Cirrose hepática

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Cirrose 
Cirrose hepática é um processo patológico irreversível 
do parênquima hepático caracterizado por (1) fibrose 
hepática em ponte, com formação de shunts vascula-
res no interior de focos fibróticos e (2) rearranjo da 
arquitetura lobular nos chamados nódulos de regene-
ração, desprovidos de comunicação com uma veia 
centrolobular. É a resposta comum do parênquima 
hepático a qualquer estímulo lesivo persistente, repre-
sentado geralmente por inflamação e necrose hepatoci-
tária. 
Panorama geral da doença 
Os sinusoides conduzem o sangue da circulação porta 
e sistêmica (ramos da veia porta e artéria hepática pre-
sentes nos espaços porta) para a veia centrolobular 
(pertencente ao sistema cava). Durante a passagem, 
substâncias provenientes do sangue são captadas pelos 
hepatócitos para serem metabolizadas. A difusão do 
metabólito através do espaço de Disse até os hepatóci-
tos depende de duas características dos sinusoides: (1) 
eles são altamente fenestrados, o que permite a passa-
gem de moléculas grandes (p. ex., albumina) e (2) são 
desprovidos de membrana basal, fato esse que tam-
bém facilita o transporte de moléculas para fora do 
vaso. O espaço de Disse, que fica entre o sinusoides e 
o hepatócito, representa o interstício lobular, e contém 
as células mais importantes para a gênese da cirrose 
hepática – as células estreladas ou células de Ito. 
 
 
As células estreladas normalmente apresentam uma 
baixa atividade metabólica, e têm como função pri-
mordial de armazenar retinoides e vitamina A. Entre-
tanto, em resposta a certos estímulos (p. ex., atividade 
inflamatória crônica no parênquima), podem se trans-
formar em células altamente capazes de sintetizar ma-
triz extracelular (em particular colágeno tipo I e III), 
transformação essa induzida por efeitos parácrinos de 
citocinas pró-inflamatórias secretadas pelas células de 
Kupffer ativadas e células do sistema imunológico. 
A deposição de fibras colágenas no espaço de Disse 
leva ao fenômeno de capilarização dos sinusoides, 
quando uma camada de colágeno pouco permeável 
oblitera as fenestras e impede o contato das substâncias 
que ali circulam com os hepatócitos (inclusive fazendo 
desaparecer as microvilosidades na membrana do he-
patócito). Com isso, a capacidade de função hepática 
vai se tornando progressivamente comprometida. A 
capilarização dos sinusoides também reduz seu calibre 
e elasticidade, o que aumenta a resistência vascular 
intra-hepática (fato esse importante para a gênese da 
hipertensão porta). Além disso, as próprias células 
estreladas adquirem capacidade contrátil (tornando-se 
miofibroblastos), o que reduz ainda mais o diâmetro 
sinusoidal. 
O processo de deposição de fibras colágenas e conse-
quente capilarização dos sinusoides, em meio a seg-
mentos de necrose hepatocitária, é denominada fibrose 
em ponte (porta-centro). O fluxo sanguíneo passa por 
dentro dessas traves fibróticas sem entrar em contato 
com as placas de hepatócitos, em uma espécie de shunt 
intra-hepático, indo diretamente dos espaços-porta 
para as veias centrolobulares. Como existe uma doença 
hepática crônica, com atividade necroinflamatória 
persistente, os ciclos de necrose, fibrose e regeneração 
celular continuam se alternando, até que a regeneração 
hepatocitária fique restrita aos espaços formados entre 
as diversas traves fibróticas interligadas, originando os 
nódulos de regeneração. 
Ao contrário dos lóbulos hepáticos normais, onde as 
placas de hepatócitos e a rede de sinusoides são rigoro-
samente coordenadas, de modo a fazer o sangue fluir 
de forma centrípeta (em direção à veia centrolobular), 
os nódulos de regeneração são constituídos por uma 
massa de hepatócitos desprovida de funcionalidade, 
uma vez que tais nódulos não possuem relação com 
uma veia centrolobular. Assim, os nódulos represen-
tam uma tentativa frustrada do fígado em reestabelecer 
sua citoarquitetura funcional em meio à fibrose secun-
dária ao processo necroinflamatório crônico. 
 
 
Patogenia 
Três processos são essenciais para a patogenia da cir-
rose: morte dos hepatócitos, deposição de matriz 
extracelular (MEC) e reorganização vascular. 
No fígado normal, a MEC consistindo em fibras cola-
genosas intersticiais (tipo I, III, V e XI) está presente 
somente na cápsula hepática nos tratos portais e ao 
redor das veias centrais. De forma distinta na cirrose, 
os colágenos tipo I e III e outros componentes da MEC 
são depositadas no espaço de Disse. 
A principal fonte de colágeno na cirrose são as células 
estreladas perissinusoidais que ocupam o espaço de 
Disse. Apesar de funcionarem normalmente como 
depósito de retinoides, durante o desenvolvimento da 
fibrose, elas são ativadas e transformadas em miofi-
broblastos. O estímulo para a ativação das células 
estreladas e para a produção de colágeno inclui espé-
cies reativas de oxigênio, fatores de crescimento e 
citocinas, como fator de necrose tumoral (TNF), inter-
leucina 1 (IL-1) e linfotoxinas, que podem ser produ-
zidas por hepatócitos lesionados ou células de Kupffer 
ativadas e pelas células endoteliais sinusoidais. As 
células estreladas ativadas produzem fatores de cres-
cimento, citocinas e quimiocinas que podem estimular 
a sua própria proliferação e síntese de colágeno - parti-
cularmente o fator de transformação do crescimento 
β (TGF-β). Durante o curso de uma doença hepática 
crônica, a fibrose é um processo dinâmico que envolve 
a síntese, deposição e reabsorção de componentes da 
MEC, modulados pelo equilíbrio entre metaloproteases 
e inibidores teciduais de metaloproteases. Dessa forma, 
mesmo em estágio avançado, se o processo da doença 
for alterado ou eliminado, pode ocorrer remodelamen-
to significativo e talvez até restauração da função he-
pática (regressão cirrótica). 
Lesões e modificações vasculares também interferem 
no processo de remodelamento hepático. A inflamação 
e a trombose de veias portais e/ou artérias hepáticas 
podem promover um estado de perfusão heterogênea, 
com zonas alternativas de hipoperfusão parenquimato-
sa, que resultam na atrofia do parênquima e regenera-
ção compensatória. A principal lesão que contribui 
para defeitos na função hepática é a perda de fenestra-
ções das células endoteliais sinusoidais e o desenvol-
vimento de shunts vasculares entre veia porta / veia 
hepática e artéria hepática / veia porta, comprometendo 
o movimento de proteínas (albumina, fatores de coagu-
lação, lipoproteínas etc.) entre os hepatócitos e o plas-
ma. Ademais, os shunts vasculares levam a uma pres-
são vascular intra-hepática aumentada e contribuem 
para a disfunção hepática e hipertensão portal. 
As causas da lesão da célula hepática que dão origem a 
cirrose são variadas e dependem de sua etiologia (viral, 
alcoólica, drogas). 
Etiologia 
A cirrose hepática possui uma ampla gama etiológica, 
mas frequentemente resulta da exposição contínua ao 
vírus da hepatite (B, C e autoimune) e/ou ao álcool. 
Nesse resumo, ênfase será dada à cirrose causada 
por doença hepática alcoólica. 
 
Principais agentes etiológicos associados à cir-
rose hepática no HCFMUSP. 
Hepatite C 22% 
Hepatite B 6% 
Hepatite C + álcool 8% 
Álcool 8% 
Cirrose biliar primária 4% 
Colangite esclerosante primária 4% 
Hepatite autoimune 6% 
Hepatopatia criptogênica 7% 
Deficiência de α-1-antitripsina 2% 
Outros: atresia das vias biliares; doença de Wil-
son; síndrome de Budd-Chiari; hemocromatose 
etc. 
 
31% 
Fonte: Clínica Médica do HCFMUSP, volume 4. 
 
Doença Hepática Alcoólica (DHA) 
O consumo excessivo de etanol pode causar três tipos 
de lesão no fígado: (1) esteatose assintomática (“fí-
gado gorduroso”); (2) esteato-hepatite aguda (“hepa-
tite alcoólica”); (3) cirrose alcoólica (cirrose de Laen-
nec). 
Patogênese 
O principal determinante do surgimento de DHA é a 
quantidade de álcool ingerida. Em homens,as formas 
graves da doença em geral só aparecem quando o con-
sumo é maior que 80 g/dia por mais de 10 anos, ao 
passo que nas mulheres esse limiar é maior que 30-40 
g/dia por mais de 10 anos. 
Diversos cofatores modulam o risco de DHA. As he-
patites virais crônicas, presença de obesidade e outras 
hepatopatias (como hemocromatose) e desnutrição 
representam os principais amplificadores de risco. 
Fatores genéticos específicos, como polimorfismos nos 
genes do PNPLA-3, TNF-α, citocromo P450 e gluta-
tion S-transferase também exacerbam o risco para 
ocorrência de DHA em faixas altas de consumo etílico. 
Quando nenhum fator adjuvante está presente, a chan-
ce de cirrose alcoólica é significativamente reduzida, 
mesmo em pacientes com alta libação etílica. 
O excesso de etanol absorvido pela circulação porta é 
metabolizado predominantemente na região centrolo-
bular do lóbulo hepático, local onde existe a maior 
concentração da enzima álcool-desidrogenase. Durante 
tal processo, o oxigênio acaba sendo intensamente 
consumido, o que gera hipóxia centrolobular. A hi-
póxia prejudica o funcionamento das mitocôndrias, 
bloqueando a oxidação dos ácidos graxos que, desse 
modo, se acumulam no interior da célula na forma de 
gotículas de gordura. O principal metabólito do etanol 
é o acetaldeído, molécula que logo após ser formada 
se liga de forma covalente a diversas proteínas tecidu-
ais, criando “neoantígenos”, induzindo uma resposta 
autoimune que compõe o processo necroinflamatório 
do parênquima hepático (hepatite). O acetaldeído tam-
bém é diretamente tóxico, promovendo peroxidação 
das membranas celulares e necrose hepatocitária. 
Outro fator contribuinte é o aumento da permeabilida-
de da mucosa intestinal induzido diretamente pelo 
álcool, o que faz aumentar a absorção de toxinas bacte-
rianas como o lipopolissacarídeo (LPS ou endotoxina, 
proveniente de Gram-negativos). A translocação de 
LPS para o fígado através da veia porta estimula as 
células de Kupffer a produzir citocinas como TNF-α, 
que amplifica todos os processos já descritos. A persis-
tência ou recorrência desses fatores podem culminar 
em fibrose e desestruturação do parênquima hepático 
característico de uma cirrose. 
METABOLISMO DO ÁLCOOL 
Após absorção no estômago, a maior parte do etanol é trans-
portada para o fígado, onde é metabolizado nos hepatócitos 
em acetaldeído e acetato. O etanol é oxidado principalmen-
te pela álcool-desidrogenase, uma enzima dependente de 
NADH (forma reduzida da nicotinamida adenina dinucleotí-
deo). Este mecanismo é conhecido como a via da álcool-
desidrogenase (ADH). Uma via metabólica adicional é o 
sistema de oxidação microssomal do etanol (MEOS), 
presente no retículo endoplasmático liso. 
O ADH é a principal via de metabolização. O álcool é oxi-
dado em acetaldeído no citoplasma e o acetaldeído é con-
vertido em acetato na mitocôndria. Um excesso de H
+
 e 
acetaldeído causam danos na mitocôndria, ruptura dos mi-
crotúbulos e alterações proteicas que podem induzir respos-
tas autoimunes provocando lesão no hepatócito. 
A via da MEOS é importante durante a ingesta crônica de 
álcool. Em contraste com a via ADH que produz acetaldeído 
e H
+
 em excesso, a via MEOS produz acetaldeído e um 
excesso de radicais derivados do oxigênio. O oxigênio 
reativo produz lesão hepatocitária por causar peroxidação de 
lipídeos, resultando em lesão na membrana plasmática. 
Além disso, uma via MEOS altamente estimulada afeta a 
atividade de desintoxicação do hepatócito, que necessita de 
citocromo P450 para a oxidação de várias drogas, toxinas, 
vitaminas A e D e carcinógenos em potencial. 
A produção de TNF-α é um dos eventos iniciais da 
lesão hepática. O fator deflagra a produção de outras 
citocinas, recrutando células inflamatórias que causam 
lesão hepática e estimula as células estreladas peris-
sinusoidais a produzirem as fibras colágenas do tipo I 
e III. 
Patologia 
Existem três estágios na evolução da DHA: esteatose, 
esteato-hepatite e cirrose. Histologicamente, os três 
predominam na região central do lóbulo hepático. 
ESTEATOSE HEPÁTICA. Devido à hipóxia celular ge-
rada na metabolização do etanol, os ácidos graxos não 
são oxidados pelas mitocôndrias e se acumulam no 
citoplasma do hepatócito, formando gotículas de gor-
dura. A esteatose da DHA costuma ser macrovesicular, 
mas pode ser microvesicular ou mista. 
É importante reconhecer que a esteatose hepática não neces-
sariamente é induzida pela ingesta de álcool – existem di-
versas outras causas para este achado histopatológico. A 
esteatose hepática induzida pelo álcool é reversível com a 
cessação do etilismo. 
ESTEATO-HEPATITE. Diz-se que a esteatose hepática 
está complicada por um quadro de “hepatite alcoólica” 
sobreposta quando todas as alterações a seguir forem 
notadas na biópsia hepática: (1) necrose hepatocitária; 
(2) infiltrado neutrofílico; (3) distribuição perivenular 
(central) do infiltrado; e (4) corpúsculos de Mallory. 
Os corpúsculos de Mallory (ou hialino de 
Mallory) são acúmulos citoplasmáticos de ma-
terial eosinofílico. Não parecem ter papel di-
reto no dano hepático, representando apenas 
uma consequência da lesão induzida pelo eta-
nol. Também podem aparecer em outras con-
dições. 
 
 
Figura 1 – Corpúsculos de Mallory nos hepatócitos. 
Para receber o diagnóstico de “esteato-hepatite” é pre-
ciso que, além de esteatose, exista também necrose 
hepatocitária e infiltração do parênquima por neutrófi-
los. A infiltração por neutrófilos é um dos grandes 
marcos da esteato-hepatite alcoólica. O TNF-α produ-
zido pelas células de Kupffer (em resposta ao aumento 
da translocação intestinal de LPS) é uma citocina que 
recruta esse tipo de leucócito. A esteato-hepatite é 
potencialmente reversível com a abstenção do etilismo. 
CIRROSE HEPÁTICA. Assim como acontece em outras 
formas de cirrose, na etiologia alcoólica a deposição de 
colágeno no parênquima hepático é mediada pelas 
células estreladas perissinusoidais. Na DHA, a fibrose 
se inicia na região centrolobular, tornando-se panlobu-
lar em um segundo momento. No começo, o processo 
é potencialmente reversível, porém, nos indivíduos que 
mantêm a ingesta etílica elevada, a evolução para fi-
brose panlobular é geralmente definitiva. 
Manifestações clínicas e complicações 
A perda progressiva de hepatócitos funcionantes leva a 
uma série de alterações que se instalam de maneira 
insidiosa. Distúrbios endócrinos e hemodinâmicos 
predominam nas fases iniciais da hepatopatia, enquan-
to problemas como encefalopatia hepática, hipoalbu-
minemia e coagulopatia aparecem nas fases mais 
avançadas. Os distúrbios endócrinos são caracterizados 
pelo hiperestrogenismo e hipoandrogenismo, explican-
do em parte alguns achados semiológicos da cirrose, 
como o eritema palmar, as telangiectasias, a gineco-
mastia, a rarefação dos pelos e a atrofia testicular. As 
alterações hemodinâmicas da cirrose são complexas: 
ao lado de um estado hiperdinâmico de alto débito 
cardíaco e retenção hidrossalina, observa-se uma hipo-
volemia relativa. 
Achados periféricos 
Sinais de hiperestrogenismo e hipoandrogenismo 
A cirrose hepática altera a homeostase dor hormônios 
sexuais. O mecanismo envolvido é resultante da depu-
ração diminuída de estrogênios endógenos pelo fígado 
doente em combinação com síntese hepática diminuída 
da globulina ligadora de hormônios esteroides; esses 
mecanismos resultam em tecidos recebendo concentra-
ções de estrogênios mais altas que o normal. Além 
disso, uma meia-vida mais longa de androgênio pode 
permitir um grau mais alto de aromatização periférica 
(conversão a estrogênios por, p. ex., tecido adiposo, 
folículos pilosos), aumentando ainda mais efeitos se-
melhantes a estrogênios em portadores de cirrose. 
Alterações hormonais: 
Hiperestrogenismo + Hipoandrogenismo 
 
O hiperestrogenismo é responsávelpelas alterações 
vasculares cutâneas da cirrose, representadas pelo eri-
tema palmar (decorrente da vasodilatação cutânea 
restrita à região palmar) e pelas telangiectasias (carac-
terizadas por dilatação arteriolar central ligando-se a 
capilares dilatados dispostos radialmente, que desapa-
recem à puntipressão) do tipo “aranha vascular”. Altos 
níveis de estrogênio causam proliferação e dilatação de 
vasos cutâneos, especialmente na porção superior do 
corpo. 
 
Figura 2 – Telangiectasia do tipo “aranha vascular” 
Já o hipoandrogenismo é responsável pela queda da 
libido, impotência masculina, atrofia testicular, redu-
ção importante da massa muscular (evidenciada pela 
atrofia dos músculos interósseos das mãos) e rarefação 
de pelos. A ginecomastia é decorrente do hipoandro-
genismo associado ao hiperestrogenismo. 
 
Figura 3 – Ginecomastia 
Baqueteamento (ou hipocratismo) digital 
A ponta dos dedos se torna “abaulada” na base da 
unha, dando ao dedo um aspecto de baqueta de tambor. 
O que ocorre é um aumento volumétrico de tecido 
subcutâneo vascularizado da extremidade digital. 
Vale lembrar que existe o baqueteamento digital here-
ditário, de herança autossômica dominante. Além dis-
so, a gênese de tal achado não é exclusiva da cirrose 
hepática: causas por doenças intratorácicas e pulmona-
res, doenças cardíacas e doenças gastrointestinais po-
dem produzir baqueteamento digital. 
 
Figura 4 – Baqueteamento digital 
Distúrbios hemodinâmicos 
Embora os distúrbios hemodinâmicos da cirrose hepá-
tica sejam altamente dependentes da hipertensão por-
tal, a disfunção hepatocelular também pode contribuir 
para sua gênese. 
Uma teoria clássica, chamada Teoria do Underfilling, 
diz o seguinte: a hipertensão portal da cirrose provoca 
o extravasamento de líquido intravascular para a cavi-
dade peritoneal, através dos sinusoides hepáticos. Essa 
pequena queda da volemia estimula os barorreceptores 
a ativar o sistema renina-angiotensina-aldosterona, o 
sistema nervoso simpático e a liberação de ADH. A 
ativação desses sistemas promove a retenção hidrossa-
lina pelos rins na tentativa de restaurar a volemia. Po-
rém todo o líquido retido volta a extravasar para a ca-
vidade peritoneal, formando um ciclo vicioso no qual 
quanto mais líquido extravasa, maior a tendência hi-
povolêmica e quanto maior a tendência hipovolêmica, 
maior a retenção hidrossalina renal e quanto maior a 
retenção hidrossalina renal, mais líquido extravasa 
para o peritônio. Com isso, o portador de cirrose vai 
formando ascite e mantém-se sempre com uma ten-
dência hipovolêmica. 
Outras alterações hemodinâmicas são encontradas em 
cirróticos, como a vasodilatação sistêmica, o aumento 
do débito cardíaco e o aumento absoluto da volemia 
total. Essas mudanças são explicadas pela Teoria da 
Vasodilatação. 
Teoria da Vasodilatação 
1) Uma das primeiras alterações hemodinâmicas que 
surge na cirrose hepática é a vasodilatação arterio-
lar esplâncnica (hiperemia mesentérica). O meca-
nismo dessa vasodilatação é o aumento da síntese 
local de óxido nítrico (NO) pelo endotélio vascu-
lar, um potente vasodilatador endógeno. A hiper-
tensão portal contribui para a gênese desse fenô-
meno – ao desviar sangue mesentérico para a cir-
culação cava, sem passar pelo fígado, perde-se o 
“filtro hepático” contra bactérias Gram-negativas 
provenientes da translocação intestinal. A endoto-
xina oriunda de tais bactérias estimula a síntese 
endotelial de NO. 
2) A vasodilatação esplâncnica desloca uma parte da 
volemia para este território vascular, reduzindo 
consequentemente o volume sanguíneo que per-
funde outros órgãos e tecidos – chamado de vo-
lume arterial efetivo. A queda desse volume esti-
mula os barorreceptores renais e carotídeos, tendo 
como resultado a ativação do sistema renina-
angiotensina-aldosterona, sistema nervoso simpá-
tico e liberação de ADH. Estes sistemas neuro-
hormonais estimulam os rins a reterem sal e água, 
na tentativa de restaurar o volume arterial efetivo. 
3) A retenção hidrossalina aumenta a volemia total, 
porém esse volume sanguíneo adicional está qua-
se todo sequestrado nos vasos esplâncnicos dila-
tados e, portanto, não corrige o déficit de volume 
arterial efetivo. A retenção hidrossalina persiste, e 
o paciente começa a formar ascite, pois o excesso 
de líquido presente no território mesentérico co-
meça a transudar diretamente para a cavidade pe-
ritoneal em consequência ao aumento de permea-
bilidade que acompanha a vasodilatação, fenôme-
no potencializado pela queda na pressão coloi-
dosmótica do plasma (resultante da hipoalbumi-
nemia). 
Conclusão: o paciente apresenta: (1) redução do vo-
lume arterial efetivo, comportando-se como um paci-
ente hipovolêmico, inclusive com tendência à hipo-
tensão arterial e azotemia pré-renal; (2) aumento da 
volemia total, distribuída no território esplâncnico e 
portal; (3) aumento do sódio e da água corporal total, 
que se distribui principalmente no peritônio (ascite) e 
no interstício (edema); (4) redução da resistência vas-
cular periférica, pela intensa vasodilatação; e (5) au-
mento do débito cardíaco, já que o coração está bom-
beando contra uma baixa resistência (fenômeno seme-
lhante ao que ocorre na sepse). 
 
Encefalopatia hepática 
O termo “encefalopatia hepática” se refere a uma sín-
drome neuropsiquiátrica potencialmente reversível que 
pode surgir em pacientes portadores de hepatopatia 
crônica avançada ou mesmo na insuficiência hepática 
aguda. É causada pela passagem de substâncias tóxicas 
provenientes do intestino para o cérebro, que em uma 
pessoa normal seriam depuradas pelo fígado. Normal-
mente é causada por uma disfunção hepatocelular e/ou 
uma hipertensão portal que cria um shunt portossistê-
mico. 
Uma das substâncias mais implicadas na gênese da 
encefalopatia hepática é a amônia (NH3). As principais 
fontes de amônia intestinal são: 
 
Figura 5 - Fisiopatologia da disfunção circulatória na cirrose hepática. SRAA = sistema renina-angiotensina-aldosterona; HAD = hormônio 
antidiurético.
enterócitos - metabolismo do aminoácido glutamina; 
(2) bactérias colônicas – catabolismo de proteínas 
alimentares e da ureia secretada no lume intestinal. O 
fígado normal depura quase toda a amônia presente no 
sistema porta. Os hepatócitos transformam esse com-
posto de alta toxicidade no aminoácido glutamina ou 
em ureia. 
Patogênese 
A encefalopatia hepática, em sua natureza metabólica 
da disfunção cerebral, possui reversibilidade do quadro 
(pelo menos parcial) e ausência de alterações neuropa-
tológicas orgânicas. Porém, a encefalopatia hepática 
crônica pode produzir alterações orgânicas degenerati-
vas no cérebro, consequentes do processo patológico. 
A principal alteração descrita consiste em mudanças 
morfológicas e funcionais dos astrócitos tipo II decor-
rentes de edema celular (astrocitose tipo II de Alzhei-
mer). 
Surge, nesses casos, degeneração de células nervosas e 
de fibras axonais do cérebro, cerebelo e medula espi-
nhal, com áreas de cavitação microscópicas, conferin-
do uma aparência esponjosa. Para esse tipo de altera-
ção patológica, emprega-se o termo “degeneração he-
patocerebral adquirida”. 
As substâncias relacionadas com a encefalopatia são: 
amônia, mercaptanos, manganês, oxindoles, ácidos 
graxos de cadeia curta, “falsos neurotransmissores” 
(octopamina, feniletanolamina), aminoácidos aromáti-
cos (triptofano, fenilananina, tirosina), benzodiazepi-
nas endógenas. 
A hiperamonemia é um achado quase universal na 
insuficiência hepática grave. A amônia é uma impor-
tante neurotoxina. Os efeitos da amônia no metabolis-
mo cerebral incluem: (1) aumento da captação de ami-
noácidos aromáticos pela barreira hematoencefálica; 
(2) aumenta a osmolaridade de células da glia (astróci-
tos), fazendo com que estas se tornem edemaciadas 
(edema cerebral do tipo celular);(3) inibe a atividade 
elétrica neuronal pós-sináptica; (4) estimula a produ-
ção de GABA, um importante depressor da atividade 
cortical. Os aminoácidos aromáticos dão origem a 
neurotransmissores inibitórios do tipo serotonina e aos 
falsos neurotransmissores. 
Outro ponto importante na patogênese da encefalopatia 
hepática é a hiperatividade do sistema neurotransmis-
sor GABAérgico. O GABA é um neurotransmissor 
inibitório cujo receptor pós-sináptico pode ser estimu-
lado por benzodiazepínicos. Neurotoxinas como a 
amônia aumentam indiretamente a atividade desse 
sistema, através da estimulação da síntese de neuroes-
teroides, que são moduladores do GABA. 
Sinais e sintomas 
Pode-se classificar a encefalopatia hepática (EH) de 
acordo com a apresentação clínica: 
(1) EH mínima (ou subclínica). Definida pela pre-
sença de alteração neuropsiquiátrica só detectada 
por testes neuropsicométricos. Tais alterações são 
tão sutis que geralmente não são percebidas nem 
pelo paciente nem pelo médico, mas estão presen-
tes em até 70% dos cirróticos. O que mais preocu-
pa nesse tipo de EH é a dificuldade para dirigir, 
devendo o paciente ser orientado em relação a isso. 
(2) EH aguda esporádica, espontânea ou desenca-
deada por fatores precipitantes. Normalmente, 
são os casos em que o paciente é trazido ao hospi-
tal por familiares, com quadro de desorientação, 
agitação psicomotora, torpor, obnubilado ou até 
mesmo em estado de coma (“coma hepático”). A 
grande maioria dos pacientes melhora do quadro 
neurológico com uma terapia voltada para a EH e 
com controle do fator precipitante. 
A EH desse tipo compreende várias anormalidades 
neurológicas e psiquiátricas, tais como distúrbios 
de comportamento (agressividade, agitação), so-
nolência e/ou letargia, inversão do ciclo sono-
vigília (insônia noturna com sonolência diurna), 
fala arrastada com bradipsiquismo, hálito he-
pático (ou fetor hepaticus), asterixis (flapping), 
incoordenação muscular e hipertonia, escrita 
irregular, reflexos tendinosos exacerbados ou 
alentecidos, sinal de Babinski, crises convulsivas 
e postura de descerebração. 
Os fatores precipitantes da EH incluem: hemorra-
gia digestiva alta, hipocalemia, alcalose metabólica 
ou respiratória, desidratação/hipovolemia, diuréti-
cos, infecções, sedativos, dieta hiperproteica, pro-
cedimentos cirúrgicos, constipação intestinal, hi-
póxia e shunts portossistêmicos e cirúrgicos. 
(3) EH crônica, continuamente sintomática. 
(4) EH associada à insuficiência hepática fulminan-
te. 
O diagnóstico clínico da EH é baseado na presença de 
alterações cognitivas que variam conforme o seu grau: 
Classificação da EH de acordo com a gravidade 
Grau I Confusão leve, euforia, ansiedade ou depres-
são, voz arrastada, alteração do ritmo de 
sono, irritabilidade, dificuldade de atenção. 
Grau II Acentuação dos sintomas anteriores, sono-
lência, letargia, comportamento inadequado, 
confusão mental e flapping. 
Grau III Confusão pronunciada, desorientação no 
tempo e espaço, torpor. 
Grau IV Coma com ou sem resposta a estímulos do-
lorosos. 
 
Icterícia 
A icterícia resulta da retenção da bile. A formação da 
bile pelo fígado serve como via de eliminação de bilir-
rubina, colesterol em excesso e xenobióticos insufici-
entemente hidrossolúveis para serem excretados na 
urina e serve como emulsificador de gordura da dieta 
na luz do tubo digestório, através dos ácidos biliares. A 
formação da bile é um processo que pode ser facilmen-
te interrompido por lesão hepática. A icterícia ocorre 
devido à retenção sistêmica de produtos da bilirrubina 
em valores séricos acima de 2 mg/dL (VR: < 1,2 
mg/dL em adultos). 
Bilirrubina e ácidos biliares 
A bilirrubina é o produto final da degradação do grupo 
heme proveniente dos eritrócitos pelo sistema fagocíti-
co mononuclear. A bilirrubina assim formada fora do 
fígado, no interior de células do sistema fagocítico 
mononuclear (inclusive o baço) é liberada para se ligar 
à albumina sérica. O processamento hepático da bilir-
rubina envolve a seguinte sequência de eventos: 
(1) Captação mediada por transportador na membrana 
sinusoidal 
(2) Ligação à proteína citosólica e entrega ao retículo 
endoplasmático 
(3) Conjugação com moléculas de ácido glicurônico 
pela bilirrubina UDP-glicuroniltransferase 
(4) Excreção de glicuronídeos de bilirrubina atóxicos 
hidrossolúveis na bile. A maioria desses compos-
tos são desconjugados por β-glicuronidases bacte-
rianas e degradados a urobilinogênios incolores. 
Os urobilinogênios e o resíduo de pigmento intacto 
são 80% excretados pelas fezes e 20% reabsorvi-
dos, retornando ao fígado e re-excretados na bile. 
Os ácidos biliares conjugados e não conjugados 
também são reabsorvidos no íleo e retornam ao fí-
gado pela circulação êntero-hepática. 
No adulto normal, a taxa de produção sistêmica de 
bilirrubina é igual às taxas de captação hepática, con-
jugação e excreção biliar. A icterícia ocorre quando o 
equilíbrio entre a produção e a remoção de bilirrubina 
é perturbado. 
A icterícia possui uma ampla gama etiológica, poden-
do ser pré-hepática (por destruição excessiva de hemá-
cias), intra-hepática (no caso da cirrose, por captação e 
conjugação reduzida de bilirrubina e lesão hepatocelu-
lar) e pós-hepática (obstrução do fluxo da bile). 
 
Figura 6 - Metabolismo e eliminação da bilirrubina. (1) A produção 
normal de bilirrubina provém da degradação de eritrócitos circulan-
tes senescentes. (2) A bilirrubina extra-hepática liga-se à albumina 
sérica e é transportada ao fígado. A (3) glicuronidação pela (4) 
glicuronosiltransferase nos hepatócitos geram glicuronídeos de 
bilirrubina, que são hidrossolúveis e excretados na bile. (5) Bacté-
rias intestinais desconjugam a bilirrubina e a degradam até urobili-
nogênios incolores, que ou são excretados nas fezes ou sofrem 
reabsorção para retornar ao fígado através da circulação êntero-
hepática. 
Na icterícia intra-hepática ou hepatocelular, todas as 
etapas do metabolismo da bilirrubina – captação con-
jugação e excreção – estão comprometidas. Os níveis 
das frações conjugada e não conjugada aumentam, a 
urina geralmente é escura em consequência da presen-
ça de bilirrubina na urina e o nível sérico de fosfatase 
alcalina está ligeiramente elevado. 
Outras manifestações clínicas... 
ALTERAÇÕES NUTRICIONAIS E ICTERÍCIA. Fadiga, 
anorexia e perda de massa muscular pode ser manifes-
tação da desnutrição proteico-calórica, associada à 
insuficiência hepatocelular, ou podem ser reflexo da 
ação de citocinas pró-inflamatórias, desencadeadas 
pelos mecanismos de agressão hepatocelular. Icterícia, 
por outro lado, pode ser decorrente da necrose de célu-
las hepáticas, dos defeitos na conjugação da bilirrubina 
e dos distúrbios na excreção biliar em virtude da de-
sorganização da estrutura hepática. 
COAGULOPATIA. O fígado é o principal local de sínte-
se de todos os fatores de coagulação (com exceção do 
fator von Willebrand), do plasminogênio e dos inibido-
res de protease antitrombina III e proteínas C e S. O 
fígado também é o principal local de degradação de 
fatores de coagulação ativados. Ou seja, na cirrose 
hepática, ocorre redução da síntese de fatores pró-
coagulantes e antocoagulantes e diminuição dos fatores 
de coagulação ativados. Concomitantemente, observa-
se plaquetopenia, secundária na maioria das vezes ao 
hiperesplenismo e disfunção plaquetária de origem 
multifatorial. 
SÍNDROME HEPATORRENAL. Constitui a manifestação 
terminal da disfunção circulatória, secundária à isque-
mia renal por redução acentuada da taxa de filtração 
glomerular, associada a níveis elevados de angiotensi-
na e hormônio antidiurético. Pode ser desencadeada 
por perda da auto-regulação do fluxo sanguíneo renal 
em consequência da diminuição da produção local de 
prostaglandinas. 
HEMORRAGIA POR VARIZES GASTROESOFÁGICAS. 
Caracterizadopor sangramento secundário à rotura de 
colaterais portossistêmicos localizados habitualmente 
na transição gastroesofágica (varizes esofágicas), e 
menos frequentemente no estomago, duodeno, intesti-
no delgado, cólon e reto. Ocorre quando a pressão 
portal (medida pelo gradiente entre a veia hepática 
livre e ocluída) está acima de 12 mmHg e quando há 
varizes de médio e grosso calibre. 
SÍNDROME HEPATOPULMONAR. Caracterizada pela 
tríade (1) doença hepática crônica; (2) hipoxemia, com 
gradiente alvéolo-arterial aumentado (indicando pre-
sença de shunt arteriovenoso) e (3) evidencias de alte-
rações vasculares intrapulmonares. Manifesta-se como 
dispneia, cianose de lábios e extremidades, baquetea-
mento digital e platipneia (dispneia que piora com a 
posição sentada ou em pé), acompanhada de ortodeo-
xia (hipoxemia desencadeada ou agravada pela posição 
ortostática). 
SÍNDROME PORTOPULMONAR. Uma síndrome seme-
lhante à hipertensão pulmonar primária, porém associ-
ada à hipertensão porta. Pelo acúmulo de substâncias 
endotélio-tóxicas não depuradas pelo fígado, as arté-
rias pulmonares periféricas sofrem remodelamento, 
com vasoconstrição, hiperplasia da média, espessa-
mento da íntima e formação de trombos in situ. É ca-
racterizada por dispneia progressiva aos esforços e 
sinais de sobrecarga de VD ao exame clínico, além de 
hiperfonese componente P2 da segunda bulha. Pode 
haver síncope e dor torácica. 
HIPOALBUMINEMIA E EDEMA PERIFÉRICO. A piora 
progressiva da função hepatocelular pode resultar na 
queda da concentração de albumina e outras proteínas 
séricas sintetizadas pelo fígado. Quando a concentra-
ção dessas proteínas plasmáticas diminui, a pressão 
coloidosmótica do plasma também diminui, deslocan-
do o equilíbrio das forças hemodinâmicas em direção 
ao desenvolvimento tanto de edema periférico quanto 
de ascite. 
PERITONITE BACTERIANA ESPONTÂNEA. O 
líquido ascítico previamente existente é infectado por 
bactérias do próprio organismo, sem perfuração visível 
ou contaminação direta. Ocorre secundariamente a 
translocação de bactérias intestinais até o líquido ascí-
tico, com pouco conteúdo proteico e baixo poder bac-
tericida. O quadro clínico é inespecífico. Dor abdomi-
nal e febre são os sintomas mais frequentes, mais si-
nais de peritonite, como descompressão brusca doloro-
sa, são poucos frequentes. 
RESUMINDO... 
Sinais do complexo hiperestrogenismo e hipoan-
drogenismo 
 Eritema palmar 
 Telangiectasias 
 Ginecomastia 
 Atrofia testicular 
 Perda da libido 
 Disfunção erétil 
 Rarefação de pelos (padrão feminino nos homens) 
Sinais de hipertensão portal 
 Ascite 
 Varizes gastroesofágicas 
 Sangramento digestivo 
 Esplenomegalia congestiva – hiperesplenismo – 
trombocitopenia, leucopenia, anemia 
 Circulação porta visível no abdome (cabeça de 
medusa) 
 Síndrome de hipertensão portopulmonar 
Sinais de insuficiência hepatocelular descompen-
sada (estágio mais avançado) 
 Icterícia 
 Encefalopatia hepática 
 Coagulopatia 
 Hipoalbuminemia 
 Desnutrição 
 Imunodepressão 
 Síndromes hepatorrenal e hepatopulmonar 
 
Ainda, sinais clínicos de cirrose hepática de etiologia 
alcoólica incluem: 
 Intumescimento de parótidas; 
 Contratura palmar de Dupuytren; 
 Neuropatia; 
 Pancreatite crônica associada. 
 
Figura 7 - Consequências clínicas da hipertensão portal, no contex-
to da cirrose. 
Diagnóstico 
Cirrose hepática é um termo anatomopatológico que 
deve ser empregado quando forem observadas à bióp-
sia hepática as alterações estruturais características da 
doença. No entanto, o seu diagnóstico pode ser basea-
do em parâmetros clínicos e laboratoriais, corrobora-
dos por resultados de exames de bioimagem e por en-
doscopia digestiva. 
Anamnese e exame físico 
Os portadores de cirrose hepática podem se apresentar 
de variadas maneiras: 
 Hemorragia digestiva alta ou baixa; 
 Ascite; 
 Hepatomegalia e/ou esplenomegalia; 
 Estigmas periféricos (Figura 7) 
 Assintomático, sendo o diagnóstico associado a 
achados laboratoriais ou radiológicos sugestivos da 
doença; 
 Sinais manifestos de encefalopatia hepática; 
 Sinais sugestivos de carcinoma hepatocelular. 
Exames laboratoriais 
Existem certas anormalidades que sugerem a presença 
de cirrose hepática independente de causa subjacente. 
PROVAS DE LESÃO HEPÁTICA 
Aminotransferases 
As aminotransferases constituem indicadores sensíveis 
de lesão das células hepáticas. A aspartato aminotrans-
ferase sérica (AST, ou TGO) é encontrada no fígado, 
músculo cardíaco, músculo esquelético, rins, cérebro, 
pâncreas, pulmões, leucócitos e eritrócitos, em ordem 
decrescente de concentração. A alanina aminotransfe-
rase sérica (ALT, ou TGP) é encontrada principalmen-
te no fígado, constituindo um marcador mais específi-
co para lesão hepática. Não necessariamente precisa 
haver necrose de hepatócitos para haver a liberação de 
aminotransferases. 
Na cirrose inativa (sem atividade inflamatória), as 
aminotransferases podem estar completamente nor-
mais. Logo, as aminotransferases não possuem acurá-
cia o suficiente para estimar a gravidade da doença 
hepática. Quando aumentadas, sugerem atividade in-
flamatória no parênquima. 
Nos casos em que há cirrose, a alanina e a aspartato 
aminotransferases séricas (ALT, AST) estão elevadas, 
sobretudo nos pacientes que mantêm libação etílica, 
com os níveis de AST sendo mais altos do que os ní-
veis de ALT, habitualmente em uma relação de 2:1 
(AST/ALT > 1). 
 
ENZIMAS QUE REFLETEM A COLESTASE 
Fosfatase alcalina e gama-Glutamil Transpeptidase 
(gama-GT) 
A fosfatase alcalina é encontrada dentro ou perto da 
membrana dos canalículos biliares dos hepatócitos, 
enquanto que a GGT fica localizada no retículo endo-
plasmático e nas células epiteliais dos ductos biliares. 
Elevam-se de maneira mais significativa nas hepatopa-
tias colestáticas, apresentando elevações menos pro-
nunciadas nas lesões predominantemente hepatocelula-
res. Logo, diante da suspeita de cirrose hepática, o 
encontro de elevados níveis de FA e GGT sugere etio-
logias como cirrose biliar primária e colangite escle-
rosante. 
EXAMES GERAIS BASEADOS NA FUNÇÃO HE-
PÁTICA 
Bilirrubinas 
A bilirrubina é encontrada em duas frações – conjuga-
da e não conjugada. A fração não conjugada (indireta) 
é insolúvel na água e está acoplada à albumina no san-
gue. A fração conjugada (direta) é hidrossolúvel, po-
dendo, portanto, ser excretada pelos rins. 
A hiperbilirrubinemia não conjugada raramente se 
deve a doença hepática, e está relacionada principal-
mente com distúrbios hemolíticos. Já a hiperbilirrubi-
nemia conjugada implica quase sempre em doença do 
fígado ou do trato biliar. Na verdade, a etapa que limita 
o ritmo no metabolismo da bilirrubina não é sua con-
jugação, mas sim o transporte da bilirrubina conjugada 
para dentro dos canalículos biliares. Dessa forma, a 
elevação da fração conjugada pode ser observado em 
qualquer tipo de hepatopatia. 
A hiperbilirrubinemia é um fator de mau prognóstico 
na cirrose hepática, ocorrendo principalmente à custa 
de fração direta. A dosagem de bilirrubina também 
constitui um componente de importância crítica no 
escore MELD (Model for End-Stage Liver Disease) E 
Child-Pugh, instrumentos importantes usados como 
escalas prognósticas no estadiamento da hepatopatia. 
Classificações Child-Pugh A possuem sobrevida de 1 
ano de 100%; classificação B possui sobrevida de 1 
ano de 80%; e classificação C possui sobrevida de 1 
ano de 45%. 
Classificação de Child-Turcotte-Pugh 
Escore 1 2 3 
Bilirrubinas mg/dL < 2 2,0-3,0 > 3 
Albumina g/dL > 3,5 3,0-3,5 < 3 
Ascite Não Fácil 
controle 
Difícil 
controle 
Encefalopatia Não I/II III/IV 
Tempo de protombina 
(seg>controle) 
< 4 4-6 > 6 
Child A – 5 a 6 pontos (sobrevida de 1 ano de 100%) 
Child B – 7 a 9 pontos (sobrevida de 1 ano de 80%)Child C – 10 a 15 pontos (sobrevida de 1 ano de 45%) 
 
Hipoalbuminemia 
Denota insuficiência crônica de síntese hepatocelular. 
O déficit de síntese costuma ser associado à desnutri-
ção proteico-calórica, comum ao paciente cirrótico, o 
que piora ainda mais a hipoalbuminemia. Isso é fre-
quente nos etilistas crônicos portadores de cirrose al-
coólica. 
Alargamento do tempo de protrombina e diminui-
ção da atividade de protrombina 
Considerando que o fígado é o principal sítio de sínte-
se de fatores de coagulação (incluindo os fatores vita-
mina K dependentes), uma redução significativa da 
função hepática resulta em coagulopatia (tendência 
hemorrágica). 
Hipergamaglobulinemia 
O cirrótico apresenta tendência aumentada à ocorrên-
cia do fenômeno translocação intestinal bacteriana 
(bacteriemia espontânea a partir do trato GI). Assim, 
os linfócitos B sofrem certo grau de hiperestimulação 
constante na cirrose hepática, podendo resultar em 
hipergamaglobulinemia quando há presença de cirrose 
hepática avançada e hipertensão porta grave. 
Sódio sérico 
A hiponatremia é um marcador de péssimo prognósti-
co na cirrose avançada com ascite. Seu mecanismo é a 
incapacidade de excretar água livre, decorrente do 
excesso de ADH. Esse excesso, por sua vez, é estimu-
lado pela redução do volume circulante efetivo. 
 
 
Pancitopenia 
Na cirrose avançada complicada por hipertensão por-
tal, há esplenomegalia e hiperesplenismo, com conse-
quente redução do número de plaquetas circulantes 
(sinal mais precoce), mas também da hematimetria e 
da contagem de leucócitos (sinais mais tardios). A 
anemia do paciente cirrótico costuma ser multifatorial 
(desnutrição, sangramento digestivo crônico, supressão 
medular pelo álcool ou vírus), sendo mais comum 
ainda a ocorrência de anemia de doença crônica, se-
cundária à doença de base. 
EM RESUMO... 
Na cirrose e na hepatite alcoólica, tem-se que: 
 Bilirrubina: ambas as frações podem estar eleva-
das; pode haver bilirrubinúria. 
 Aminotransferases: AST/ALT > 1 sugere hepatite 
alcoólica ou cirrose 
 Fosfatase alcalina: Normal até uma elevação de 
< 3 vezes o valor normal. 
 Albumina: frequentemente diminuída. 
 Tempo de protombina: frequentemente prolon-
gada. 
Diagnóstico por exames de imagem 
O papel da radiologia na avaliação da cirrose inclui (1) 
avaliar as alterações morfológicas da doença; (2) ava-
liar a vascularização hepática e extra-hepática; (3) 
detectar e estimar os efeitos da hipertensão portal; e (4) 
identificar tumores hepáticos, diferenciando o carci-
noma hepatocelular de outros tipos de tumor. 
Tendo esses objetivos em mente, várias técnicas de 
imagem podem ser utilizadas: 
 Ultrassonografia convencional do abdome (USG). 
 Ultrassonografia do abdome com Doppler (USGD) 
 Tomografia computadorizada do abdome (TC). 
 Ressonância magnética (RM). 
 Angiorressonância magnética (ARM). 
 Arteriografia com ou sem lipiodol (AG). 
Nas fases iniciais da cirrose, todos esses exames po-
dem ter resultados normais. Por outro lado, nas fases 
mais avançadas, a USG, TC e RM costumam detectar 
alterações sugestivas da doença. Desse modo, o papel 
da radiologia é corroborar uma forte suspeita clínica 
de cirrose. As alterações mais encontradas na cirrose 
bem estabelecida incluem: 
 Nodularidade da superfície hepática 
 Heterogeneidade do parênquima hepático 
 Alargamento da porta hepatis e da fissura interlo-
bar 
 Redução volumetria do lobo hepático direito e do 
segmento médio do lobo hepático esquerdo 
 Aumento volumétrico do lobo caudado e do seg-
mento lateral do lobo hepático esquerdo 
 Identificação de nódulos regenerativos. Nesse ca-
so, a ARM constitui o método superior aos demais. 
 
Figura 8 - RM de abdome 
O padrão ouro para o diagnóstico de cirrose hepática é 
a histopatologia, com base no achado de espessos e 
completos septos fibrosos porta-centro e porta-porta, 
os quais delimitam nódulos. 
Quando os dados clínicos, laboratoriais e radiológi-
cos são extremamente sugestivos de cirrose avança-
da (ascite, esplenomegalia, hipoalbuminemia, fíga-
do atrofiado, heterogêneo e nodular), a biópsia ge-
ralmente é desnecessária. 
A biópsia hepática, além de confirmar o diagnóstico de 
cirrose, também pode fornecer pistas quanto a sua etio-
logia. A biópsia percutânea não deve ser realizada em 
pacientes com atividade de protrombina < 50% ou INR 
> 1,3 ou plaquetas < 80 mil/mm³. 
Referências Bibliográficas 
GROSSMAN, Sheila C; PORTH, Carol Mattson. 
Porth’s pathophysiology concepts of altered 
health states. Philadelphia [u.a.: Wolters Kluwer 
Lippincott Williams & Wilkins, 2014. 
KASPER, Dennis L. (Org.). Harrison’s princi-
ples of internal medicine. 19th edition / editors, 
Dennis L. Kasper, MD, William Ellery Channing, 
Professor of Medicine, Professor of Microbiology, 
Department of Microbiology and Immunobiology, 
Harvard Medical School, Division of Infectious 
Diseases, Brigham and Women's Hospital, Bos-
ton, Massachusetts [and five others]. New York: 
McGraw Hill Education, 2015. 
 
KIERSZENBAUM, Abraham L.; TRES, Laura L. 
Histology and cell biology: an introduction to 
pathology. Fourth edition. Philadelphia, PA: 
Elsevier, 2016. 
 
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K; ASTER, Jon 
C. Robbins patologia básica. Rio de Janeiro: 
Elsevier Editora, 2013. Disponível em: 
<http://public.eblib.com/choice/publicfullrecord.a
spx?p=1746527>. Acesso em: 16 abr. 2019. 
 
MARTINS, Mílton de Arruda; CARRILHO, Flair 
José; ALVES, Venâncio Avancini Ferreira; et al. 
Clínica médica. Barueri, SP: Manole, 2009. 
 
MCPHEE, Stephen J; HAMMER, Gary D. Path-
ophysiology of disease: an introduction to clini-
cal medicine. [s.l.: s.n.], 2019. 
 
 
 
 
http://public.eblib.com/choice/publicfullrecord.aspx?p=1746527
http://public.eblib.com/choice/publicfullrecord.aspx?p=1746527