Bioquímica hepática

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Leonardo Dutra Rubim
Curso de Farmácia na Universidade Estadual de Londrina – UEL
Leonardo.dutra@uel.br
V. 2
mailto:Leonardo.dutra@uel.br
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TORTORA, Gerard J.; NILSEN, Mark T. Princípios da anatomia humana. 12ª. ed. [S. l.: s. n.], 2013.
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Bile 
❑ Sintetizada pelos hepatócitos → canalículos
biliares e ductos hepáticos/císticos →
vesícula biliar
❑ Entra no intestino via ducto biliar
comum/colédoco
❑ Hepatocrinina
➢ Hormônio responsável pela secreção da
bile do fígado
❑ Colecistocinina (CCK)
➢ Hormônio peptídico liberado no sangue
quando os aminoácidos da dieta chegam ao
duodeno
➢ Age sobre a vesícula biliar contraindo e
esvaziando-a
Bile hepática (% 
da bile total)
Bile vesicular (% 
da bile total)
Água 97 85,92
Sólidos 2,52 14,08
Ácidos biliares 1,93 9,12
Mucina e 
pigmentos
0,53 2,98
Colesterol 0,06 0,26
Ácidos graxos 
esterificados e 
não 
esterificados 
0,14 0,32
Sais inorgânicos 0,84 0,65
pH 7,1 – 7,3 6,9 – 7,7
+ concentrada
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Ácidos biliares 
❑ Formados a partir do colesterol
❑ Sintetizado no fígado
❑ Algumas modificações ocorrem na estrutura do
colesterol pela ação da 7α-hidroxilase
(etapa limitante de velocidade) e de outras
etapas
❑ A produção dos ácidos biliares primários
gera propionil-CoA
❑ Ácidos biliares primários
➢ Colil-CoA (mais abundante)
➢ Quenodesoxicolil-CoA
Colil-CoA Quenodesoxicolil-CoA
Hidroxilação no C7 Hidroxilação no C7 
Redução no C5 e C6 Redução no C5 e C6
Remoção dos C25, C26 e C27 Remoção dos C25, C26 e C27
Hidroxilação no C12
MURRAY, Robert K. et al. Bioquímica ilustrada de harper. 29ª. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014.
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Ácidos biliares 
❑ Ácidos biliares precisam ser conjugados para
se tornarem solúveis no pH do intestino,
ajudando na função de absorção de lipídios e
vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K)
❑ A conjugação ocorre com taurina e glicina
➢ Colil-CoA + taurina → Ácido taurocólico
➢ Colil-CoA + glicina → Ácido glicocólico
➢ Quenodesoxicolil-CoA + taurina → Ácido
tauroquenodesoxicolico
➢ Quenodesoxicolil-CoA + glicina → Ácido
glicoquenodesoxicólico
❑ No intestino, ocorre a formação de ácidos
biliares secundários, por ação de 7α-
desidroxilase, catalisada por bactérias
intestinais:
➢ Colil-CoA Ácido → desoxicólico
➢ Quenodesoxicolil-CoA Ácido → litocólico
❑ Na bile alcalina (pH de 7,6 a 8,4), presume-
se que os ácidos biliares e seus conjugados
estejam na forma de sais – daí o termo “sais
biliares”
❑ 90% a 95% dos sais biliares secretados no
intestino retornam ao fígado por meio da
circulação porta
❑ A absorção dos sais conjugados ou não
acontece no íleo
❑ A pequena fração que não é reabsorvida é
excretada nas fezes (perda necessária para a
eliminação do colesterol)
❑ Acontece a recirculação de 6 a 10 vezes
❑ A porção secretada é proporcional a
reposição sintetizada no fígado
❑ Uma via de retroalimentação estimula ou
inibe a enzima 7α-hidroxilase, que é a
limitante da síntese, pela concentração de
sais biliares na veia porta
➢ [Aumento] → bloqueio da síntese
➢ [Diminuição] → indução da síntese
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Visão geral do colesterol 
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Síntese da bilirrubina 
❑ A bilirrubina é um pigmento biliar
❑ Forma-se a partir da degradação da porção
porfirina das heme-proteínas (hemoglobina,
mioglobina, citocromos, catalases, etc.
❑ 85% da bilirrubina formada provém das
hemácias (15% mioglobina e outras)
❑ As hemácias são fagocitadas após 100 a 120
dias pelas células do sistema retículo-
endotelial (macrófagos), no baço, fígado e
medula-óssea
➢ Globina → porção proteica (reutilizada
em forma de aminoácidos)
➢ Ferro (Fe) → reaproveitado
➢ Hemo → grupamento prostético
❑ A conversão do grupo heme em bilirrubina
passa por processos de redução e oxidação,
sendo o sistema enzimático complexo chamado
de heme-oxigenase, responsável pelo
processo.
❑ Antes da forma final em bilirrubina, há a
passagem pela biliverdina que é convertida
em bilirrubina pela ação da biliverdina-
redutase
MURRAY, Robert K. et al. Bioquímica ilustrada de harper. 29ª. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014.
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MURRAY, Robert K. et al. Bioquímica ilustrada de harper. 29ª. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014.
❑ A bilirrubina precisa ser
transportada no plasma, da
medula ou baço até o fígado,
carregado pela albumina
1º processo: captação pelas
células parênquimais do fígado por
sistema de transporte facilitado.
A albumina impede que a
bilirrubina volte para o sangue
2º processo: conjugação no
reticulo endoplasmático liso (REL)
3º processo: secreção da
bilirrubina conjugada na bile
Síntese da bilirrubina 
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❑ Após a captação as proteínas ligandina e
proteína Y ajudam a manter a bilirrubina
solubilizada até a hora da conjugação
❑ O processo de conjugação torna a bilirrubina
polar, impedindo que ela permaneça no citosol
ligada a lipídeos, por exemplo
❑ A conjugação é catalisada pela UDP-
glicuronosiltransferase
❑ A bilirrubina é conjugada ao UDP-Ácido
glicurônico (UDP-glicose + NAD+ → UDP-Ácido
glicurônico (ação da UDP-glicose-
desidrogenase)) formando um intermediário
monoglicuronídeo de bilirrubina + UDP
❑ O monoglicuronídeo de bilirrubina sofre a
ação da UDP-glicuronosiltransferase
novamente, formando diglicuronídeo + UDP
❑ Após a conjugação, a bilirrubina conjugada é
secretada, seguindo o caminho
Polos capilares hepáticos → (transporte ativo
(MRP-2)) canalículos biliares → ducto cístico e
hepático → vesícula biliar → ducto biliar comum
→ intestino
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Síntese da bilirrubina 
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MURRAY, Robert K. et al. Bioquímica ilustrada de harper. 29ª. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014.
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Síntese da bilirrubina 
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Metabolismo da bilirrubina 
❑ Assim que a bilirrubina diglicuronídeo chega
na porção final do íleo e do intestino
grosso, as B-glicuronidases (de bactérias)
retiram os 2 ácidos glicurônicos da
estrutura
❑ A bilirrubina desconjugada passa por uma
série de reduções formando
urobilinogênio(grupo de compostos
tetrapirrólicos incolores)
➢ Urobilinogênio → estercobilinogênio
(250mg/24h) → oxidação → estercobilina
(coloração alaranjada nas fezes
➢ Urobilinogênio (pequena parte) →
absorção pela veia porta → circulação
êntero-hepática (fígado)
➢ Urobilinogênio (pequena parte) →
absorção pela veia porta →
urobilinogênio urinário (1 a 2mg/24h) →
oxidação → urobilina (cor alaranjada na
urina)
A bilirrubina é fotossensível
BAYNES, John W. Bioquímica médica. 3ª. ed. Rio de Janeiro: [s. n.], 2010.
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Importância clínica da bilirrubina 
Direta Indireta 
Conjugação
Sim (ácido 
glucurônico)
Não 
Presença na urina 
(colúria) 
Sim Não*
Transportador Não Albumina
Polaridade Polar Apolar 
Solubilidade Sim Não 
Afinidade pelo tecido 
cerebral
Baixa Elevada
Valores de ref** 0,8 mg/dL 0,4 mg/dL
* A bilirrubina indireta é encontrada no plasma carregada pela
albumina, por seu caráter hidrofóbico. Os rins não conseguem
filtrar a bilirrubina por ela estar ligada a albumina
** valores de referência de malloy Evely
❑ Bilirrubina total (direta+indireta) = 1,2
mg/dL no sangue
❑ Hiperbilirrubinemia → aumento da bilirrubina
no sangue (> 2,0 mg/dL) → ICTERÍCIA
Tipo Causa Exemplo clínico Frquência
Pré-hepática hemólise Autoimune Incomum 
Hemoglobina anormal Depende da região
Intra-hepática Infecção Hepatites A, B e C Comum/Muito comum 
Química/droga Acetaminofeno Comum 
Álcool Comum 
Erros genéticos Síndrome de Gilbert 1 em 20
Bilirrubina Síndrome de Crigler-Najjar Muito raro 
Metabolismo Síndrome de Dubin-Johnson Muito raro 
Síndrome de Rotor Muito raro 
Erros genéticos Doença de Wilson 1 em 200.000
Proteínas específicas Alfa 1 antiripsina 1 em 1000 com genótipo 
Autoimune Hepatite ativa crônica Incomum/rara
Neonatal Fisiológica Muito comum 
Pós-hepática
Ductosbiliares intra-
hepáticos 
Drogas cirrose biliar 
primária
Comum/incomum 
colagite Comum 
Ductos biliares extra-
hepáticos 
Cálculos vesiculares/tumor
pancreático
Muito comum/incomum 
Colangiocarcinoma Raro 
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Tipos de icterícia 
❑ Produção de bilirrubina incompatível com a
capacidade de conjugação e secreção no fígado
❑ Fígado está em estado normal
❑ Acontece o aumento da bilirrubina quando há
maior degradação de hemácias (hemólise
intensa) → causas: malária, incompatibilidade
fetal do rH (D), hemoglobinopatias, anemia
hemolítica (doença autoimune), anemia
falciforme (hemácia em formato de foice)
❑ Aumento da bilirrubina indireta no sangue
(ligada a albumina)
❑ Aumento da produção de urobilinogênio no
fígado (máxima capacidade de produção) → cor
alaranjada na urina e nas fezes (urobilina e
estercobilina)
❑ Icterícia Acolúrica
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Tipos de icterícia 
❑ Causada por lesão no fígado → causas: vírus
(hepatites), lesão no parênquima hepático por
intoxicação metabólica
❑ Refluxo de bilirrubina direta pelo aumento na
permeabilidade dos canalículos biliares e/ou
presença de células necróticas
❑ Icterícia colúrica
❑ A absorção de urobilinogênio hepático pelo
intestino (veia porta) é direcionada somente
para a urina, entao todo (o pouco)
urobilinogênio absorvido é oxidado em
urobilina, por causa da incapacidade do fígado
lesionado em fazer a circulação êntero-
hepática
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Tipos de icterícia 
❑ Obstrução parcial ou total dos canais biliares
❑ Produção normal de bilirrubina
❑ Causada por coágulos sanguíneos, cálculos
biliares, parasitas (Schistosoma mansoni),
tumor nos canais ou processos inflamatórios
❑ A bilirrubina direta não vai para o intestino
e sofre um refluxo para o sangue
❑ Aparece na urina pela característica polar da
bilirrubina direta (conjugada) → icterícia
colúrica
❑ Urina escura pela alta concentração de
bilirrubina conjugada
❑ Diminuição na produção de urobilinogênio,
logo, diminuição da produção de urobilina e
estercobilina
BAYNES, John W. Bioquímica médica. 3ª. ed. Rio de Janeiro: [s. n.], 2010.
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Tipos de icterícia 
Pré-hepática Intra-hepática Pós-hepática
Causa 
Aumento na produção de 
bilirrubina 
Lesão no fígado Obstrução nos canais biliares 
Produção de bilirrubina Aumentada Normal Normal 
Condição do fígado Normal Deficiente Normal 
Bilirrubina indireta Aumento no sangue Normal Normal 
Bilirrubina direta
Aumento na bile (máxima 
capacidade do fígado de 
conjugação) 
Diminuída Aumento no sangue 
Hemólise Intensa Normal Normal 
Urobilinogênio hepático Aumento “normal” Redução 
Urobilina Aumento Pode aparecer alto (absorção) Redução 
Estercobilina Aumento Redução Redução 
Colúrica Não Sim Sim 
Coloração da urina Alaranjada Pode ser alaranjada
Escura (alta na concentração de 
bilirrubina direta) 
Coloração das fezes Alaranjada Esbranquiçada Esbranquiçada
Fonte: juro por Deus. Confia em mim (ou não pq não tenho crtz)