base profundos relacionados aos ventrículos. 
 
 
Degenerações 
Degeneração é a lesão reversível secundária a alterações bioquímicas que resultam em acúmulo de substâncias no 
interior de células. Morfologicamente, uma degeneração aparece como deposição (ou acúmulo) de substâncias em 
células. Quando a substância acumulada é um pigmento, a lesão é estudada à parte, entre as pigmentações. 
 
Tomando-se por base a composição química das células (água, eletrólitos, lipídeos, carboidratos e proteínas), as 
degenerações são agrupadas de acordo com a natureza da substância acumulada. Por esse critério, as degenerações 
são classificadas em: 
(1) degenerações por acúmulo de água e eletrólitos – o exemplo clássico é o da degeneração hidrópica; 
(2) degenerações por acúmulo de proteínas – as mais importantes são as degenerações hialina e mucoide; 
(3) degenerações por acúmulo de lipídeos – as de maior interesse são a esteatose e as lipidoses; 
(4) degenerações por acúmulo de carboidratos. 
 
Na maioria dos casos, o acúmulo de carboidratos em células deve-se a deficiências de enzimas responsáveis por sua 
metabolização – glicogenoses e mucopolissacaridoses são os exemplos principais. 
 
Degeneração hidrópica 
Degeneração hidrópica é a lesão celular reversível caracterizada por acúmulo de água e eletrólitos no interior de 
células, tornando-as tumefeitas, aumentadas de volume. Trata-se da lesão não letal mais comum diante dos mais 
variados tipos de agressão, independentemente da natureza (física, química ou biológica) do agente agressor. 
 
Degeneração hidrópica é provocada por distúrbios no equilíbrio hidroeletrolítico que resultam em retenção de eletrólitos 
e água em células. O trânsito de eletrólitos através de membranas (citoplasmática e de organelas) depende de 
mecanismos de transporte feito por canais iônicos descritos anteriormente; são as chamadas bombas eletrolíticas, que 
são capazes de transportar eletrólitos contra um gradiente de concentração e de manter constantes as concentrações 
desses eletrólitos no interior dos vários compartimentos celulares. 
Para seu funcionamento adequado, algumas bombas eletrolíticas dependem de energia na forma de ATP; outras, que 
não gastam ATP, dependem da estrutura da membrana e da integridade das proteínas que formam o complexo 
enzimático da bomba. 
 
Desse modo, uma agressão pode diminuir o funcionamento da bomba eletrolítica quando: 
(1) altera a produção ou o consumo de ATP; 
(2) interfere com a integridade de membranas; 
(3) modifica a atividade de uma ou mais moléculas que formam a bomba. 
Degeneração hidrópica, portanto,