RESUMO - ODONTOLOGIA - FAMACOLOGIA - METABOLIZAÇÃO

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FUNDAMENTOS DE FARMACOCINÉTICA: 
METABOLIZAÇÃO
METABOLIZAÇÃO
A metabolização ou biotransformação tem como finalidade a conversão dos 
fármacos em moléculas mais polares, mais solúveis e menos lipossolúveis, 
tornando as moléculas inativas, permitindo, desta forma, sua posterior excreção. 
O fígado é o principal local de biotransformação, mas ela pode ocorrer, para certos 
fármacos, em outros tecidos, como os rins e o intestino.
Metabolismo - transforma 
fármaco em molécula: 
Menos 
lipossulúveis Mais polares
Mais 
hidrossolúveis Inativos*
A metabolização ocorre em duas fases: As reações de Fase I que convertem 
moléculas lipofílicas em moléculas mais polares, introduzindo ou desmascarando 
um grupo funcional polar, como –OH ou –NH2. A biotransformação de Fase I pode 
aumentar, diminuir ou deixar inalterada a atividade farmacológica do fármaco. 
Já as reações de Fase II consistem em reações de conjugação. Se o metabólito 
resultante da Fase I é suficientemente polar, ele pode ser excretado pelos rins. 
Contudo, vários metabólitos de Fase I são muito lipofílicos para serem retidos 
pelos túbulos renais. Uma reação subsequente de conjugação com um substrato 
endógeno, como ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou aminoácido, 
produz um composto polar em geral mais hidrossolúvel e terapeuticamente inativo.
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ATENÇÃO: Nem sempre a metabolização transforma o fármaco em uma molécula 
inativa. Lembre-se dos PRÓ-FÁRMACOS (como o enalapril, clopidogrel, etc). Tais 
moléculas dependem do metabolismo para tornarem-se ATIVAS.
FASE 1 
• Ocorre no Retículo Endoplasmático;
• Ocorre reações de Oxidação (maioria) ou Redução ou Hidrólise, gerando um 
derivado;
• Há a adição ou expressão de um grupo polar (normalmente um OH), que será o 
ponto de ataque na conjugação (Fase 2), tornando já neste momento a molécula 
menos lipossolúvel e com menor capacidade de ser reabsorvida;
• As reações de Oxidação ocorrem nas enzimas do Citocromo P450 (grande 
maioria dos fármacos);
• Uma minoria de fármacos na fase 1 não é metabolizada pelo CYP 450, sendo 
metabolizados por outras enzimas (como CYP 2D6, entre outros).
FASE 2 
• Ocorre no citoplasma;
• Ocorre a CONJUGAÇÃO, sendo que, a maioria destas reações ocorre com 
ÁCIDO GLICURÔNICO, por meio da enzima glucoronil transferase.
• Os glicoronídeos, em geral, são INATIVOS, podendo, desta forma, serem 
eliminados.
Fármaco
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Fármaco Derivado Conjugado
Fase I Fase II
Oxidação
Redução
Hidrólise
(Citocromo p450)
Conjugação 
(glicoronidação)
Fatores que alteram o metabolismo dos fármacos
• Variabilidade Genética - A diversidade genética é um importante fator capaz de 
alterar o metabolismo dos fármacos, através de variações alélicas das enzimas 
catalíticas. Muitos indivíduos podem apresentar em sua herança genética de 
modo recessivo autossômico o Polimorfismo Genético, que consiste na múltipla 
capacidade de metabolização de fármacos. 
• Fatores Mórbidos - Doenças hepáticas, no geral, (Hepatites, doenças hepática 
por uso de álcool, cirrose, etc.) irão diminuir a capacidade de metabolização. 
• Idade - No geral, há diminuição da capacidade de metabolização (diminui o 
fluxo sanguíneo hepático) e, portanto, o uso de alguns fármacos necessita de 
redução de dose para impedir exacerbação da resposta terapêutica e de efeitos 
adversos. 
• Interação medicamentosa - Alguns fármacos podem provocar indução ou 
inibição enzimática (dos sistemas enzimáticos do Citocromo P450 [CYP-450]). 
Indução 
Enzimática do 
fármaco A 
para o B 
(substrato)
Aumenta a 
SÍNTESE e 
atividade do 
CYP
Aumenta o 
metabolismo 
do fármaco B
Diminui o 
efeito 
terapêutico do 
fármaco B
Exemplo: Fenitoína é um forte indutor enzimático. Se usada em conjunto com 
omeprazol, aumentará a metabolização do omeprazol, diminuindo seu efeito. Por 
vezes, a depender da condição clínica do paciente, há necessidade de ajuste de 
dose do omeprazol (para cima).
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Inibição 
Enzimática 
do fármaco A 
parao B
Bloqueio do 
CYP - diminui 
atividade
Diminui o 
metabolismo 
do fármaco B
Aumenta os 
efeitos 
terapêuticos 
e adversos 
do fármaco B
Exemplo: Sinvastatina x Anlodipino. A anlodipino atua como inibidor metabólico 
da sinvastatina. Assim, aumenta a concentração sérica de sinvastatina, podendo 
também aumentar seu principal efeito adverso (rabdomiólise). 
O aumento dos efeitos adversos e terapêuticos vale para fármacos, mas não para 
pró-fármacos.
Lembre-se que o pró-fármaco precisa da metabolização para se tornar ativo. Logo, 
se a metabolização não ocorre ou ocorre em menor grau, a substância disponível 
é a inativa.
Exemplo: Clopidogrel e Omeprazol. Omeprazol é INIBIDOR enzimático e Clopidogrel 
é PRÓ-FÁRMACO. O uso concomitante dos fármacos impede a conversão de 
clopidogrel em seu metabólito ativo, portanto, diminui o efeito terapêutico de 
antiagregação plaquetária.
APRENDENDO NA PRÁTICA
QUESTÃO: Fármacos indutores enzimáticos podem exibir tolerância metabólica. 
Assinale a alternativa correta que representa esta afirmação:
a) Necessitar de doses menores dos fármacos para evitar intoxicação e 
sobredose.
b) Manter a dose e monitorar os efeitos destes fármacos no fígado e nos rins.
c) Necessitar de doses maiores no uso crônico dos fármacos indutores 
enzimáticos, pois a velocidade de metabolização e eliminação serão maiores, 
para que se consiga atingir o objetivo terapêutico (efeito terapêutico desejado). 
d) Fármacos indutores enzimáticos só podem ser utilizados concomitantemente 
com fármacos inibidores enzimáticos para anular o efeito tóxico. 
e) Necessitar de doses maiores, pois os fármacos indutores enzimáticos interferem 
diretamente no processo farmacocinético de absorção e distribuição. 
Resposta: C
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Quais os tipos possíveis de metabólitos biotransformados de fármacos?
• Ativos
• Inativos
• Reativos ou tóxicos
Essa foi a nossa aula de Fundamentos De Farmacocinética: Metabolização
Um abraço, 
Professor Rodrigo Taminato