Farmacogenética e Farmacogenômica - Resumo Ciências Farmacológicas

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Farmacogenétic�
Farmacogenômica:
. A farmacogenômica trata da influência dos
fatores genéticos sobre a resposta aos
medicamentos
. Um bom teste farmacogenômico é capaz de
ajudar os médicos a obter um maior índice de
sucesso terapêutico nos tratamentos
prescritos, como por exemplo identificar qual
o remédio para depressão e ansiedade mais
apropriado.
. A contribuição terapêutica da
farmacogenômica é oferecer subsídios para
a implementação da medicina
personalizada, baseada nas características
genéticas individuais
. Por se tratar de características genéticas
individuais, ocorrem variações
farmacogenômicas individuais
. Essas variações podem proporcionar uma
falta de eficácia e efeitos adversos
→ Variações Farmacocinéticas: diferentes
concentrações nos locais de ação do fármaco
→ Variações Farmacodinâmicas: diferentes
respostas a mesma concentração do fármaco
. Cada ser humano reage de uma forma
específica aos medicamentos. A
farmacogenômica tem por objetivo prever
esse padrão individual, possibilitando aos
médicos tomar decisões quanto a ajustes de
dose ou até mesmo de substituições antes
mesmo que os pacientes comprem ou
consumam o remédio
. Os principais objetivos do estudo da
farmacogenômica são:
➔ Identificar a interferência da variação
genética entre indivíduos na resposta
farmacológica
➔ Promover o uso da informação
genética para prever o perfil individual
da segurança e eficácia dos
medicamentos
. Os estudos da farmacogenômica avaliam a
correlação entre genótipos e fenótipos
. Os desfechos clínicos são muitas vezes o
resultado de variáveis complexas e
sobrepostas, que podem ter diferentes
causas genéticas e não genéticas. Como
consequência, a correlação entre
genótipo-fenótipo pode ser comprometida,
e os resultados dos estudos podem ser
difíceis de interpretar
. O principal desafio da farmacogenômica é
avaliar simultaneamente múltiplos genes e
vias, incluindo variantes mais raras, e
considerar os seus efeitos combinados sobre
a eficácia do medicamento e sua toxicidade
→ Variações no Genoma Humano: são as principais
causas de diferenças nas respostas aos
fármacos
Resumindo:
A farmacogenômica envolve a aplicação de
tecnologias como o sequenciamento de DNA,
análise da expressão gênica e estatística em
pesquisas e testes clínicos de drogas. Como muitas
doenças podem resultar da alteração de uma rede
de genes em diferentes vias, a farmacogenômica
poderia identificar quais genes estariam envolvidos
na determinação da resposta a determinada droga.
Desse modo, a caracterização genética de
populações de pacientes deverá ser parte integral
do processo de descoberta e desenvolvimento de
drogas. Provavelmente, a seleção de drogas
terapêuticas deverá ser substituída por seleção de
pacientes nos quais uma determinada droga seria
eficaz
Pontos Importantes sobre a Farmacogenômica:
. A farmacogenética avalia a relação entre os
poliformismos de um único gene e o
comportamento farmacocinético e
farmacodinâmico de um medicamento
. Já a farmacogenômica utiliza modelos mais
complexos de variabilidade genética, sendo
usados para analisar como toda a composição
genômica do indivíduo, avaliando de forma
integrada como o fármaco é afetado
. Além disso, a farmacogenômica também
avalia a contribuição de múltiplos genes, bem
como, interações gene-a-gene, e é
teoricamente a abordagem mais promissora
Principais Variações:
● Varfarina: os polimorfismos do gene
VKORC1 e da enzima CYP2C9
podem provocar variações na
Varfarina
→ Portadores do alelo 1173T/T do gene
VKORC1 requerem cerca da metade da dose
diária de Varfarina em comparação com
pacientes com o alelo 1173C/C. Este gene
codifica a enzima, subunidade 1 do
complexo da redoxase da vitamina K1. Esse
complexo proteico enzimático é responsável
por reduzir o 2,3-epóxido vitamina K à sua
forma ativa, o que é importante para a
coagulação eficaz
→ Portadores do alelo CYP2C9*2 e
CYP2C9*3 tem capacidade reduzida para
metabolizar a Varfarina, provocando um
aumento na concentração plasmática, com um
risco de sobredosagem. Este pacientes têm
um maior risco de desenvolvimento de efeitos
colaterais do que os portadores do alelo
CYP2C9*1
● Acetilação de Fármacos Ionizada: a variação
genética produz alteração qualitativa
no padrão de toxicidade. Neuropatia
periférica acaba sendo mais comum
em acetiladores lentos. Já a
hepatotoxicidade é produzida pelo
metabólito acetilado, sendo mais
comum em acetiladores rápidos, em
algumas populações
● Suxametônio: é um bloqueador
neuromuscular de ação curta, ele é
hidrolisado pela pseudocolinesterase.
Cerca de 1:3.000 indivíduos não
hidrolisam rapidamente o
Suxametônio, provocando um
bloqueio neuromuscular e apneia.
O efeito deste fármaco dura de 5min
a 2hrs, 96% dos pacientes
apresentam resposta normal e 4%
apresentam respostas amplamente
variadas (a duração do bloqueio
neuromuscular varia de 10min, 90min
até 3 dias)
● Tamoxifeno: é metabolizado à
antagonista do estrogênio, o
endoxifeno, pelo CYP2D6. Possui
associação entre o genótipo CYP2D e
eficácia
● Mutação m.1555A>G: possui uma maior
suscetibilidade à ototoxicidade por
aminoglicosídeos, além de possuir
um gene mitocondrial.
Aminoglicosídeos se ligam aos
ribossomos bacterianos. A mutação
m.1555A>G torna os ribossomos
mitocondriais mais semelhantes aos
homólogos bacterianos. Essa
mutação também aumenta a
afinidade do fármaco pelos
ribossomos das células ciliares da
cóclea por vários meses após o uso
de uma única dose em indivíduos
suscetíveis
● Primaquina: é um antimalárico.
Pacientes com uma deficiência na
enzima
glicose-6-fosfato-desidrogenase
desenvolvem hemólise. Hemácias
são mais suscetíveis a estresse
oxidativos
● Abacavir e HLAB*5701: é um inibidor da
transcriptase reversa. Utilizada
como tratamento de infecção por HIV.
Possui um rash cutâneo. HLAB*5701
do antígeno leucocitário humano
● Anticonvulsivantes e HLAB*1502: possui
rashes graves. Pode provocar a
síndrome de Stevens-Johnson,
proporcionando uma necrólise
epidérmica tóxica. Ela é associada a
HLAB*1502, ocorrendo mais em
pessoas com ancestrais chineses.
Pode ocorrer com fenitoína também
● Clozapina: é um antipsicótico. Provoca
agranulocitose em 1% dos
pacientes. Está associado a
HLA-DBQ*10201
Farmacogenética:
. A farmacogenética diz respeito às variações
na resposta a fármacos decorrentes da
constituição genética
. A atividade das enzimas metabolizadoras
de fármacos, em geral, varia muito entre
indivíduos sadios, tornando o metabolismo
amplamente variável. Os índices de
eliminação variam até 40 vezes. Os fatores
genéticos e o envelhecimento parecem ser
responsáveis pela maioria dessas variações
. A variação farmacogenética pode ter
consequências clínicas, por exemplo,
pacientes que metabolizam determinados
fármacos rapidamente podem exigir doses
mais elevadas e mais frequentes para alcançar concentrações terapêuticas
. A maioria das diferenças genéticas não pode ser prevista antes da administração do fármaco,
porém, para um número crescente de fármacos, alterações de eficácias e risco de toxicidade estão
especialmente associadas a determinadas variações genéticas
. Além disso, muitos fatores ambientais e de desenvolvimento podem interagir entre si e com
fatores genéticos afetando a resposta aos fármacos