Anti-inflamatórios não esteroidais I

Prévia do material em texto

Anti-inflamatórios não 
esteroidais I 
 
Início da Inflamação 
Inicia-se com uma lesão ➮ liberação de citocinas e receptores que agem 
estimulando um tipo específico de receptor ➮ receptor do tipo Proteína G. 
 
Ativação da Proteína G 
• GDP ➱ GTP 
• Liberação de energia ➱ quebra das subunidades: α, β e γ 
• Ocorre a ativação da proteína G 
 * Pode ativar: 
 - Canais iônicos 
 - Adenilato ciclase 
 - Fosfolipase c 
 - Fosfolipase A2 (ácido araquidônico serve como substrato para a síntese 
dos eicosanoides (mediadores inflamatórios) sendo metabolizado por duas 
enzimas principais: 
 Cicoxigenase (COX) - prostaglandinas e tromboxanos 
 Lipoxigenase (LIPO) - leucotrienos 
 
▹ Os anti-inflamatórios agem na inibição da COX 
▹ Os corticoides agem na inibição da fosfolipase A2 
 
Resposta Inflamatória 
 É uma reação do tecido vascularizado a estímulos endógenos ou exógenos 
que podem causar dano celular, podendo haver a prevenção ou progressão 
da mesma pelo isolamento ou destruição do agente lesivo. 
 
Sinais cardinais da inflamação: 
 * Calor 
 * Rubor 
 * Tumor (edema) 
 * Dor 
 * Perda de função 
 
Para que ocorra o processo inflamatório: 
 * É necessário que haja a fagocitose dos 
microrganismos na região infectada 
 * Quimiotaxia: chegar as células de defesa 
no local 
 * Diapedese: vasodilatação 
 
➱ O objetivo do anti-inflamatório é que não ocorra com tanta intensidade 
esse processo inflamatório 
 
Mediadores pró-inflamatórios: 
 * Mastócito: libera histamina 
 * Endotélio: libera a serotonina 
 
Cascata da Inflamação 
Tudo se inicia com a ativação da proteína G, agindo na Fosfolipase A2 
Anti-inflamatórios não 
esteroidais I 
 
 
 
 
 Lipoxigenase Cicloxigenase 
 
 
Ácido Araquidônico sofre ação de duas enzimas: 
 ➮ Lipoxigenase: formação de leucotrienos 
 ➮ Cicloxigenase (COX): formação de prostaglandinas e tromboxanos 
 
Principais Funções dos Eicosanoides 
 
✓ Prostaglandinas: 
 - Controle da pressão arterial 
 - Contração da musculatura lisa 
 - Indução do trabalho de parto 
 - Relaxamento da musculatura lisa 
 - Indução da resposta inflamatória (vasodilatação, dor, aumento da 
permeabilidade vascular) 
 - Inibição da agregação plaquetária (alguns fármacos prejudicam a 
agregação e em compensação, outros, vão acabar estimulando) 
 - Aumento do fluxo sanguíneo nos rins 
 - Aumento de secreção gástrica (principal efeito adverso de um anti-
inflamatório não esteroidal, úlceras pépticas) 
Anti-inflamatórios não 
esteroidais I 
 
 * Quando ocorre a inibição da COX, inibe a produção de alguns tipos 
específicos de prostaglandinas, e como consequência, o estômago fica sem 
proteção gástrica. 
 * Paracetamol e dipirona costumam causar menos irritação, mas se forem 
tomados por muito tempo, podem causar irritação gástrica. 
 
✓ Tromboxanos: 
 - Produzido primariamente pela plaqueta; 
 - Indução da agregação plaquetária; 
 - Estimulação da contração da musculatura lisa 
 - Vasoconstrição 
 - Diminui o fluxo sanguíneo nos rins e a filtração glomerular 
 
✓ Leucotrienos: 
 - Estimulação da contração da musculatura lisa; 
 - Indução da resposta alérgica. Por isso que ao passar um anti-inflamatório 
para um paciente com crise alérgica não vai servir para nada, já que ele só 
age na COX. 
 - Indução da resposta inflamatória (quimiotaxia). Pacientes que tomam 
corticoides em altas doses, funcionam como imunossupressor, porque afeta a 
quimiotaxia. 
 
Tipos de COX 
 
 
 
COX-1: 
• Costuma ser constitutiva, ou seja, já faz parte da fisiologia do corpo 
• Indução das plaquetas a produzirem tromboxanos A2 (responsável 
pela agregação plaquetária) 
• Estimula tanto o rim quanto o estômago a produzir prostaglandinas 
E2 (está relacionado diretamente com a proteção do estômago) 
 
COX-2: 
• Na grande maioria dos casos, é induzida por um processo 
inflamatório. 
• Induz o endotélio a produzir prostaglandina I2 (faz o efeito 
contrário do tromboxano A2, "anti-agregante") 
 
 
Anti-inflamatórios não 
esteroidais I 
 
 
Principais indicações 
 
AINE: 
▹ Utilização em processos agudos e crônicos 
▹ Analgésico não-opióide 
▹ Exerce efeito anti-inflamatório, analgésico (dor inflamatória - à pouco 
tempo) e antipirético (fármaco para febre; dorflex, paracetamol) 
 
Glicocorticoides: 
▹ Potentes efeitos anti-inflamatórios 
▹ Uso crônico (pacientes autoimunes): toxicidade 
 
Fármacos antirreumáticos modificadores da doença 
▹ Retardam o processo de lesão óssea associado à artrite reumatoide 
▹ Mais tóxicos que os AINES 
 
AINES: química e farmacocinética 
 
• Boa absorção por via oral (sem grandes interações) 
• 98% ligados a proteínas plasmáticas, ou seja, são fármacos seguros 
• Altamente metabolizados 
• Pacientes que usam anticoagulante oral sugere-se que não seja prescrito um 
anti-inflamatório, porque vai haver uma interação. 
• Muitos são metabolizados pela via Citocromo P450 
 
 
• Excreção renal, sendo essa, a mais importante. 
• O sistema de excreção dessas substâncias acaba sendo muito por filtração 
glomerular 
• Pode ser acumulado no líquido sinovial 
 
 * Os AINES são fármacos de controle de dor de ação periférica 
 
Mecanismo Geral 
 
➮ Inibição reversível das cicloxigenases e consequentemente há a redução da 
síntese de prostanóides 
 * Exceção: aspirina - ocorre inibição irreversível. É usada, atualmente, 
como antiplaquetário. 
 
Agregante plaquetário X Coágulo 
 
Ao ter um corte, ocorre primeiro a agregação plaquetária, um tampão 
primário. Se o paciente toma um anti agregante plaquetário, a agregação 
inicial fica mais dificultada. 
 
Anticoagulante (pacientes que tem algo mais grave): inibe a formação da 
rede de fibrinas 
Anti-inflamatórios não 
esteroidais I 
 
 
Ação Farmacológica dos Anti-Inflamatórios 
 
➮ Inibição da COX, causando: 
 - Vasodilatação e edema 
 - Diminui a aderência de granulócitos aos vasos lesados 
 - Diminuição de polimorfonucleares 
 - Estabilização de lisossomos 
 - Redução da produção de IL-1 e de espécies oxidativas de oxigênio 
 
➮ Tratamento de distúrbios musculoesqueléticos como a artrite reumatoide, 
osteoartrite e espondilite anquilosantes podem ser feitos com os AINES 
 
➮ COX-2 está relacionado com os efeitos anti-inflamatórios 
 
➮ COX-1 está relacionado com os efeitos adversos 
 - Redução da agregação plaquetária 
 - Diminuição da citoproteção gástrica 
 
➮ Analgésico: 
 - Inibição da COX 
 - Inibição de transmissão medular 
 - Atuação em nociceptor (é como alguns anti-inflamatórios que conseguem 
diminuir a sensação dolorosa). A dipirona é mais potente no controle da dor, 
se ele não for alérgico. 
 - Não alteram a percepção da dor em vísceras ocas. 
 
➮ Antipiréticos (controle da febre): 
 - Irão agir na COX-2 e COX-3 (não se sabe se existe, mas é suposto a sua 
existência, porque paracetamol e dipirona possuem um mecanismo de ação 
muito próprio. Esses fármacos não são anti-inflamatórios, mas são excelentes 
analgésicos e antipiréticos) 
 - Diminui a temperatura corporal nos estados febris 
 
➮ Antitrombótico 
 - Inibição do Tromboxano A2, ou seja, vai haver redução e inibição de 
coagulação 
 - Exceção: seletivosde COX-2 e salicilatos não acetilados 
 
Efeitos Analgésicos 
 
 Anti-inflamatórios que agem inibindo a COX 
 ↓ 
 Como consequência, vai haver menor produção de prostaglandinas do 
tipo E e I 
 ↓ 
 Menor ativação nociceptiva 
 ↓ 
 Menos sensibilização dos nociceptores e consequentemente menos dor 
Anti-inflamatórios não 
esteroidais I 
 
 
Efeitos Antipiréticos 
 
 Infecção, neoplasias, citocinas, imunocomplexos causam a febre 
 ↓ 
 Citocinas agem no endotélio e induzem a produção de 
prostaglandinas 
 ↓ 
 Agindo no hipotálamo, alterando a sensação de temperatura 
 
Efeito Antitrombótico 
 
 Inibição da síntese de tromboxanos A2, iniciada na COX-1, nas 
plaquetas 
 ↓ 
 A aspirina inibe irreversivelmente a COX 
 ↓ 
 Causando efeito antitrombótico mais prolongado 
 ↓ 
 É preciso ter atenção com relação à administração em pacientes 
anticoagulados 
 
 
AINES são efetivos em: 
 
❆ Artrites 
❆ Bursites 
❆ Dor de origem muscular e vascular 
❆ Odontalgias 
❆ Dismenorreia (cólica) 
❆ Dor pós parto 
❆ Dor da metástase óssea no câncer (nesses casos, dificilmente um anti-
inflamatório resolve) 
 
➱ Combinação com opióides, em casos de dores severas. Ex.: neoplasias 
malignas. 
 
Efeitos Adversos 
 
♢ Gastrointestinais 
 - Anorexia, dispepsias, náuseas, vômitos, dor abdominal, diarreia 
 - Úlceras 
 - Erosões e petéquias superficiais 
 - Perfurações, anemias e hemorragia grave 
 - Razões: são efeitos da inibição da COX-1 
 - Se o paciente faz uso prolongado de anti-inflamatório, ele pode ter todos 
esses efeitos adversos 
Anti-inflamatórios não 
esteroidais I 
 
 - Para tentar diminuir esses efeitos, os médicos prescreviam junto com o anti-
inflamatório, um fármaco com a função de proteção gástrica. 
 
♢ Reações de Hipersensibilidade 
 - Erupções leves, urticárias, fotossensibilidade 
 - Asma brônquica, edema de laringe 
 - Hipotensão e choque 
 
♢ Efeitos renais adversos 
 - Insuficiência renal aguda 
 - Nefropatia por analgésicos (associado a infecções recorrentes do trato 
urinário) 
 - Estruturas internas do rim 
 - Nefrite crônica 
 - Necrose papilar renal 
 - Prejuízo do fluxo renal 
 
♢ Útero 
 - Prolongamento da gestação 
 - Inibição da parturição: indometacina 
 
♢ SNC 
 - Cefaleia, vertigem, tonturas 
 - Hiperventilação 
 
♢ Vascular 
 - Fechamento do canal arterial prematuramente 
 - Inibidores COX-2: aumenta o risco de trombos 
 
♢ Fígado 
 - Insuficiência hepática, principalmente se já houver comprometimento renal 
 - Nimesulida +Paracetamol = bomba para o fígado 
 
♢ Distúrbios na medula óssea 
 
♢ Respiratórios 
 - Precipitar asma em indivíduos asmáticos a DAINES 
 
COXIBS 
 Fármacos que inibem somente a COX-2. 
 
→ Ao inibir exclusivamente COX-2, que fazia a proteção, e deixar a ação de 
COX-1, o estômago não sofria efeitos adverso. Porém, as plaquetas estão 
trabalhando sem ninguém para compensar, ou seja, o efeito de agregação 
plaquetária era muito alto 
 
→ Muitos pacientes começaram a ter trombos. 
 
→ Quase todos foram retirados do mercado. 
Anti-inflamatórios não 
esteroidais I 
 
 
→ Alguns ainda são prescritos, nos casos de pacientes, que tem o estômago 
muito danificado.