Tumores do Sistema Nervoso Central

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Universidade Federal da Bahia
Faculdade de Medicina da Bahia
MEDD05 – Oncologia Clínica Aplicada
Discente: Alana dos Santos Brito - Matrícula: 
1. Quais tumores tem a mutação IDH1?
Mutações em isocitrato desidrogenase tipo 1 (IDH1) e, menos comumente, tipo 2 (IDH2), são uma característica definidora da maioria dos tumores astrocíticos difusos e oligodendrogliais de grau 2 e 3 da Organização Mundial da Saúde (OMS) e confere prognóstico significativamente melhor em comparação com tumores de tipo IDH selvagem (Louis, 2019). A mutação IDH1 está presente em cerca de 80% dos casos de gliomas de grau II-III da OMS e glioblastoma secundário. Mutações em IDH2 foram encontrados em menos de 3% de todas as neoplasias gliais. IDH1 mutações são incomuns no GBM primário. Mutações IDH também podem ser encontradas em tumores cartilaginosos, câncer de próstata, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielogênica aguda e colangiocarcinoma (Cambruzzi, 2012).
2. Algum desses tumores pode dar metástase para fora do sistema nervoso central?
A metástase dos gliomas se dá pela disseminação de células neoplásicas via espaço subaracnóideo, determinando sinais e sintomas de compressão medular. É uma situação extremamente infrequente, porém bem conhecida. As metástases ocorrem intracranialmente com disseminação, principalmente através da substância branca. Em raríssimos casos há metástases extraneurais. Embora rara, há casos descritos na literatura de metástases extraneurais de glioblastomas multiformes. Os tumores astrocitários são responsáveis por 63% a 79% da metastização glial e por apenas 0.1% a 0.3% das metástases extracranianas. A metastização extracraniana ocorre mais frequentemente para os pulmões/pleura (59.7%), gânglios linfáticos (51.4%), osso (30.5%) e fÌgado (22%). Locais de metastização tais como coração, suprarrenal, rins, diafragma, mediastino, pâncreas, tireoide, peritoneo e pele são extremamente raros (Santos, 2003). Vários mecanismos têm sido admitidos para explicar a disseminação dos tumores intracranianos através do líquido cefalorraqueano (LCR). A manipulação do tumor no ato operatório pode introduzir células viáveis no espaço subaracnóideo e estas, via LCR poderiam se reproduzir à distância. Alguns autores admitem como fator mais importante para a disseminação das células neoplásicas a expansão tumoral para o espaço subaracnóideo e/ou para o sistema ventricular, sem relação com o ato operatório (Facure, 1978). 
Metástases ocorrem com maior frequência em casos de meduloblastoma. Esse tumor apresenta taxas de mutação relativamente baixas e não apresentam mutação no gene IDH1 (Snuderl, 2015). O meduloblastoma obstrui o fluxo do líquido cerebrorraquidiano e envia metástases em gota em sentido caudal ao longo da via liquorica até a coluna. Mesmo após um tratamento apropriado estes tumores geralmente recidivam e vem dar metástases para outros locais no sistema nervoso central e outros órgãos (Mumenthaler, 2007). As metástases extraneurais são raras. Em uma revisão da literatura que identificou 119 pacientes com doença M4, a idade média foi de 16 anos, e o tempo médio para o diagnóstico foi de 16 meses após a apresentação inicial. O osso foi o local mais comum de doença metatática extraneural e esteve presente em 84 por cento dos casos. Em aproximadamente metade dos pacientes, o envolvimento do sistema nervoso central estava presente no momento da recidiva extraneural. No prognóstico negativo, os fatores incluíram a presença de metástases pulmonares ou hepáticas, a presença de doenças do sistema nervoso central e um intervalo mais curto entre o diagnóstico original e o desenvolvimento dessas metástases (Pomeroy, 2019).
O meduloblastoma tem tendência a se disseminar por todo o sistema nervoso central no início do curso da doença, e a doença metastática está associada a um desfecho desfavorável. Os tumores dos grupos 3 e 4, em particular, têm uma alta probabilidade de recorrência metastática em comparação com os tumores da via do hedgehog sônico (SHH), que têm maior probabilidade de recorrência local. Os experimentos de cultura de células com linhas de células de meduloblastoma demonstraram que a superexpressão de PDGF-alfa aumentou a fosforilação e a suprarregulação da via de transdução de sinal de Ras/proteína ativada por mitogênio (MAP) quinase, enquanto a inibição dessas quinases de MAP impediu a migração estimulada por PDGF-alfa no ensaio de cultura de células (Pomeroy, 2020). 
3. Que tumor pode produzir eritropoetina e consequentemente poliglobulia com hemoglobina acima de 16g%?
Hemangioblastomas. Hemangioblastomas são neoplasias altamente vasculares, que podem ocorrer como tumores esporádicos ou como parte da doença de von Hippel-Lindau (VHL). Eles compreendem aproximadamente 3% de todos os tumores do sistema nervoso central e estão localizados principalmente no cerebelo e na medula espinhal. Os tumores são compostos por uma densa rede capilar angiogênica reativa com células estromais entre elas, que são o componente neoplásico. Essas células estromais representam células progenitoras de hemangioblasto interrompidas no desenvolvimento com potencial de diferenciação hematopoiética e vasculogênica. A associação de hemangioblastomas e poliglobulia foi frequentemente relatada em relatos de casos e pequenas séries. Muitos mecanismos possíveis diferentes foram discutidos, entre estes a hematopoiese extramedular dentro dos tumores, bem como a secreção de eritropoietina (EPO) ou outros fatores hematopoiéticos pelo próprio tumor ou seus cistos associados. Além disso, alguns tipos de mutações de VHL, como a mutação de perda de funções VHLR200W que causa policitemia de Chuvash, ou outros tumores associados a VHL, como carcinoma renal de células claras ou feocromocitomas, foram associados a eritropoiese. Recentemente foi postulado que o próprio tumor causa poliglobulia, uma vez que os pacientes são curados da poliglobulia após sua remoção. Hemangioblastomas com poliglobulia foram frequentemente descritos como grandes e sólidos (Krüger, 2018). 
REFERÊNCIAS
1. Louis DN, Schiff D, Batchelor T. Classification and pathologic diagnosis of gliomas. Up to Date, 2019.
2. Cambruzzi E. O papel das mutações IDH1/2 na patogênese dos glioblastomas secundários. J. Bras. Patol. Med. Lab. [online]. 2017, vol.53, n.5, pp.338-344. ISSN 1678-4774. https://doi.org/10.5935/1676-2444.20170055.
3. Santos AV, Saraiva PF, Santiago B. Metastização extracraniana de glioblastoma multiforme. Acta Médica Portuguesa 2003; 16: 209-211.
4. Snuderl M, Triscott J, Northcott PA, et al. Deep sequencing identifies IDH1 R132S mutation in adult medulloblastoma. J Clin Oncol. 2015;33(6):e27-e31. doi:10.1200/JCO.2013.49.4864
5. Facure JJ, Facure NO, Vieira NM, Queiroz LS, Filho SSC. Astrocitoma frontal com metastase medular registro de um caso ε revisão da literatura. Arq. Neuro-psiquiatria (São Paulo) 1978; 36 (5): 350-356.
6. Mumenthaler M, Mattle H. Neurologia. 4ª edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2007
7. Pomeroy, SL. Clinical presentation, diagnosis, and risk stratification of medulloblastoma. Up to Date, 2019.
8. Pomeroy, SL. Histopathology, genetics, and molecular subgroups of medulloblastoma. Up to Date, 2020.
9. Krüger MT, Klingler JH, Jilg C, et al. Polyglobulia in patients with hemangioblastomas is related to tumor size but not to serum erythropoietin. Hered Cancer Clin Pract. 2018;16:15. Published 2018 Sep 11. doi:10.1186/s13053-018-0097-x