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IMUNOLOGIA 
DESENVOLVIMENTO DE LINFÓCITOS E GERAÇÃO DE SEUS RECEPTORES DE 
ANTÍGENOS 
A diversidade dos receptores de antígenos é 
gerada durante o desenvolvimento dos linfócitos. A 
maturação se inicia pela sinalização celular responsável 
por: 
- Promover proliferação das células progenitoras 
- Iniciar o rearranjo dos genes dos receptores de 
antígenos 
Células tronco hematopoiéticas (CTH) 
encontradas no fígado fetal e na medula óssea 
originam todas as linhagens de linfócitos. 
Apenas 1/3 das células B e T que realizam o 
rearranjo dos receptores de antígeno é capaz de gerar 
uma proteína integral apropriada. A grande parte faz o 
rearranjo gênico externo o que impede a expressão 
dos pré antígenos. 
Visão geral da maturação de linfócitos: 
 
- Ocorre nos órgãos linfoides geradores 
- Série de eventos em sequência 
- Linfócitos gerados no início da vida uterina possuem 
receptores menos variados 
- O comprometimento com a linhagem b ou t depende 
das instruções vindas de sinalização celular que 
induzem a expressão de proteínas envolvidas com 
rearranjos de genes dos receptores de antígenos. 
- Células progenitoras comprometidas se proliferam 
em resposta às citocinas e posteriormente um pré 
receptor de antígeno seleciona as viáveis. O pré- 
receptor também é capaz de induzir proliferação 
celular, inclusive de forma mais acentuada que 
citocinas. 
- O rearranjo dos genes de receptores é fundamental 
no desenvolvimento dos linfócitos, ele garante a 
formação de um vasto repertório. 
- A produção de receptores a partir do rearranjo não 
depende nem é influenciada pela presença de 
antígenos = receptores são produzidos e expressos 
antes do contato com antígenos (hipótese de seleção 
clonal). 
 
- PONTOS DE CONTROLE: etapas no desenvolvimento 
de linfócitos que testam as células e a maturação dessa 
só prossegue com a conclusão sequencial e eficaz 
dessas etapas. A expressão dos pré-antígenos é o 
primeiro ponto de controle, isso ocorre em função da 
grande quantidade de eventos que estão envolvidos 
- Linfócitos aprovados nos pontos de controle seguem 
ao rearranjo e expressão gênica. dos receptores ainda 
imaturos. 
 
Figura 1: Pontos de controle 
 
Comprometimento da célula progenitora com 
linhagem de linfócito B ou T. 
1. Proliferação das células progenitoras 
comprometidas em estágios iniciais da 
maturação específica- garante grande 
reservatório dessas células 
2. Rearranjo sequencial dos genes de receptores 
de antígenos e expressão das proteínas dos 
receptores. 
3. Eventos de seleção que eliminam células que 
podem ser perigosas/ hipersensíveis a algum 
antígeno. Também mantêm aquelas células 
com bom funcionamento e produção proteica. 
Essa etapa atua como ponto de controle do 
sistema imune. 
4. Diferenciação das células em subcategorias 
distintas. 
Células B: células foliculares e células B-1 
Células T: Linfócitos T CD4+, CD 8+, NKT etc. 
 
ETAPAS DE MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS B 
 
CTH do fígado fetal originam principalmente 
células B-1, já as da medula óssea originam mais células 
B circulantes. 
A maturação de células ocorre sobretudo na 
medula óssea (na vida intraútero, também ocorre no 
fígado). Inicialmente as células progenitoras não 
expressam Ig, mas se desenvolvem em células B 
imaturas que expressam IgM na membrana. 
As células B imaturas deixam a medula óssea e 
seguem principalmente rumo ao baço. 
No baço, aquelas que chegam ao estágio de 
células B foliculares expressam Igm e IgD e ganham a 
capacidade de ocupar todos os órgãos linfoides 
periféricos, além de poderem recircular. Já são células 
capazes de responder a antígenos estranhos. 
- Acredita-se que todo esse desenvolvimento dure 
cerca de 2-3 dias. 
- Genes de receptores de antígenos funcionais são 
produzidos nas células B imaturas da medula óssea- 
rearranjo gênico 
- Pré antígenos fornecem sinais para sobrevivência, 
proliferação, exclusão alélica e para continuação do 
desenvolvimento das células em amadurecimento. 
ESTRUTURA DAS IMUNOGLOBULINAS 
 
 
GENES DAS IMUNIGLOBULINAS HUMANAS 
- Cada cadeia de anticorpo é codificada por pelo menos 
dois genes: um variável e outro constante que são 
combinados no DNA/ RNAm para originar ig funcionais. 
- Maior parte dos rearranjos dos genes das Ig ocorre 
por deleção. 
- Três loci separados codificam todas as cadeias 
pesadas, a cadeia leve k e a cadeia leve λ- há um locus 
para cadeias pesadas, um para a leve k e etc. Cada locus 
fica em um crs diferente. 
- Na extremidade 5’ de cada lócus há um agrupamento 
de genes V. A quantidade desses genes varia entre os 
loci. Na extremidade 5’ de cada segmento V há um 
exon para codificar os resíduos n-terminais que 
compõem o peptídeo líder. Esses serão fundamentais 
para o direcionamento dos polipetídeos que 
estãosendo treduzidos. Essas sequencias de sinal não 
estão presentes nas proteínas maduras. 
- acima de cada exon líder há a região promotora, onde 
será iniciada a transcrição. 
- na ext 3’ dos genes V há vários segmentos J que estão 
separados entre si por regiões não codificadoras. 
- locus k da cadeia leve: possui um gene C 
- locus λ da cadeia leve: possui 4 genes C 
- locus cadeia pesada: possui 9 genes C 
- em relação às ceias leves há apenas um éxon/gene em 
cada uma que codifica todo o domínio C. Mas Nas 
cadeias pesadas, são 5 ou 6 éxons/ gene. 
- As proteínas de cadeia leve codificam seu domínio 
nos segmento V e J. A proteína de cadeia pesada é 
codifica pelos segmentos V D e J. 
- As sequencias não codificadoras dos loci nas Ig 
participam dos processos de recombinação gênica e 
expressão genica. 
Na IgH há segmentos D, diferente de ourtas Ig. Não são 
encontrados segmento D nas cadeias leves. 
 
REARRANJO DOS GENES 
Genes dos receptores são gerados pelo rearranjo de 
vários segmentos gênicos de 3 principais categorias 
(células B e T): 
- Região variável (V) 
- Segmentos gênicos de diversidade (D) 
- Segmentos gênicos de junção (J) 
Recombinação V(D)J: processo de rearranjo de genes 
em locais específicos e posterior formação de um único 
éxon. Segmento V seguido do D e J, respectivamente. 
Abaixo do éxon V(D)J está a região C. 
 Nem sempre o segmento D está presente, mas 
quando está a fusão ocorre em duas etapas 
separadas: primeiro há união segmentos D ao J 
e posteriormente união segmento DJ ao V. 
 A recombinação V(D)J ocorre por influência de 
proteínas que reconhecem sequencias de DNA 
chamadas RSS (sequencias de sinais de 
recombinação). 
Durante a recombinação V(D)J, são geradas quebras 
entre as RSS e a sequência de codificação. As RSS são 
retidas no CRS. 
As RSS são um trecho de nucleotídeos próximo à 
sequência codificadora seguido de outros nucleotídeos 
não relevantes na codificação, mas que são 
importantes para deixar as RSS acessíveis às enzimas 
nas hélices do DNA. 
- Há segregação espacial das sequencias que codificam 
domínios variáveis, e das que codificam domínios 
constantes. As regiões variáveis são unidas às 
constantes em diferentes linfócitos. 
1. cromatina deve ser descondensada; 
2. dois segmentos gênicos devem ser selecionados e 
aproximados 
3. Há quebra na dupla fita para inserção ou remoção de 
nucleotídeos a fim de promover a ligação entre esses 
genes. 
- Posteriormente há reunião dos éxons V(D)J, líder e os 
da região C formando o RNAm. 
- Regra 12/23: A recombinação entre dois segmentos 
só ocorre se um deles estiver ao lado de 12 
nucleotídeos que atuam como espaçadores e o outro 
ao lado de 23. 
Consequência da recombinação vdj: processo 
aproxima promotores dos genes V e os amplificadores 
da região C. 
Amplificadores: maximizam atividade de transcrição 
dos promotores. 
- Muitos eventos do desenvolvimento dos linfócitos 
são regulados por epigenética, a partir do momento 
que certos mecanismos atuam diretamente na 
condensação/descondensaçãoda cromatina. Isso 
influencia o desenvolvimento de linfócitos a partir do 
momento em que o comprometimento da linhagem 
CD4 OU CD8 se da por mecanismos epigenéticos, por 
exemplo. 
CÉLULAS PRÓ B 
 
- é a primeira célula da medula óssea comprometida 
com a linhagem de células B. 
- NÃO produzem Ig, mas diferente das outras células, 
expressam moléculas na membrana especificas da 
linhagem B, como é o caso das moléculas CD19 e 
CD10. 
- Cerca de metade das células pró Bfazem rearranjos 
produtivo no lócusH das Ig e podem passar a produzir 
as proteínas da cadeia pesada μ. As células que 
fazem arranjos produtivos são as únicas que 
sobrevivem. 
- Após o fim do rearranjo produtivo, a célula 
deixa de ser chamada de p´ro-B. 
 
CÉLULAS PRÉ- B 
- São células que expressam a cadeia pesada μ na 
superfície celular; junto com outras proteínas formam 
o receptor da célula pré B. 
- pré- BCR: receptor pré antígeno da células B. Os sinais 
desses receptores são responsáveis por promover 
maior expansão proliferativa na medula óssea. 
Funciona de maneira independente de um ligante, é 
ativado pelo processo de montagem. 
- expressão do pré- BCR é o primeiro ponto de controle 
na maturação das células B.- a quinase Btk é ativada 
abaixo desse receptor, ela é responsável por transmitir 
diversos sinais que medeiam sobrevivência, 
proliferação e maturação das células pré-B em diante. 
Mutações em seu gene causa doença em seres 
humanos 
- pré- BCR regula a produção dos receptores: por 
exclusão alélica e por estímulo do rearranjo da cedia 
leve k. O rearranjo da cadeia leve pode ocorrer sem o 
gene μ , mas uma vez que sem ele não há formação do 
receptor, a célula não progride. 
EXCLUSÃO ALÉLICA 
- Fenômeno que garante a expressão de um receptor 
único nas células B; isso garante especificidade clonal. 
Em qualquer clone de células B, a proteína de cadeia 
pesada da Ig somente pode ser codificada por um 
único alelo. 
- Pré-BCR formado sinaliza e inibe de forma irreversível 
rearranjo do lócus na cadeia pesada do cromossomo 
que pareia o seu de origem. 
- Se o pré-BCR já formado for não produtivo, o outro 
alelo pode prosseguir a formação do outro pré-BCR e 
reter o primeiro. 
- Se nenhum alelo for capaz de formar um receptor 
viável, a célula será submetida a morte celular, já que 
não foi capaz de enviar os sinais dependentes do pré- 
BCR. 
 
CÉLULAS B IMATURAS 
- Após o pré-B, cada célula rearranja um gene da cadeia 
leve k, se for um rearranjo interno a proteína produzida 
vai se associar à cadeia μ e formar uma proteína de 
IgM completa. A partir da expressão da IgM completa 
a célula é considerada uma célula B imatura. 
-As moléculas de IgM são expressas na superfície 
celular em associação aos receptores Igα e Igβ, 
atuando como receptores de antígenos. 
-Células B imaturas não se proliferam, nem se 
diferenciam em resposta aos antígenos. 
- Ao reconhecerem antígenos na medula óssea podem 
passar por edição do receptor ou morte celular=> 
seleção negativa. 
-As células que não são muito autorreativas deixam a 
medula óssea rumo ao baço e então após 
amadurecerem vão para os órgãos linfoides 
periféricos. 
CÉLULAS B MADURAS E SEUS SUBGRUPOS 
 
CTH do fígado fetal são precursoras das células b-1: 
CTH da medula óssea são precursoras das células B da 
zona marginal ou das células B foliculares. 
- células B maduras virgens são responsivas aos 
antígenos. 
- A afinidade do receptor com antígenos próprios pode 
contribuir para o direcionamento da célula em seus 
subgrupos. 
 
Células B foliculares: é a maioria das células B. Além da 
IgM, produz a IgD. Cada célula expressa 
simultaneamente o éxon VDJ em duas cadeias pesadas 
diferentes. 
- Podem recircular, isto é, migram entre órgãos 
linfóides próximos, e possuem competência funcional. 
- Residem nos folículos de células B, nichos 
especializados em que são mantidas sobretudo por 
sinais de citocinas da família do TNF. 
 
Células B-1: Se desenvolvem mais cedo, possuem uma 
diversidade limitada de receptores. Contribuem para 
produção rápida de anticorpos em tecidos 
particulares. 
- Secretam IgM que frequentemente reagem a lipídeos 
e polissacarídeos microbianos. Acredita-se que a flora 
intestinal seja sua fonte de antígenos. 
- Estão presentes em indivíduos sem imunização 
evidente (anticorpos naturais). 
- São muito encontradas no peritônio e nas mucosas, 
onde são autorrenováveis. 
 
Células da zona marginal: inicialmente estão 
localizadas próximas do seio marginal do baço, 
possuem baixa diversidade de receptores, geram 
anticorpos naturais e respondem a polissacarídeos 
microbianos. 
- Expressam IgM e o correceptor CD21. 
- Podem aparecer no baço e nos linfonodos. 
- Respondem rápidos aos MO’s transportados pelo 
sangue 
-Se diferenciam em plasmócitos secretores de IgM de 
vida curta. 
- Medeiam respostas imunes humorais dependentes 
de células T. 
 
 
- Repertório de células B maduras é selecionado a 
partir dos grupos das células B imaturas. 
- Apenas células B que expressam moléculas funcionais 
de Ig na membrana recebem sinais do BCR necessários 
para se manter vivas. 
 
 
MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS T 
 
CTH do fígado fetal e da medula óssea que vão 
originar células T se dirigem ao timo (timócitos) através 
da corrente sanguínea e lá completam sua maturação. 
A maior parte das células T é proveniente da medula 
óssea 
Os genes de receptores de antígenos funcionais 
são produzidos pelas células T imaturas do timo – 
rearranjo gênico. Ainda assim, a maturação das células 
T continua ao longo da vida, mesmo após involução do 
timo. Células T de memória possuem vida útil de cerca 
de 20 anos, além de se acumularem com a idade. 
O movimento em direção ao timo é conduzido 
por quimiocinas produzidas no córtex do timo. A saída 
rumo a corrente sanguínea também se da por fatores 
químicos: linfócitos T deixam o timo e seguem o 
gradiente de esfingosina- 1P. As células do estroma do 
timo secretam IL-7 que é um fator de crescimento 
linfopoiético crítico. 
Algumas células do timo expressam moléculas 
de MHC das classes I e II, essas interações com os 
timócitos serão fundamentais para a seleção do 
repertório das células T maduras. Maior parte das 
células morrem antes de chegar à medula do timo, o 
que decorre por diversos fatores, dentre eles, a 
incapacidade de passar de alguns pontos de controle 
 
Principais eventos: 
1. Rearranjo gênico 
2. Expressão gênica 
 
ORGANIZAÇÃO GERMINATIVA DOS LOCI DO TCR 
 
- Os genes da linhagem germinativa não podem ser 
transcritos pra RNAm que codificam os receptores 
funcionais., pois esses ocorrem apenas depois dos 
eventos de rearranjo do DNA de linfócitos em 
desenvolvimento. 
-Cada lócus nas linhagens germinativas do TCR é 
organizado da seguinte forma: 
-Agrupamento na extremidade 5’ de segmentos V, 
seguidos do segmento D e então os J, todos acima dos 
genes da região C. 
- Acima de cada gene V do TCR se encontra o éxon 
responsável pela formação do peptídeo líder e acima 
dele se encontra um exon promotor para cada gene V. 
-Cada gene da região C do TCR é composto por: 4 éxons 
que codificam o domínio das Ig da região C; região 
dobradiça; segmento transmembranar e a cauda 
citoplasmática. 
- Maior parte dos rearranjos dos genes do TCR ocorre 
por deleção. 
 
ETAPAS DE MATURAÇÃO 
 
- Por volta da 9ª semana de gestação o receptor TCR γδ 
é expresso e na 10ª semana é a vez do TCR αβ. 
- Timócitos duplo-negativos: timócitos corticais 
imaturos, que não expressam TCR CD3, CD4, CD8, nem 
cadeia ζ. Acredita-se que estão no estágio pró-T. 
Grande parte dá origem às células T CD4+ e CD8+ 
restritas ao MHC que expressa TCR αβ. 
 
- Receptores das células pré-T: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
APRESENTAÇÃO ANTIGÊNICA 
DUAS POPULAÇÕES DE LINFÓCITOS T 
 
 
SELEÇÃO POSITIVA E NEGATIVAseleção positiva: preservação de células com 
receptores potencialmente uteis. Nas células T a 
seleção positiva permite a maturação de receptores 
que reconhecem moléculas de MHC. Nas células B há 
preservação das células que expressam receptores e 
tem relação com a formação de diferentes 
subcategorias. 
 
Seleção negativa: processo de eliminação de linfócitos 
com receptores hipersensíveis a antígenos próprios 
presentes nos órgãos linfoides. Células T são 
eliminadas por apoptose (deleção clonal). Células B são 
induzidas a formar rearranjos nos genes de 
imunoglobulinas (edição do receptor), caso esse 
processo falhe as células também sofrem deleção 
clonal. 
 
TOLERÂNCIA O PRÓPRIO (tolerância central?) 
 
Tolerância a antígenos próprios, mantida pela seleção 
negativa. É desenvolvida nos órgãos linfoides centrais. 
 
 
 
 
MIGRAÇÃO PARA TECIDOS LINFÓIDES 
SECUNDÁRIOS