Farmacogenética e Medicina Personalizada

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1 Aline David – ATM 2025/B 
 
 
❖ É o estudo do papel da Genética na 
variabilidade inter-individual na reposta aos 
fármacos. 
❖ Farmacogenética: Estudo da variação em 1 
gene → 1 medicamento 
❖ Farmacogenômica: Estudo da variação em 
vários genes → 1 medicamento -
desenvolvimento de fármacos 
MEDICINA ATUAL 
❖ One size fits all!! 
 
MEDICINA PERSONALIZADA 
❖ As vezes, os fármacos são efetivos em sub-
populações específicas (responders – aqueles 
que respondem). 
❖ A identificação de pacientes que respondem 
pode ter efeito dramático sobre o sucesso do 
tratamento. 
❖ Tratar pacientes que não respondem pode 
colocar estes indivíduos em um risco 
desnecessário de desenvolver efeitos 
adversos, sem nenhum benefício. 
❖ A MEDICINA PERSONALIZADA nos permite a 
identificação de pacientes que respondem e 
que não respondem para terapias 
direcionadas. 
FALTA DE EFETIVIDADE DE MEDICAMENTOS 
 
❖ Isso quer dizer que grande parte dos 
medicamentos que a gente prescreve para os 
pacientes, não funcionam. 
MEDICINA PERSONALIZADA E BIOMARCADORES 
 
❖ Abordagem médica utilizada na prevenção e 
tratamento de doenças baseada nas diferenças 
individuais relacionadas ao ambiente, estilo de 
vida e genética. 
❖ A medicina personalizada é a dose correta, do 
fármaco correto, para a indicação correta, para 
o paciente correto, na hora correta → 
prescrições individualizadas. 
O EXEMPLO DA FARMACOGENÉTICA NA 
ONCOLOGIA 
TIPOS DE BIOMARCADORES NA ONCOLOGIA 
 
❖ Biomarcador = Molécula (DNA, RNA, 
proteína) mensurável que permite avaliar 
processos biológicos, patológicos e respostas 
farmacológicas. 
Farmacogenética 
 
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EXEMPLOS E APLICAÇÕES DE BIOMARCADORES 
USADOS NA ONCOLOGIA 
1) Biomarcadores de risco de câncer: informam a 
chance de um paciente desenvolver câncer. 
 
GENES E RISCOS DE CÂNCER 
❖ 
❖ Genes de alto risco: são raros, mas possuem 
uma penetrância muito grande. 
❖ Genes de baixo risco: eles são mais comuns, 
no entanto, o efeito deles não é tão 
cumulativo. 
2) Biomarcadores Preditivos: informam a 
probabilidade de benefício à um determinado 
tratamento. 
❖ 
❖ 
OUTROS EXEMPLOS E APLICAÇÕES DA 
FARMACOGENÉTICA 
BIOMARCADORES PREDITIVOS DE RESPOSTAS A 
TRATAMENTOS 
 
ENZIMAS DE FASE I 
❖ CYPS 
❖ CYP450 
❖ Conteúdo de CYP450 no fígado 
 
 
 
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❖ Metabolizador lento: o fígado vai acumulando 
toxicidade do medicamento por ser lento. 
❖ Metabolizador ultrarrápido: é aquela pessoa 
que tomar remédio para dor de cabeça e a dor 
de cabeça nunca passa. Logo, o paciente nunca 
alcança a dose terapêutica. 
UM EXEMPLO PRÁTICO 
CYP2D6 
❖ O gene CYP2D6 está localizado no cromossomo 
22q. 
❖ Mais de 100 mutações já foram descritas para 
o gene. 
 
CYP2D6 X Nortriptilina 
❖ Antidepressivo: Atua bloqueando a 
recaptação de neutransmissores 
noradrenalina e serotonina. 
- Casos de efeitos adversos (tonturas, 
sonolência). 
- Outros relatos de falha no tratamento. 
 
- Em torno de 90% dos pacientes 
metabolizadores normais: dose: 75-
100mg/dia 
- Metabolizadores lentos: 10-20mg/dia 
- Metabolizadores ultra-rápidos: 300-
500mg/dia 
CYP2C9 
❖ Metaboliza 10% dos fármacos conhecidos!!! 
❖ Anticoagulantes (varfarina) 
❖ Antinflamatórios (piroxicam) 
❖ Estatinas (fluvastatina) 
❖ Anti-câncer (tamoxifeno) 
❖ ... 
CYP2C9 X Varfarina 
❖ Aplicações mais antigas da medicina 
personalizada 
❖ 520 SNPs identificados 
❖ Alguns podem reduzir a atividade enzimática 
em até 70%. 
❖ Excesso de varfarina: risco de hemorragias 
❖ “Ausência” de varfarina: risco de formação de 
coágulos 
❖ Varfarina é um tipo de medicamento utilizado 
para paciente que já tiverem trombose. 
ENZIMAS DE FASE II 
❖ Distribuição dos compostos químicos para o 
organismo. 
N-ACETILTRANSFERASE (NAT) 
❖ Maioria dos exemplos clássicos de 
farmacogenética envolve enzimas do 
metabolismo das drogas. 
❖ Variação interindividual na capacidade de 
acetilação foi identificada nos anos 50, assim 
que a isoniazida chegou ao mercado. 
❖ Isoniazida é usada no tratamento da 
tuberculose, mas apresenta efeitos adversos 
importantes como neuropatia periférica. 
❖ Variação na acetilação de alguns fármacos. 
- Hidralazina (anti-hipertensivo) 
- Procainamida (anti-arrítmico) 
- Isoniazida (tuberculose) 
 
❖ Rapidamente absorvida pelo intestino, 
iniciando em um nível sanguíneo inicial alto 
 
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que é lentamente reduzido à medida que a 
droga é inativada e excretada. 
❖ Dois grupos: 
-Níveis caem rapidamente após uma dose oral. 
- Permanecem alto por algum tempo. 
NAT X Isoniazida 
❖ Gene NAT2: Codifica N-acetil transferase. 
- Herança autossômica recessiva. 
- Vários alelos descritos... 
❖ Alelos de baixa atividade: *5, *6, *7, *14, *17, 
*18, *19 = ACETILADORES LENTOS 
- Metabolizam mais lento. 
- Alta concentração de isoniazida no plasma. 
- Mais reações de toxicidade. 
❖ Alelos de alta atividade:*4, *12, *13 = 
ACETILADORES RÁPIDOS 
- Metabolizam mais rápido. 
- Baixa concetração de isoniazida no plasma. 
- Falência terapêutica. 
❖ 2 fenótipos distinguíveis: 
 
Vale a pena testar? 
❖ Ajuste de dose: 
❖ Recentemente o FDA recomendou uma 
modificação na dose padrão de 5mg 
sugerindo que esta fosse baseada no genótipo 
de NAT2: 
- 2 alelos lentos: 2,5 mg 
- 1 alelo lento: 5 mg 
- 2 alelos rápidos: 7,5 mg 
OUTROS EXEMPLOS 
HIV: Abacavir (Ziagen) 
❖ 5-10% dos pacientes apresentam 
hipersensibilidade ao abacavir → extremos 
(não deveriam utilizar esse medicamento). 
❖ Mallal et al (2002) → presença concomitante 
dos alelos HLA-B*5701, HLA-DR7 e HLA-DQ3 
- Valor preditivo positivo (presença de 
hipersensibilidade) de 100% 
❖ Hetherington et al (2002) → associação do 
alelo HLA-B57 à hipersensibilidade ao abacavir. 
❖ Na Austrália a genotipagem do sistema HLA 
antes da terapia com abacavir reduziu a 
incidência de hipersensibilidade de 8% para 
1.8%. 
MEDICINA PERSONALIZADA NA PRÁTICA 
❖ Informações farmacogenéticas em bulas do 
FDA (USA). 
 
INFORMAÇÃO FARMACOGENÉTICA 
 
 
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EXEMPLO DE UM EXAME FARMACOGENÉTICO 
NA PRÁTICA