Fisiopatologia Cirrose Hepática

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Fisiopatologia Cirrose Hepática 
Introdução: 
A cirrose, que pode ser o estádio final de qualquer doença hepática 
crônica, é um processo difuso caracterizado por fibrose e pela 
conversão do parênquima normal em nódulos estruturalmente 
anormais. Esses nódulos regenerativos perdem a organização lobular 
normal e são circundados por tecido fibroso. O processo envolve o 
fígado de uma forma geral e é essencialmente irreversível. Embora a 
cirrose seja histopatologicamente um diagnóstico de “tudo ou nada”, 
ironicamente ela pode ser classificada como compensada ou 
descompensada. A cirrose descompensada é definida pela presença de 
ascite, sangramento/hemorragia varicosa, encefalopatia hepática ou 
icterícia, que são complicações resultantes das principais 
consequências da cirrose: hipertensão portal e insuficiência hepática. 
Fisiopatologia: 
Existem várias causas que levam a lesão dos hepatócitos, como álcool, 
vírus e toxinas. 
No fígado normal, só existe matriz extracelular (MEC) na capsula 
hepática e ao redor das veias centrais. Na presença de fatores 
infamatórios, como espécies reativas de oxigênio, fatores de 
crescimento e citocinas, as células estreladas podem ser ativadas e 
transformadas em miofibroblastos que produzem MEC, sobretudo 
com colágenos tipos I e III. Acredita-se que são as células de Kupffer 
ativadas (tipo de macrófago fígado), hepatócitos lesionados e células 
endoteliais sinusoidais que produzem esses fatores ativadores das 
células estreladas. 
Além disso, células estreladas possuem a capacidade de se auto 
estimular através de citocinas e quimiocinas produzidas por ela 
mesma, como o fator de transformação do crescimento b (TGF-b). 
Com a deposição de colágeno no espaço de Disse, ocorre a perda de 
fenestrações dos sinusoides, levando ao espessamento da membrana 
basal e ao surgimento de alta pressão sinudoidal, além de reduzir a 
troca natural de solutos por esses espaços. Com o aumento da pressão 
intra-sinusoidal, ocorre o desenvolvimento de shunts vasculares entre 
veia porta-veia hepática e artéria hepática-veia porta. Isso gera uma 
pressão anormal dentro do fígado e contribui para a disfunção hepática 
e a hipertensão portal. No decorrer da lesão hepática, ocorre síntese, 
deposição e reabsorção de componentes da MEC e com isso, é 
possível até a restauração da função hepática. No entanto, quando 
ocorre um remodelamento significativo e progressivo fígado perde 
sua capacidade regenerativa, levando a um quadro irreversível. Com 
isso, os hepatócitos normais, são substituídos por nódulos 
parenquimatosos derivados de hepatócitos sobreviventes e de novos 
hepatócitos gerados, além de septos fibrosos ao redor dos nódulos. O 
sangue que circula dentro dos sinusoides não consegue entrar em 
contato com os hepatócitos e ter seus componentes metabolizados de 
forma eficiente. Macroscopicamente o fígado cirrótico possui um 
aspecto nodular e endurecido e em casos avançados, encontra-se 
atrófico. Com isso, podemos resumir que a cirrose hepática é um 
processo resultante da deposição de matriz extracelular, morte dos 
hepatócitos e reorganização vascular e hepatocitária. 
Fisiopatologia da Icterícia: 
Icterícia é uma coloração amarelada dos tecidos do corpo resultante 
da deposição de bilirrubina. A deposição de bilirrubina nos tecidos 
ocorre apenas quando há hiperbilirrubinemia sérica e é um sinal de 
doença hepática ou, o que é menos comum, de um distúrbio 
hemolítico ou do metabolismo da bilirrubina. 
A bilirrubina – um pigmento tetrapirrólico – é um produto da 
degradação do heme (ferroprotoporfirina IX). Cerca de 80 a 85% da 
quantidade total de 4 mg/kg de peso corporal de bilirrubina produzida 
diariamente são derivados da decomposição da hemoglobina das 
hemácias senescentes. O restante provém de células eritroides 
destruídas prematuramente na medula óssea e do turnover das 
hemoproteínas, como a mioglobina e os citocromos, encontradas nos 
tecidos corporais. 
A formação da bilirrubina ocorre nas células reticuloendoteliais, 
principalmente no baço e fígado. 
o 1ª reação: catalisada pela enzima microssômica hemeoxigenase, 
cliva por reação oxidativa a ponte alfa do grupo porfirina e abre o anel 
do heme. Os produtos dessa reação são biliverdina, monóxido de 
carbono e ferro. 
o 2ª reação: catalisada pela enzima citosólica biliverdina-redutase, 
reduz a ponte de metileno central da biliverdina e a converte em 
bilirrubina. A bilirrubina formada nas células reticulo endoteliais é 
praticamente insolúvel em água em razão de uma ligação de 
hidrogênio interna firme entre a fração hidrossolúvel da bilirrubina – 
isto é, a ligação dos grupos carboxila de ácido propiônico na metade 
dipirrólica da molécula com os grupos imino e lactâmico da metade 
oposta. Essa configuração bloqueia o acesso de solventes aos resíduos 
polares da bilirrubina e coloca os resíduos hidrofóbicos voltados para 
fora. Para ser transportada no sangue, a bilirrubina deve estar 
solubilizada. A solubilização é obtida pela ligação não covalente 
reversível da bilirrubina à albumina. A bilirrubina não conjugada 
ligada a albumina é transportada ao fígado. Nesse órgão, a bilirrubina 
– mas não a albumina – é captada pelos hepatócitos por meio de um 
processo que, ao menos em parte, envolve transporte pela membrana 
mediado por carreador. 
Depois de entrar no hepatócito, a bilirrubina não conjugada é ligada 
no citosol a diversas proteínas, incluindo a superfamília da glutationa 
S-transferase. Essas proteínas atuam tanto para reduzir o efluxo de 
bilirrubina para o soro quanto para disponibilizá-la para conjugação. 
No retículo endoplasmático, a bilirrubina é tornada solúvel em água 
por conjugação com o ácido glicurônico – um processo que quebra as 
ligações internas de hidrogênio hidrofóbicas e forma 
monoglicuronídeo e diglicuronídeo de bilirrubina. A conjugação do 
ácido glicurônico com a bilirrubina é catalisada pela bilirrubina 
uridina-difosfato-glicuronosiltransferase (UDPGT). Os conjugados 
de bilirrubina, agora hidrofílicos, difundem-se do retículo endotelial 
para a membrana canalicular, onde o monoglicuronídeo e o 
diglicuronídeo de bilirrubina são ativamente transportados para dentro 
da bile canalicular por um mecanismo dependente de energia, que 
envolve a proteína associada à resistência a múltiplos fármacos 2 
(MRP2). Uma parte dos glicuronídeos de bilirrubina é transportada 
para dentro dos sinusoides e para a circulação portal por meio da 
MRP3 e está sujeita à receptação pelo hepatócito por ação das 
proteínas 1B1 e 1B3 de transporte de ânions orgânicos sinusoidal 
(OATP1B1 e OATP1B3). 
A bilirrubina conjugada excretada dentro da bile drena para o duodeno 
e atravessa inalterada a parte proximal do intestino delgado. A 
bilirrubina conjugada não é reabsorvida pela mucosa intestinal em 
razão de sua hidrofobicidade e do seu peso molecular alto. Quando 
atinge a parte distal do íleo e o intestino grosso, a bilirrubina 
conjugada é hidrolisada em bilirrubina não conjugada pelas β-
glicuronidases bacterianas. A bilirrubina não conjugada é reduzida 
pelas bactérias do intestino normal para formar um grupo de 
tetrapirrois incolores conhecidos como urobilinogênios e outros 
produtos, cuja composição e quantidades relativas dependem da flora 
bacteriana existente. Cerca de 80 a 90% desses produtos são 
excretados nas fezes, quer na forma inalterada, quer oxidados em 
derivados alaranjados denominados 
urobilinas. Os 10 a 20% restantes 
dos urobilinogênios entram no ciclo 
entero-hepático. Uma pequena 
fração (geralmente < 3 mg/dL) 
escapa da captação hepática e é 
filtrada pelos glomérulos renais, 
sendo excretada na urina. A 
excreção urinária aumentada de 
urobilinogênios pode ser causada 
pelo aumento da produção de 
bilirrubina, aumento da reabsorção 
hepática de urobilinogênio 
originado do cólon, ou eliminação 
hepática reduzidade urobilinogênio. 
A bilirrubina presente no soro representa um equilíbrio entre o 
estímulo decorrente da produção de bilirrubina e a remoção 
hepática/biliar do pigmento. A hiperbilirrubinemia pode resultar: 
1. de produção excessiva de bilirrubina; 
2. de deficiência na captação, conjugação ou excreção de 
bilirrubina; 
3. de regurgitação da bilirrubina não conjugada ou conjugada a 
partir de hepatócitos ou ductos biliares danificados. O aumento na 
bilirrubina não conjugada no soro resulta de produção excessiva, 
da captação reduzida ou da conjugação da bilirrubina. 
O aumento na bilirrubina conjugada é causado por redução da 
excreção para dentro dos dúctulos biliares ou por extravasamento 
retrógrado do pigmento. 
 
 
Etiologia alcoólica: 
O uso crônico e excessivo de álcool pode causar vários tipos 
diferentes de hepatopatia crônica, incluindo esteatose hepática 
alcoólica, hepatite alcoólica e cirrose alcoólica. A ingestão crônica de 
álcool pode produzir fibrose na ausência de inflamação associada e/ou 
necrose concomitante. A fibrose pode ser centrolobular, pericelular 
ou periportal. Quando a fibrose alcança um determinado grau, ocorre 
ruptura da arquitetura normal do fígado e substituição de células 
hepáticas por nódulos regenerativos. Na cirrose alcoólica, os nódulos 
têm em geral um diâmetro < 3 mm; essa forma de cirrose recebe a 
designação de micronodular. Com a cessação do uso de álcool, 
poderão formar-se nódulos maiores, resultando em uma cirrose 
micronodular e macronodular mista. 
PATOGÊNESE: 
O etanol é absorvido principalmente pelo intestino delgado e, em 
menor grau, pelo estômago. A desidrogenase alcoólica (ADH) 
gástrica inicia o metabolismo do álcool. Três sistemas enzimáticos são 
responsáveis pelo metabolismo do álcool no fígado. Isso inclui a ADH 
do citosol, o sistema microssomal de oxidação de etanol (MEOS) e a 
catalase do peroxissomo. A maior parte da oxidação do etanol ocorre 
por meio da ADH para formar acetaldeído, que é uma molécula 
altamente reativa capaz de induzir múltiplos efeitos. Por fim, o 
acetaldeído é metabolizado em acetato pela aldeído desidrogenase 
(ALDH). A ingestão de etanol acarreta maior acúmulo intracelular de 
triglicerídeos por aumentar a captação de ácidos graxos e reduzir sua 
oxidação, assim como a secreção de lipoproteínas. A síntese, a 
glicosilação e a secreção de proteínas são afetadas. O dano oxidativo 
das membranas dos hepatócitos ocorre em razão da formação de 
espécies reativas de oxigênio; o acetaldeído é uma molécula altamente 
reativa que se combina com proteínas para formar complexos de 
inclusão de proteínaacetaldeído. Esses complexos de inclusão podem 
interferir na atividade de enzimas específicas, incluindo a formação 
microtubular e a movimentação (o trânsito) das proteínas hepáticas. 
Com o dano dos hepatócitos mediado pelo acetaldeído, algumas 
espécies reativas de oxigênio podem resultar em ativação das células 
de Kupffer. Como resultado, serão produzidas citocinas pró-
fibrogênicas que iniciam e perpetuam a ativação das células 
estreladas, com a produção subsequente de quantidades excessivas de 
colágeno e matriz extracelular. O tecido conectivo aparece nas zonas 
tanto periportal quanto pericentral e, por fim, acaba conectando as 
tríades portais com as veias centrais, formando nódulos regenerativos. 
Ocorre perda de hepatócitos e, com uma produção e deposição cada 
vez maiores de colágeno, junto com a destruição contínua de 
hepatócitos, o fígado se contrai e diminui de tamanho. Em geral, esse 
processo leva de anos a décadas para acontecer e requer agressões 
repetidas. 
QUADRO CLÍNICO: 
Os pacientes com hepatopatia alcoólica podem apresentar-se com 
sintomas inespecíficos, como dor abdominal imprecisa no quadrante 
superior direito, febre, náuseas e vômitos, diarreia, anorexia e mal-
estar. Alternativamente, podem apresentar-se com complicações mais 
específicas da hepatopatia crônica, incluindo ascite, edema ou 
hemorragia gastrintestinal (GI) alta. Muitos casos são reconhecidos 
incidentalmente por ocasião da necropsia ou de uma cirurgia eletiva. 
As outras manifestações clínicas incluem o surgimento de icterícia ou 
encefalopatia. O início súbito de qualquer uma dessas complicações 
pode ser o primeiro evento que leva o paciente a procurar assistência 
médica. Outros pacientes podem ser identificados no transcorrer de 
uma avaliação de exames laboratoriais de rotina que se revelam 
anormais. Ao exame físico, o fígado e o baço podem estar aumentados 
de volume, com a borda do fígado sendo resistente e nodular. Outros 
achados frequentes incluem icterícia das escleróticas, eritema palmar 
(Fig. 365.1), angiomas aracniformes, aumento de volume das 
parótidas, baqueteamento digital, atrofia muscular ou surgimento de 
edema e ascite. Os homens podem evidenciar redução dos pelos 
corporais e ginecomastia, assim como atrofia testicular, que pode ser 
consequência de anormalidades hormonais ou um efeito tóxico direto 
do álcool sobre os testículos. Nas mulheres com cirrose alcoólica em 
fase avançada, costumam ocorrer irregularidades menstruais, e 
algumas delas podem ter amenorreia. Com frequência, essas 
mudanças são reversíveis após a cessação do uso de álcool. 
EXAMES LABORATORIAIS: 
Os exames de laboratório podem ser completamente normais nos 
pacientes com cirrose alcoólica inicial compensada. Já na hepatopatia 
avançada costumam existir muitas anormalidades. Os pacientes 
podem ser anêmicos seja em razão de perda sanguínea crônica por 
meio do trato GI, deficiências nutricionais ou hiperesplenismo 
relacionado com a hipertensão portal, ou como efeito supressivo 
direto do álcool sobre a medula óssea. Uma forma ímpar de anemia 
hemolítica (com hemácias espiculadas e acantócitos), denominada 
síndrome de Zieve, pode ocorrer nos pacientes com hepatite alcoólica 
grave. Com frequência, as contagens de plaquetas são reduzidas no 
início da doença, como um reflexo da hipertensão portal com 
hiperesplenismo. A bilirrubina sérica total pode ser normal ou estar 
elevada na doença em fase avançada. Existe muitas vezes uma ligeira 
elevação da bilirrubina direta nos pacientes com bilirrubina total 
normal, porém essa anormalidade progride com o agravamento da 
doença. Os tempos de protrombina são com frequência prolongados 
e, em geral, não respondem à administração de vitamina K parenteral. 
Os níveis séricos de sódio costumam estar normais, a não ser quando 
os pacientes apresentam ascite e, a seguir, podem ficar reduzidos, 
essencialmente em função da ingestão de quantidades excessivas de 
água pura. A alanina e a aspartato aminotransferases séricas (ALT, 
AST) estão elevadas, sobretudo nos pacientes que continuam a beber, 
com os níveis de AST sendo mais altos do que os níveis de ALT, 
habitualmente em uma relação de 2:1. 
Etiologia viral: 
As hepatites virais crônicas, principalmente as hepatites B e C, são 
causas comuns de lesão do fígado, que podem levar à cirrose após 
anos de doença ativa. Muitas vezes, o paciente nem sequer desconfia 
ser portador de um desses vírus, só vindo a descobrindo muitos anos 
depois, quando os sintomas da cirrose começam a se manifestar. 
HEPATITE VIRAL CRÔNICA: 
Ambas as formas de hepatite viral transmitidas por via entérica 
(hepatites A e aracnídeos) são autolimitadas e não causam hepatite 
crônica (não obstante alguns raros relatos nos quais a hepatite A aguda 
funciona como um desencadeante para o início da hepatite autoimune 
em pacientes geneticamente suscetíveis ou nos quais a hepatite E pode 
causar doença hepática crônica em hospedeiros imunossuprimidos, p. 
ex., após transplante hepático). Em contrapartida, todo o espectro 
clínico-patológico da hepatite crônica é observado nos pacientes com 
hepatites B e C virais crônicas assim como naqueles com hepatite D 
crônica sobreposta a hepatite B crônica. 
Na hepatite B crônicaHBeAg-reativa, foram reconhecidas duas fases 
com base no nível relativo de replicação do HBV. A fase de replicação 
reativa caracteriza-se pela presença no soro de HBeAg e de níveis de 
DNA do HBV bem acima de 103 a 104 UI/mL, presença no fígado de 
antígenos identificáveis de nucleocapsídeos intra-hepatocíticos, alta 
infectividade e lesão hepática subsequente. Em contrapartida, a fase 
não replicativa relativa caracteriza-se por ausência do marcador sérico 
convencional de replicação do HBV (HBeAg), aparecimento de anti-
HBe, níveis de DNA do HBV abaixo de um limiar de cerca de 103 
UI/mL, ausência de HBcAg intrahepatocítico, infectividade limitada 
e lesão hepática mínima. 
Os pacientes em fase replicativa costumam apresentar hepatite 
crônica mais grave, enquanto aqueles na fase não replicativa 
costumam apresentar hepatite crônica mínima ou leve ou tendem a ser 
portadores inativos da hepatite B. Em um paciente com hepatite B 
crônica HBeAg reativa, a probabilidade de conversão espontânea de 
uma infecção relativamente replicativa em outra não replicativa é de 
cerca de 10 a 15% por ano. As distinções na replicação do HBV e na 
categoria histológica, porém, nem sempre coincidem. Nos pacientes 
com infecção HBV crônica HBeAg-reativa, sobretudo quando 
contraída por ocasião do nascimento ou no início da segunda infância, 
conforme geralmente observado em países asiáticos, é comum uma 
dicotomia entre os níveis muito altos de replicação do HBV durante 
as primeiras décadas de vida (quando o nível de tolerância do 
hospedeiro ao HBV é relativamente alto) e os níveis negligenciáveis 
de lesão hepática. Apesar da natureza relativamente imediata e 
aparentemente benigna da doença hepática por muitas décadas nessa 
população, nas décadas intermediárias, a ativação da lesão hepática 
surge à medida que a tolerância relativa do hospedeiro ao HBV 
diminui e esses pacientes com infecção pelo HBV adquirida na 
infância têm risco aumentado mais tarde de cirrose, carcinoma 
hepatocelular (CHC) e morte relacionada ao fígado. 
A fadiga é um sintoma comum, e a icterícia persistente ou intermitente 
constitui também uma característica comum nos casos graves ou 
avançados. A piora intermitente da icterícia e a recidiva de mal-estar 
e anorexia, assim como o agravamento da fadiga, são elementos 
reminiscentes da hepatite aguda; essas exacerbações podem ocorrer 
espontaneamente, na maioria das vezes coincidindo com a evidência 
de reativação virológica; podem resultar em lesão hepática 
progressiva; e, quando se sobrepõem a uma cirrose bem-estabelecida, 
podem causar descompensação hepática. As complicações da cirrose 
ocorrem na hepatite crônica em estágio terminal e incluem ascite, 
edema, varizes gastresofágicas sangrantes, encefalopatia hepática, 
coagulopatia ou hiperesplenismo. Ocasionalmente, essas 
complicações são a causa da busca por atenção médica pelo paciente. 
As complicações extrahepáticas da hepatite B crônica, semelhantes 
àquelas vistas durante a fase prodrômica da hepatite B aguda, estão 
associadas com a deposição de complexos imunes de antígenos-
anticorpos da hepatite B circulantes. Isso inclui artralgias e artrite, as 
quais são comuns, e as mais raras lesões cutâneas purpúricas 
(vasculite leucocitoclástica), glomerulonefrite por imunocomplexos e 
vasculite generalizada (poliarterite nodosa). 
 
Dghna: 
A DHGNA é fortemente associada com sobrepeso/obesidade e 
resistência à insulina. Contudo, ela também pode ocorrer em 
indivíduos magros e é particularmente comum naqueles com escassez 
de depósitos adiposos (i.e., lipodistrofia). Fatores étnicos/raciais 
também parecem influenciar o acúmulo de gordura. 
A DHGNA engloba um espectro de patologias hepáticas com 
prognósticos clínicos diferentes. O simples acúmulo de triglicerídeos 
dentro dos hepatócitos (esteatose hepática) está no extremo mais 
clinicamente benigno do espectro. No lado oposto, o extremo mais 
clinicamente nefasto, estão a cirrose e o câncer hepático primário. O 
risco de desenvolver cirrose é extremamente baixo em indivíduos com 
esteatose hepática crônica, mas aumenta à medida que a esteatose se 
torna complicada pela morte e inflamação clinicamente evidentes dos 
hepatócitos (i.e., esteato- hepatite não alcoólica [EHNA]). Os 
mecanismos subjacentes da patogênese e da progressão da DHGNA 
não são totalmente claros. 
Os mecanismos mais bem compreendidos pertencem à esteatose 
hepática. Essa condição resulta de quando mecanismos do hepatócito 
para síntese de triglicerídeos (p. ex., captação de lipídeos e nova 
lipogênese) superam os mecanismos para eliminação de triglicerídeos 
(p. ex., metabolismo de degradação e exportação de lipoproteínas), 
levando ao acúmulo de gorduras (i.e., triglicerídeos) dentro dos 
hepatócitos. A obesidade estimula o acúmulo de triglicerídeos nos 
hepatócitos por alterar a microbiota intestinal para melhorar a 
recuperação de energia de fontes dietéticas e a permeabilidade 
intestinal. A redução da função de barreira intestinal aumenta a 
exposição hepática aos produtos derivados do intestino, que 
estimulam as células hepáticas a gerar mediadores inflamatórios que 
inibem as ações da insulina. Os depósitos adiposos de obesos também 
produzem fatores solúveis em excesso (adipocinas) que inibem a 
sensibilidade tissular à insulina. A resistência à insulina promove 
hiperglicemia. Isso estimula o pâncreas a produzir mais insulina para 
manter a homeostase da glicose. Contudo, a hiperinsulinemia também 
promove a captação de lipídeos, a síntese de gorduras e o depósito de 
gorduras. O resultado líquido é o acúmulo de triglicerídeos hepáticos 
(i.e., esteatose). 
Os triglicerídeos em si não são hepatotóxicos. Contudo, seus 
precursores (p. ex., os ácidos graxos e diacilgliceróis) e os 
subprodutos metabólicos (p. ex., espécies reativas do oxigênio) 
podem danificar os hepatócitos, levando à lipotoxicidade dos 
hepatócitos. 
A lipotoxicidade também desencadeia a geração de outros fatores (p. 
ex., citocinas inflamatórias, mediadores hormonais) que desregulam 
os sistemas que normalmente mantêm a viabilidade dos hepatócitos. 
Os hepatócitos que estão morrendo, por sua vez, liberam vários fatores 
que deflagram respostas de cicatrização que pretendem substituir 
(regenerar) os hepatócitos perdidos. Esse reparo envolve a expansão 
transitória de outros tipos de células, como os miofibroblastos e 
células progenitoras, que produzem e degradam a matriz, remodelam 
a vasculatura e geram hepatócitos de substituição, bem como o 
recrutamento de células imunes que liberam fatores que modulam a 
lesão e o reparo do fígado. A EHNA é a manifestação morfológica de 
lipotoxicidade e respostas resultantes de cicatrização de ferimentos. 
Como a gravidade e a duração da lesão hepática lipotóxica ditam a 
intensidade e a duração do reparo, as características histológicas e o 
desfecho de EHNA são variáveis. Cirrose e câncer hepático são 
desfechos potenciais de EHNA crônica. A cirrose resulta de reparo 
inútil, isto é, acúmulo progressivo de células cicatriciais, matriz 
fibrosa e vasculatura anormal (cicatriciais) em vez de 
reconstrução/regeneração eficiente de parênquima hepático saudável. 
Os cânceres hepáticos primários se desenvolvem quando as células 
hepáticas transformadas em células malignas escapam dos 
mecanismos que normalmente controlam o crescimento regenerativo. 
Os mecanismos responsáveis pelo reparo insuficiente (cirrose) e 
carcinogênese hepática não são bem compreendidos. Como a 
regeneração hepática normal é um processo muito complexo, há 
múltiplas oportunidades para desregulação e, assim, heterogeneidade 
patogênica. Até agora, essa heterogeneidade tem confundido o 
desenvolvimento dos testes diagnósticos e tratamentos para reparo 
hepático defeituoso/desregulado (i.e., cirrose e câncer). Por 
conseguinte, as estratégias atuais se concentram em evitar os reparoserrados e prevenir e/ou reduzir a lesão lipotóxica do fígado. 
ETIOLOGIA MEDICAMENTOSA: 
A lesão hepática é uma possível consequência da ingestão de qualquer 
xenobiótico, incluindo toxinas industriais, agentes farmacológicos e 
medicamentos complementares e alternativos (MCAs). Entre os 
pacientes com insuficiência hepática aguda, a lesão hepática induzida 
por medicamentos é a causa mais comum, e evidências de 
hepatotoxicidade detectadas durante ensaios clínicos para o 
desenvolvimento de fármacos são a razão mais comum para que 
compostos não sejam aprovados. A lesão hepática induzida por 
medicamentos necessita de anamnese cuidadosa para identificar 
exposição não reconhecida a substâncias químicas usadas no trabalho 
ou em casa, fármacos usados com ou sem prescrição médica e 
suplementos homeopáticos ou dietéticos. Os medicamentos 
hepatotóxicos podem causar dano diretamente ao hepatócito, como, 
por exemplo, por meio de um radical livre ou intermediário 
metabólico que produz a peroxidação dos lipídeos da membrana e que 
resulta em lesão das células hepáticas. De modo alternativo, um 
fármaco ou seu metabólito pode ativar componentes do sistema imune 
inato ou adaptativo, estimular vias de apoptose ou iniciar o dano às 
vias excretoras de bile. A interferência com bombas canaliculares de 
bile pode permitir que ácidos biliares endógenos, os quais podem 
danificar o fígado, se acumulem. Essa lesão secundária, por sua vez, 
pode resultar em necrose dos hepatócitos; lesões dos ductos biliares, 
produzindo colestase; ou bloquear as vias do movimento dos lipídeos, 
inibir a síntese proteica ou prejudicar a oxidação mitocondrial de 
ácidos graxos, resultando em acidose láctica e acúmulo intracelular de 
triglicerídeos (que se expressa histologicamente como esteatose 
microvesicular). Em outras situações, metabólitos de fármacos 
sensibilizam os hepatócitos a citocinas tóxicas. As diferenças 
observadas entre receptores de fármacos suscetíveis e não suscetíveis 
pode ser atribuída a haplótipos HLA que determinam a ligação de 
haptenos relacionados aos fármacos na superfície celular bem como a 
polimorfismos na elaboração de citocinas protetoras que competem, 
conforme sugerido para a toxicidade pelo paracetamol (ver adiante). 
Os mecanismos imunes podem incluir linfócitos citotóxicos ou a 
citotoxicidade celular mediada por anticorpos. Além disso, foi 
demonstrada uma função para a ativação dos transportadores 
nucleares, como o receptor de androstano constitutivo (RAC) ou, mais 
recentemente, o receptor de pregnano X (PXR), na indução da 
hepatotoxicidade medicamentosa. 
O hepatócito normal pode ser afetado de modo adverso por fármacos 
em decorrência de (A) ruptura da homeostase intracelular do cálcio, 
que leva à desorganização das fibrilas de actina na superfície do 
hepatócito, resultando na formação de uma vesícula da membrana 
celular, ruptura e lise da célula; (B) ruptura dos filamentos de actina 
próximo ao canalículo (a porção especializada da célula responsável 
pela expressão da bile), com consequente perda dos processos vilosos 
e interrupção das bombas de transporte, como a proteína associada à 
resistência a múltiplos fármacos 3 (MRP3), o que, por sua vez, impede 
a excreção de bilirrubina e de outros compostos orgânicos; (C) ligação 
covalente da enzima do citocromo P450 contendo heme ao fármaco, 
criando, assim, produtos de adição não funcionais; (D) migração 
desses produtos de adição enzima-fármaco dentro de vesículas até a 
superfície celular, atuando como imunógenosalvo para ataque 
citolítico pelas células T, com consequente estimulação de uma 
resposta imune que envolve as células T citolíticas e citocinas; (E) 
ativação das vias apoptóticas pelo receptor do fator de necrose tumoral 
α (TNF-α) ou Fas (DD indica domínio de morte), deflagrando a 
cascata de caspases intercelulares com consequente morte celular 
programada; ou (F) inibição da função mitocondrial por um duplo 
efeito sobre a β-oxidação e as enzimas da cadeia respiratória, levando 
à falência do metabolismo dos ácidos graxos livres, ausência de 
respiração aeróbia e acúmulo de lactato e espécies de oxigênio 
reativas (que podem causar ruptura do DNA mitocondrial). Os 
metabólitos tóxicos excretados na bile podem causar lesão do epitélio 
dos ductos biliares. 
LESÃO HEPÁTICA CAUSADA POR MEDICAMENTOS: 
Em geral, foram reconhecidos dois tipos principais de 
hepatotoxicidade química: (1) o tipo tóxico direto e (2) o tipo 
idiossincrásico. A hepatite tóxica direta ocorre com previsível 
regularidade nos indivíduos expostos ao agente agressor e depende da 
dose. O período latente entre a exposição e a lesão hepática costuma 
ser curto (em geral algumas horas), embora as manifestações clínicas 
possam demorar 24 a 48 horas. Agentes que produzem hepatite tóxica 
costumam ser venenos sistêmicos ou são convertidos no fígado em 
metabólitos tóxicos. As hepatotoxinas diretas resultam em 
anormalidades morfológicas razoavelmente características e 
reprodutíveis para cada toxina. Por exemplo, o tetracloreto de carbono 
e o tricloroetileno produzem caracteristicamente uma necrose zonal 
centrolobular, enquanto o envenenamento pelo fósforo amarelo 
resulta em lesão periportal. Os octapeptídeos hepatotóxicos de 
amanita phalloides costumam produzir uma necrose hepática maciça; 
a dose letal da toxina é de cerca de 10 mg, a quantidade encontrada 
em um único cogumelo agárico (espécie de cogumelo venenoso). A 
lesão hepática, que representa com frequência apenas uma faceta da 
toxicidade produzida pelas hepatotoxinas diretas, pode passar 
despercebida até o aparecimento da icterícia. 
A lesão imunológica primária e a hepatotoxicidade direta relacionada 
a diferenças idiossincrásicas na geração de metabólitos tóxicos têm 
sido citadas para explicar as reações medicamentosas idiossincrásicas. 
Os dados mais atuais parecem implicar o sistema imune adaptativo 
que responde pela formação de compostos de estimulação imune a 
partir da ativação metabólica de fase I do fármaco agressor. 
Etiologia autoimune: 
A hepatite autoimune é um distúrbio crônico caracterizado por 
necrose hepatocelular contínua e inflamação, habitualmente com 
fibrose, que podeprogredir para cirrose e insuficiência hepática. 
Quando satisfaz os critérios de gravidade, esse tipo de hepatite 
crônica, se não tratado, pode apresentar mortalidade em 6 meses de 
até 40%. Com base nas estimativas contemporâneas da história 
natural da hepatite autoimune, a sobrevida em 10 anos é de 80 a 98% 
para os casos tratados e 67% para os pacientes não tratados. A 
proeminência de características extra-hepáticas da autoimunidade 
assim como das anormalidades soroimunológicas nesse distúrbio 
apontam para um processo autoimune em sua patogênese; tal conceito 
se reflete nos rótulos anteriores de hepatite lupoide e de plasmócitos. 
Entretanto, os autoanticorpos e outras características típicas da 
autoimunidade não ocorrem em todos os casos; entre as categorias 
mais amplas de hepatite crônica “idiopática” ou criptogenética, 
muitos são talvez de origem autoimune. Os casos em que os vírus 
hepatotrópicos, desarranjos metabólicos/genéticos (incluindo a 
doença hepática gordurosa não alcoólica) e drogas hepatotóxicas 
foram excluídos representam um espectro de distúrbios hepáticos 
heterogêneos de causa desconhecida, sendo uma alta proporção deles 
constituída provavelmente por hepatite autoimune. 
PATOGÊNESE: 
A maior parte da evidência sugere que a lesão hepática progressiva 
nos pacientes com hepatite autoimune resulta de um ataque 
imunológico de mediação celular dirigido contra os hepatócitos. 
Muito provavelmente, a predisposição à autoimunidade é hereditária, 
enquanto a especificidade do fígado para essa lesão é desencadeada 
por fatores ambientais (p. ex., químicos, farmacológicos [p. ex., 
minociclina] ou virais). Por exemplo,já foram descritos pacientes nos 
quais casos aparentemente autolimitados de hepatites A, B ou C ainda 
evoluíram para uma hepatite autoimune presumivelmente por causa 
da suscetibilidade ou predisposição genética. A evidência a favor de 
uma patogênese autoimune nesse tipo de hepatite consiste no 
seguinte: (1) no fígado, as lesões histopatológicas são constituídas 
predominantemente por células T citotóxicas e plasmócitos; (2) 
autoanticorpos circulantes (nucleares, do músculo liso, tireóideos, 
etc.; ver adiante), fator reumatoide e hiperglobulinemia são comuns; 
(3) outros distúrbios autoimunes – como tireoidite, artrite reumatoide, 
anemia hemolítica autoimune, retocolite ulcerativa, glomerulonefrite 
membranoproliferativa, diabetes melito juvenil, doença celíaca e 
síndrome de Sjögren – ocorrem com maior frequência nos pacientes e 
seus parentes que sofrem de hepatite autoimune; (4) os haplótipos de 
histocompatibilidade associados a doenças autoimunes, como HLA-
B1,-B8,- DR3 eDR4 assim como os alelos DRB1*0301 e DRB1*0401 
de haplótipos mais extensos, são comuns nos pacientes com hepatite 
autoimune; e (5) esse tipo de hepatite crônica responde à terapia com 
glicocorticoides/imunossupressivos, eficaz em ampla variedade de 
distúrbios autoimunes. Os mecanismos imunes celulares parecem 
importantes na patogênese da hepatite autoimune. Estudos in vitro 
sugerem que, nos pacientes com esse distúrbio, os linfócitos T CD4+ 
são capazes de se tornar sensibilizados para as proteínas das 
membranas dos hepatócitos e de destruir as células hepáticas. O 
mimetismo molecular por antígenos de reação cruzada contendo 
epítopos semelhantes a antígenos hepáticos é postulado como ativador 
dessas células T, as quais infiltram e resultam em lesão no fígado. As 
anormalidades do controle imunorregulador sobre os linfócitos 
citotóxicos (influências reguladoras deterioradas das células T CD4+ 
CD25+) também podem desempenhar algum papel. Estudos de 
predisposição genética para a hepatite autoimune demonstram que 
determinados haplótipos estão associados com o distúrbio, conforme 
citado antes, da mesma forma que polimorfismos em antígenos de 
linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) e fator de necrose tumoral α 
(TNFA*2). Os fatores desencadeantes precisos, as influências 
genéticas bem como os mecanismos citotóxicos e imunorreguladores 
envolvidos nesse tipo de lesão hepática continuam sendo 
incompletamente definidos. Indícios curiosos acerca da patogênese da 
hepatite autoimune são proporcionados pela observação de que os 
autoanticorpos circulantes se mostram prevalentes nos pacientes com 
tal distúrbio. Entre os autoanticorpos descritos nesses pacientes, estão 
os anticorpos dirigidos contra os núcleos [os denominados fatores 
antinucleares (FAN), principalmente em um padrão homogêneo] e o 
músculo liso (denominados anticorpos antimúsculo liso, dirigidos 
contra a actina, a vimentina e a esqueletina), anticorpos contra a F-
actina, anticorpos contra microssomo fígado-rim (anti-LKM, ver 
adiante), anticorpos contra o “antígeno hepático solúvel” (dirigidos 
contra uma proteína supressora do RNA de transferência para a 
uracila-guanina-adenina), anticorpos contra a α-actinina e anticorpos 
contra o receptor da assialoglicoproteína fígado-específico (ou 
“lectina hepática”) e outras proteínas das membranas dos hepatócitos. 
Apesar de alguns deles representarem marcadores diagnósticos úteis, 
sua participação na patogênese da hepatite autoimune ainda não foi 
estabelecida. Foi mostrado que mecanismos imunes humorais 
desempenham algum papel nas manifestações extra-hepáticas das 
hepatites autoimune e idiopática. Artralgia, artrite, vasculite cutânea 
e glomerulonefrite que ocorrem em pacientes com hepatite autoimune 
parecem ser mediadas pela deposição de imunocomplexos circulantes 
nos vasos dos tecidos afetados, seguida pela ativação do complemento 
e inflamação de lesão tecidual. Os complexos antígeno-anticorpos 
virais específicos podem ser identificados na hepatite viral aguda e 
crônica, porém a natureza dos imunocomplexos na hepatite autoimune 
ainda não foi definida. 
Doença de Wilson: 
A doença de Wilson é um distúrbio hereditário da homeostase do 
cobre, com incapacidade de excretar as quantidades excessivas de 
cobre, resultando em um acúmulo no fígado. Esse distúrbio é 
relativamente incomum, afetando 1 em 30.000 indivíduos. A doença 
de Wilson afeta adolescentes e adultos jovens. O diagnóstico 
imediato, antes de as manifestações em estágio terminal se tornarem 
irreversíveis, pode resultar em uma melhora clínica significativa. O 
diagnóstico depende da determinação dos níveis de ceruloplasmina, 
que são baixos; dos níveis urinários de cobre durante um período de 
24 horas, que são elevados; de achados típicos ao exame físico, 
incluindo os anéis corneanos de Kayser-Fleischer; e dos achados 
característicos da biópsia hepática. O tratamento consiste em 
medicamentos quelantes do cobre. 
Sd de gilbert: 
É um distúrbio genético do fígado, caracterizado por aumento nos 
níveis de bilirrubina indireta ou não conjugada, que pode causar 
sintomas como icterícia (cor amarelada na pele e nos olhos). Ocorre 
em 5% a 7% da população geral, mais frequentemente em homens e 
geralmente se manifesta durante a adolescência ou idade adulta (20 a 
30 anos). É uma condição herdada, ou seja, que pode ser transmitida 
de pais para filhos. 
A bilirrubina é um subproduto químico da hemoglobina (pigmento 
vermelho dos glóbulos vermelhos do sangue), que para ser eliminada 
pelo organismo precisa ser metabolizada no fígado. Hádois tipos 
principais de bilirrubina: a bilirrubina indireta (BI) e a direta (BD). A 
BI se forma no momento da destruição dos glóbulos vermelhos no 
sangue, é transportada até o fígado, onde por ação de uma enzima 
(UDP-glicuronosil transferase) se transforma em BD, que será 
eliminada nas fezes e na urina. 
Os pacientes com Síndrome de Gilbert apresentam deficiência da 
enzima do fígado, UDP-glucuronosil-transferase. Por esta razão 
apresentam aumento de BI no sangue. Sendo a bilirrubina, uma 
substância de coloração amarelada, o seu acúmulo na pele e nos olhos 
conferem ao paciente acometido, icterícia de pele e conjuntiva, como 
anteriormente comentado. Vale ressaltar que a icterícia na Síndrome 
de Gilbert nem sempre está presente: independentemente da idade, ela 
costuma aparecer em algumas situações relacionadas ao estresse ou 
fatores hormonais. 
Sd Budd-Chiari: 
A síndrome de Budd-Chiari é a obstrução de efluxo hepático venoso 
que se origina em qualquer lugar desde os pequenos ramos da veia 
hepática dentro do fígado até a veia cava inferior e o átrio direito. Suas 
manifestações variam entre ausência de sintomas e hepatite 
fulminante. O diagnóstico baseia-se em ultrassonografia. O 
tratamento é feito com medidas de suporte e medidas para estabelecer 
e manter a veia pérvia, como trombólise, descompressão com 
derivações e anticoagulação prolongada. 
No mundo ocidental, a causa mais comum é um coágulo que obstrui 
a junção entre a veia hepática e a veia cava inferior. Coágulos 
geralmente resultam das seguintes causas: 
• Condições trombóticas (p. ex., deficiência de proteína C ou S, 
síndrome antifosfolipídio, deficiência de antitrombina III, mutação 
do fator V de Leiden, gestação, uso de contraceptivos orais) 
• Doenças hematológicas (p. ex., doenças mieloproliferativas como 
policitemia e hemoglobinopatia paroxística noturna) 
• Doença inflamatória intestinal 
• Doenças do tecido conjuntivo 
• Trauma 
• Infecções (p. ex., cisto hidático, amebíase) 
• Invasão tumoral da veia hepática (p. ex., carcinoma hepatocelular 
ou carcinoma de células renais) 
Síndrome de Budd-Chiari algumas vezes inicia-se durante a gestação 
e desmascara um distúrbio de hipercoagulabilidade previamenteassintomático. 
A causa da obstrução é geralmente desconhecida. Na Ásia e na África 
do Sul, o defeito básico é geralmente uma obstrução membranosa 
(teias) na veia cava inferior acima do fígado, representando 
provavelmente a recanalização de um trombo prévio em adultos ou a 
falha no desenvolvimento (p. ex., estenose venosa) em crianças. Esse 
tipo de obstrução é chamado de hepatocavopatia obliterativa. 
Ela geralmente desenvolve-se em semanas ou meses. Quando se 
desenvolve ao longo de um período de tempo, cirrose e hipertensão 
portal tendem a se desenvolver. 
Manifestações variam de nenhuma (assintomático) até falência 
hepática fulminante ou cirrose. Sintomas dependem de a obstrução ter 
ocorrido de forma aguda ou crônica. Obstrução aguda (em cerca de 
20%) causa fadiga, dor no hipocôndrio direito, náuseas, vômitos, 
icterícia, hepatomegalia dolorosa e ascite. Acontece tipicamente em 
gestantes. Falência hepática fulminante com encefalopatia é rara. 
Níveis de aminotransferases são bastante elevados. 
Obstrução crônica do fluxo de saída (desenvolvendo-se em semanas 
a meses) pode causar alguns ou nenhum sintoma até que ela progride, 
ou causar fadiga, dor abdominal e hepatomegalia. Edema de membros 
inferiores e ascite podem ser resultado de obstrução venosa, mesmo 
na ausência de cirrose. Cirrose pode se desenvolver, provocando 
sangramento varicoso, ascite maciça, esplenomegalia, síndrome 
hepatopulmonar ou uma combinação entre eles. Obstrução completa 
da veia cava inferior causa edema de parede abdominal e membros 
inferiores, além da visualização de veias tortuosas superficiais 
abdominais desde a pelve até a margem costal. 
Suspeita-se da síndrome de Budd-Chiari em pacientes com 
hepatomegalia, ascite, falência hepática ou cirrose sem causa aparente 
(p. ex., abuso de álcool, hepatites) ou quando a causa é inexplicável. 
Encefalopatia hepática: 
A encefalopatia portossistêmica é uma complicação grave da doença 
hepática crônica, sendo definida amplamente como uma alteração do 
estado mental e da função cognitiva que ocorre na presença de 
insuficiência hepática. Na lesão hepática aguda com insuficiência 
hepática fulminante, a instalação da encefalopatia constitui uma 
exigência para que o diagnóstico de insuficiência fulminante possa ser 
feito. A encefalopatia é observada muito mais comumente nos 
pacientes com doença hepática crônica. As neurotoxinas que derivam 
do intestino e que não são removidas pelo fígado em razão de um 
shunt vascular e da massa hepática reduzida chegam ao cérebro e 
produzem os sintomas que conhecemos como encefalopatia hepática. 
Os níveis de amônia estão elevados nos pacientes com encefalopatia 
hepática, porém a correlação entre a gravidade da doença hepática e a 
intensidade dos níveis de amônia costuma ser precária, razão pela qual 
a maioria dos hepatologistas não confia nos níveis de amônia para 
fazer o diagnóstico. Outros compostos e metabólicos que podem 
contribuir para a instalação da encefalopatia incluem alguns falsos 
neurotransmissores e mercaptanos. 
Na insuficiência hepática aguda, as mudanças no estado mental 
podem ocorrer dentro de semanas a meses. O edema cerebral pode ser 
observado nesses pacientes, com encefalopatia grave associada à 
tumefação da substância cinzenta. A herniação cerebral é uma 
complicação temida do edema cerebral na insuficiência hepática 
aguda, e o tratamento tem por finalidade reduzir o edema com manitol 
e o uso criterioso de líquidos intravenosos. 
Nos pacientes com cirrose, a encefalopatia é observada com 
frequência como resultado de certos eventos desencadeantes, como 
hipopotassemia, infecção, carga aumentada de proteínas dietéticas ou 
distúrbios eletrolíticos. Os pacientes podem estar confusos ou exibir 
uma mudança na personalidade. Na verdade, podem ficar bastante 
violentos e difíceis de controlar; ou, ao contrário, podem ficar muito 
sonolentos e difíceis de despertar. Já que os eventos desencadeantes 
são encontrados com tanta frequência, eles devem ser procurados com 
extremo cuidado. Se os pacientes apresentam ascite, esta deve ser 
puncionada para excluir a possível presença de infecção. Deverá ser 
pesquisada a evidência de hemorragia digestiva, e os pacientes devem 
receber hidratação apropriada. Os eletrólitos devem ser medidos e as 
anormalidades, corrigidas. Nos pacientes com encefalopatia, o 
asterixe com frequência está presente. O asterixe pode ser evidenciado 
pedindo-se que os pacientes realizem a extensão de seus braços e 
dobrem seus punhos para trás. Nessa manobra, os pacientes com 
encefalopatia exibem o flapping – um movimento súbito do punho 
para frente. Para tanto, os pacientes precisam ser capazes de cooperar 
com o examinador e, obviamente, tal manobra não poderá ser induzida 
nos pacientes com encefalopatia profunda ou em coma hepático. 
Ascite: 
A ascite refere-se ao acúmulo de líquido na cavidade peritoneal. 
Incontestavelmente, a causa mais comum de ascite é a hipertensão 
portal relacionada com a cirrose; contudo, os clínicos deverão 
lembrar-se de que também pode haver causas malignas ou infecciosas 
de ascite, sendo obviamente importante para a assistência ao paciente 
a diferenciação minuciosa dessas outras causas. 
A presença de hipertensão portal contribui para o desenvolvimento de 
ascite nos pacientes que sofrem de cirrose (Fig. 365.4). Ocorre um 
aumento da resistência intra-hepática que é responsável por uma 
pressão portal aumentada, mas há também vasodilatação do sistema 
arterial esplâncnico que, por sua vez, resulta em um aumento do 
influxo venoso portal. Essas duas anormalidades resultam em maior 
produção de linfa esplâncnica. Fatores vasodilatadores, como o óxido 
nítrico, são responsáveis pelo efeito vasodilatador. As alterações 
hemodinâmicas resultam em retenção de sódio pelo fato de 
acarretarem a ativação do sistema renina-angiotensinaaldosterona, 
com o surgimento de hiperaldosteronismo. Os efeitos renais das 
quantidades maiores de aldosterona que acarretam retenção de sódio 
também contribuem para o surgimento de ascite. A retenção de sódio 
causa um acúmulo de líquido e a expansão do volume líquido 
extracelular, que resulta na formação de edema periférico e ascite. A 
retenção de sódio representa a consequência de uma resposta 
homeostática causada pelo enchimento insuficiente da circulação 
arterial devido à vasodilatação arterial no leito vascular esplâncnico. 
Como o líquido retido vasa constantemente e sai do compartimento 
intravascular para a cavidade peritoneal, a sensação de enchimento 
vascular não é alcançada e o processo continua. A hipoalbuminemia 
e a pressão oncótica reduzida do plasma também contribuem para a 
perda de líquido pelo compartimento vascular e para sua penetração 
na cavidade peritoneal. A hipoalbuminemia se deve a uma função 
sintética diminuída no fígado cirrótico. 
Os pacientes observam um aumento da circunferência abdominal, 
acompanhado com frequência pelo desenvolvimento de edema 
periférico. A instalação da ascite costuma ser insidiosa, e é 
surpreendente que alguns pacientes esperem por períodos tão longos 
e se tornem tão distendidos antes de procurar assistência médica. Os 
pacientes em geral têm pelo menos 1 a 2 L de líquido no abdome antes 
de ficarem cientes de que houve um aumento. Se o líquido ascítico for 
maciço, a função respiratória poderá ser comprometida e os pacientes 
se queixarão de falta de ar. Nessas circunstâncias, poderá ocorrer 
também um 
hidrotórax hepático, 
que contribui para os 
sintomas 
respiratórios. Com 
grande frequência, 
os pacientes com 
ascite maciça estão 
desnutridos e 
exibem atrofia 
muscular, assim 
como fadiga e 
fraqueza excessivas. 
Icterícia: 
A icterícia na cirrose é um reflexo da incapacidade do fígado de 
excretar a bilirrubina e é, portanto, o resultado da insuficiênciahepática. No entanto, nas doenças colestáticas que levam à cirrose (p. 
ex., cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, síndrome 
do desaparecimento do ducto biliar), a icterícia deve-se mais 
provavelmente à lesão biliar do que à insuficiência hepática. Outros 
indicadores de insuficiência hepática, como o tempo de protrombina 
ou a presença de encefalopatia, ajudam a determinar os fatores 
contribuintes mais prováveis para a hiperbilirrubinemia. 
Hepatocarcinoma: 
O Carcinoma Hepatocelular (CHC) é o tumor maligno primário mais 
comum do fígado. E possui associação com doenças hepáticas, como 
hepatite B e C e cirrose. 
O carcinoma hepatocelular é uma neoplasia epitelial que surge da 
transformação maligna de hepatócitos. Acredita-se que a patogênese 
do carcinoma hepatocelular seja um processo de múltiplos passos 
desencadeado, na maioria dos casos, por uma lesão hepática 
subjacente (como de hepatite viral, álcool, sobrecarga de ferro ou 
exposição a aflatoxinas). A inflamação subsequente, necrose, 
regeneração, turnover celular e proliferação resultam no acúmulo 
progressivo de alterações genéticas e somáticas (adquiridas). Pode 
então surgir a ativação de oncogenes ou inativação de genes 
supressores de tumores, displasia e, posteriormente, carcinoma. As 
mais bem descritas mutações no carcinoma hepatocelular são 
mutações pontuais ou deleções que resultam na inativação do gene 
supressor do tumor TP53 e mutações da β-catenina (CTNNB1). 
Referências bibliográficas: 
• Schafer AI, Goldman.L. Cecil Tratado de Medicina Interna. 26ª Ed. 
Rio de Janeiro: Elsevier; 2018. 
• Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson 
JL. Medicina Interna de Harrison. 20ª Ed. Amgh Editora; 2020. 
• Resumos da Med. 
• SuperMaterial SANARFLIX.